GMAB-7001

对于创新药而言，任何层面考虑如何不落人后，是当代创新药竞争格局中关键，可事实上，在过去如PD-1等同质化严重的新药历程中，似乎绝大多数企业都只是在盲目跟风？不过好在，这样的情况似乎已经有了些许变化，2024年Q1，作为创新药领域的风向标，新药投融资迎来了重大变化，一者抗体领域融资火热，尤其是其中的偶联技术，二者资本谨慎态势之下，小核酸领域却在逆势增长，成为第三代制药浪潮的代表之一。近一年以来，MNC药企不断入局各项前沿技术，小核酸与偶联技术正是其中重要组成，更甚者去年底BMS与Avidity达成一项25亿美元的合作，同时涵盖了小核酸与偶联技术两者，即抗体-寡核苷酸偶联（AOC）。那么，AOC到底有何魅力，能让BMS毅然入局，小核酸与偶联技术相结合，又能否成为继ADC之后全新的新药趋势呢？迭代新星AOC领域“静待花开”自1978年哈佛大学科学家Paul Zamecnik 等人首次报道了反义寡核苷酸可抑制肉瘤病毒的复制，直到1998年FDA才批准了首款小核酸创新药Fomivirsen，之后几十年里，小核酸药物在基础研究的推动下才得以迅速发展。纵览小核酸上市与在研药品，结合目前AOC技术与小核酸领域的各种关联性。技术上可以将核酸发展总结为三个阶段。第一代小核酸产品，将小核酸药物包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，使其免于降解的同时，更能提高其靶向性，实现跨膜运至目标靶位；第二代小核酸产品，通过酸敏感linker将GalNAc与小核酸药物相连，通过与肝细胞表面的糖蛋白受体ASGPR特异性结合，实现精确靶向肝脏，治疗肝部疾病；第三代小核酸产品，即上述所述的将偶联技术与小核酸相结合，形成如今的AOC（小核酸抗体偶联药物），其核心上解决了小核酸药物的“肝靶局限性”，实现了多样化组织递送的能力，具备了更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布。图片来源：TiPLab并且，由于AOC特殊的结构设计，原则上 AOC药物不仅继承了抗体药物靶点成熟、选择性高的特点，兼顾了小核酸药物设计简便、研发周期与基因疾病特性的优点，还克服了两者的不足之处，具备了5大优势：非肝靶向性：由于抗体的特异性识别，可以实现小核酸的非肝靶向递送，如肿瘤细胞，极大地扩张了小核酸药物的应用场景。细胞穿透性：相较单纯的小核酸药物，AOC可以实现胞内递送，解决了其细胞穿透性的最大局限性。长效性：AOC利用抗体部分，延长了药物在体内的循环时间，既提高了药物的稳定性，也解决了长效性的问题。低毒性：一方面由于有效载荷的选择面更大，间接降低了单纯小核酸或抗体药物的毒性作用，同时由于AOC对连接子的要求并不那么严格，导致其可以选择性释放治疗载荷。基因性：小核酸能有效抑制特定mRNA的翻译过程，实现基因水平的治疗，对于那些由异常蛋白过度表达导致的疾病有独特疗效。总体上而言，AOC更像是传统小核酸药物的一种迭代技术，从根本上弥补了小核酸药物的众多局限性的同时，还间接得到了抗体药物的诸多优势，成功实现了1+1大于2的结局。但同时，AOC技术本质上仍是一项创新技术，整体上处于相对早期阶段，无论是工艺开发、CMC、临床疗效还是安全性上均存在诸多难点亟待突破，比如生物分析方面，AOC相对其他领域更加复杂，通常无法仅使用传统单一平台进行生物分析；工艺开发上，AOC多数工艺均处于摸索阶段，原材料多以进口为主，卡脖子效应明显；分子设计上，AOC技术亲水、带有负电荷等特性也会最终影响分子的成药以及稳定性等。除此之外，AOC的药代动力学、免疫原性和疗效等方面也多存在较大的局限性，均需要未来进行全面且深入的研究。空白市场全球尚无一款AOC上市首先，对于AOC而言需要明确一点，即其始终是目前医药领域较前沿的创新技术之一，目前，全球范围内并无任何一款AOC产品获批上市，在研AOC的公司主要有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等，其各自在AOC领域也开创了多个“首个”称号，荣耀加身。全球部分AOC产品管线详情药品名称研发企业抗体有效载荷适应症临床阶段AOC1001AvidityTfR1-targeted-mAbDMPK SiRNADM1临床Ⅱ期AOC1044AvidityTfR1-targeted-mAbExon-44-skipping PMODMD临床Ⅱ期AOC-1020AvidityTfR1-targeted-mAbDUX4 SiRNAFSHD（面肩肱型肌营养不良）临床Ⅱ期DYNE-251DyneTfR1-targeted-FabExon-51-skipping PMODMD临床Ⅱ期DYNE-101DyneTfR1-targeted-FabDMPK ASODM1临床Ⅱ期DYNE-301DyneTfR1-targeted-FabDUX4 ASOFSHD临床前TAC-001TallacCD22-targeted-mAbCpG (TLR9agonist)Cancer临床Ⅱ期TAC-002TallacSIRPa-targeted-mAbCpG (TLR9agonist)Cancer临床前GMAB-7001Gennao BioCell-penetrating antibodyUndisclosed-临床前数据来源：Nature Reviews Drug Discovery、药智数据首个进入临床的AOC药物：AOC 1001（Avidity）号称AOC双子星的Avidity，其在领域内可谓是家喻户晓的存在，2013年成立至今，已通过其抗体寡核苷酸偶联物（AOCs TM ）平台孵化出多款创新AOC产品。同时，作为领域先驱的Avidity在融资上也异常顺利，备受资本市场青睐，2024年2月29日，最新完成了一轮价值4亿美元的私募融资，累计融资已达10亿美元级别。而AOC 1001是Avidity的主要候选产品，被开发用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1），由专有的转铁蛋白受体1（TfR1）抗体与靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的siRNA偶联而成，旨在通过降低DMPK相关mRNA的水平以解决DM1的根本病因，更是历史上第一个进入临床的AOC药物。2024年3月，AOC 1001的来自MARINA开放标签扩展试验（MARINA-OLE）的最新积极长期数据公布，其在治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的患者时，与自然疾病历史数据相比，在多个临床终点逆转疾病进展。并且预计将于2024年第二季度正式启动3期临床试验HARBOR。Fab片段的AOC药物：DYNE-251（Dyne Therapeutics）作为AOC双子星另一位，Dyne成立时间比之Avidity晚了足足4年，但却在成立2年之后光速IPO上市，可谓biotech企业的理想模板。并且，虽然Dyne与Avidity均将其AOC产品适应症定在了DM1上，但在AOC药物的设计上，Dyne并未选择全长抗体，而是抗原结合片段（Fab），并且过程中使用了可断裂的linker。目前，Dyne旗下所有AOC产品中，DYNE-251与DYNE-101是研究进度最快的两款产品，均于2022年进入了临床II期阶段，尤其是后者，目前已充分显示出了良好的安全性，并通过显著减少野生型DMPK RNA证明了其增强的肌肉分布。2023年5月，欧洲药品管理局（EMA）授予DYNE-101孤儿药资格认定。2024年1月，Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。首个无linker AOC药物：GMAB-7001（Gennao Bio）Gennao Bio开发了其专有的非病毒GMAB平台技术，它使用新型细胞穿透抗体特异性地将核酸有效载荷递送到选定的细胞，同时明显避免内吞途径。而其候选药物GMAB-7001作为全球首个无linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型试验中，GMAB-7001可长期提升肿瘤浸润淋巴细胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞等）水平，并且可穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负担降低50%，并防止脊柱转移。争相入局MNC频繁布局AOC随着偶联技术的不断成熟，以及众多MNC药企重磅单品的专利危机愈发临近，强如MNC也不得不考虑“未来哪些技术有望爆发？”而很显然，当前医药界出现的多个热门赛道中，核酸药物就是其中之一，而其中AOC更是集众家所长，自然也就成为MNC的重点考虑范围。2019年4月，礼来率先与Avidity Biosciences达成合作，两家企业将利用Avidity的技术平台推进潜在新药的发现、开发和商业化，包括免疫学和其他适应症，如心血管、肝脏和肌肉相关疾病。2021年，BMS全资子公司MyoKardia也与Avidity进行了研发合作，以证明AOCs在心脏组织中的潜在疗效，证明了AOC平台技术的广泛实用性。2023年11月，BMS直接与Avidity达成全球许可和研究合作协议，利用Avidity的平台技术，专注多达5个心血管抗体-寡核苷酸偶联（AOC）药物靶点的发现、开发和商业化。进一步验证了BMS对AOC产品的强大信心。2024年，罗氏与礼来先后一月公布了其各自的AOC专利（WO2024017923A1与WO2024036096），虽无明面上涉足AOC领域的产品，但也无疑说明MNC们似乎的确在不断进入这一新兴赛道。而对于MNC药企而言，从PD-1到ADC，再到如今爆火的GLP-1，一旦开始有人入局，很快就会演变成“人手一个”的局面，对于MNC而言，能用钱买来的从来都珍贵，真正难得的反而是过程中那个“机会”。或许，MNC集体扎堆AOC领域的日子，并不遥远。不再观望国内首批AOC企业诞生纵然放眼全球，敢说在AOC领域有所建树的企业尚且不足五指，更别说国内市场，但作为当今全球创新药研发的第二大市场，也必然有那么些怀抱远大理想的biotech企业选择不再观望。作为国内首批涉足AOC的企业，如迦进生物、中美瑞康、佑嘉生物、弘亮生物等为代表的biotech们，多数是以小核酸药物为基石在研方向，过程中不断探索AOC、XOC等前沿技术。而其中，在AOC领域方面，迦进生物作为国内专注小核酸偶联药物研发的生物科技公司，填补了该细分领域的国内空缺，其先导产品CGB-1001同样选择了 1 型强直性肌营养不良症（DM1）作为首发适应症，目前正在进行新药临床研究审批（IND）相关工作。图片来源：迦进生物核心竞争力方面，迦进生物拥有三大核心优势，即“超越规则的siRNA设计”“用于肌肉递送的抗体”“高递送效率”，差异化的要点不仅让其CMC变得简单，也让迦进生物AOC具备更大想象空间，并且具备用于心衰与心血管疾病、FSHD与骨骼肌疾病、自免疾病以及基因治疗与基因编辑等多领域的潜力，有望成为同类最优。图片来源：迦进生物独特的是，迦进生物使用的是“定点偶联”工艺，开发的小核酸偶联药物在收率、纯度、均一性以及体内/外活性方面比‘随机偶联’工艺开发的药物实现了大规模的提升。小结机会只留给有准备的人综上所述，AOC之所以能在当今众多创新技术中脱颖而出，固然有搭上偶联技术顺风车的成分，全球领域内的研究也多处于早期阶段，尤其是国内领域几乎是刚起步阶段。但是，AOC药物作为新一代靶向治疗手段，从原理上兼顾核酸与蛋白两者优点，在解决传统小核酸药物体内递送效率低下的问题上展现出了巨大的优势，这是毋庸置疑的。并且，随着未来更多临床研究数据的积累和偶联技术的持续创新，AOC药物也有望辐射至更多大市场疾病种类，如遗传性疾病、肿瘤、心血管等，潜力巨大。而对于国内新药产业而言，AOC这个全新的领域也未尝不是一个赶超海外的机会，机会往往只会留给有所准备的人。参考来源：聚焦非肝靶向递送：抗体偶联寡核苷酸（AOC）赛道云旗猎猎翻青汉， 迦进生物，2023-04-20 一文了解小核酸抗体偶联药物（AOC）全球市场现状，求实药社偶联不止ADC，抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）盘点， BiG生物创新社， 2023-08-10眨眼之间，吸金160亿的AOC药物， 药智网，2023-12-05 抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）专利实施策略的考量——总结， TiPLab，2024-02-05新公开专利精读 | 罗氏之后，礼来也布局AOC，专利漫谈，2024-02-18来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

近年来，小核酸药物行业在靶向肝脏细胞/组织中取得了显著进展，至今已有15款药物获批，成为继小分子和抗体药物后的第三波创新药浪潮。然而，由于受限于递送手段以及内含体陷阱，目前已上市的小核酸药物仅能作用于肝脏靶点，并且也存在剂量、浓度以及时间依赖性等问题。同时，抗体药呈现出爆发式发展，在疾病市场中占比逐渐增加。抗体具有针对肿瘤细胞抗原的高特异性亲和力，是理想的药物靶向递送载体，利用其可以将药物靶向递送至肿瘤病灶部位。然而，现有抗体药物单独使用对抗肿瘤效果有限，并且多数初期接受抗体治疗有效的患者后期容易产生耐药性。因此，目前抗体药与其他药物偶联形成新型药物的组合联用策略日益增多。小核酸抗体偶联药物（AOC）等新递送方法受到广泛关注，成为肝靶向外组织特异性递送的有效开发手段。前不久，百时美施贵宝（BMS）就以22亿美元的高价与Avidity Biosciences达成合作，计划利用其AOC技术平台开发多达5个创新药。AOC能充分利用小核酸药物的精准性和抗体等大分子药物的特异性两大优点，解决小核酸药物的靶向问题，使小核酸药物能进入细胞内，靶向mRNA；同时利用抗体药物的稳定性结构，提高小核酸的稳定性，最终推动小核酸药物在治疗疾病方面的安全、有效和选择性应用。AOC的结构类似于ADC，主要由三部分构成，即发挥组织靶向作用的载体，连接子（Linker），以及作为有效载荷的小核酸。AOC将抗体和小核酸有效地结合在一起，以实现靶向治疗，可以减少治疗疾病所需的药物量，同时解决不可靶向和小核酸药物的递送问题。与传统的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性，并具备更具特异性的生物分布。OrbiMed提前下注，临床前研究展现抗癌希望成立于2020年的Gennao Bio（以下简称“Gennao”）是在AOC领域布局的创新企业，专注于利用其专有的非病毒基因单克隆抗体(GMAB)平台技术开发靶向核酸疗法。该公司的创始人包括耶鲁大学医学博士Peter Glazer、Elias Quijano、Bruce Turner，以及J.P摩根生命科学风险投资集团CIO Stephen Squinto博士。2021年，Gennao宣布完成4000万美元的A轮融资。此次融资由OrbiMed和Logos Capital共同领投，Surveyor Capital参投。融资所得资金将用于支持GMAB平台技术的发展，以及用于治疗肿瘤和罕见单基因骨骼肌疾病的靶向核酸候选治疗产品的开发。此外，专注于寻找和资助杜氏肌肉萎缩症（DMD）治疗方法的非营利组织CureDuchenne宣布向Gennao投资100万美元。该投资也属于Gennao A轮融资的一部分，以帮助GMAB平台技术应用于杜氏肌营养不良症和其他罕见肌肉疾病的研究。GMAB平台：耶鲁独家授权，靶向递送＋重复给药相较已经相对成熟的毒素递送技术，抗体核酸偶联技术更加复杂。但要达到临床应用，必须能够有效地将核酸药品传输至细胞中，目前尚有几个必须要克服的挑战：1、特异性和稳定性：确保抗体与核酸的高效结合，同时保持其特异性和稳定性，这意味着需要设计合适的连接策略以防止非特异性结合或者核酸降解。2、传递效率：确保偶联后的抗体-核酸复合物在细胞内传递的高效率，以实现治疗水平的选择性递送。3、免疫原性：避免抗体-核酸复合物具有过高的免疫原性，以免触发患者的免疫反应。4、细胞内释放：在细胞内确保复合物内的核酸能够被有效释放，从而实现其生物学活性。基于上述挑战，许多研究正在开发使用药物递送系统有效递送核酸。目前， Gennao开发的GMAB技术平台可有效应对这些挑战。GMAB 是一种适应性技术平台，采用了耶鲁大学独家授权的细胞穿透抗体，能将其与多种核酸有效载荷非共价结合，并将其输送到选定的细胞中，达到治疗水平。GMAB技术平台相较于传统的基因递送系统具有多种优点，包括高效结合并递送多种有效载荷（包括单链/双链 RNA、mRNA、合成RNA、DNA、RNAi和ASO）、在细胞质和细胞核中释放、成熟的抗体生产工艺以及支持重复给药等特点。此外，GMAB能将复合物靶向递送至核苷转运体ENT2，最大限度地减少脱靶效应，以提高有效载荷在细胞中的生物利用率。2022年4月，Gennao在美国癌症研究协会（AACR）年会上宣布GMAB平台在多种实体肿瘤模型中的临床前研究结果。联合创始人Elias Quijano在题为“通过新型细胞穿透和核酸结合单克隆抗体将治疗性RNA系统靶向治疗癌症”的口头报告中报告并讨论了这项研究结果。临床前研究结果表明，GMAB能够与免疫信号RIG-I通路的强效激活剂3p-hpRNA形成非共价复合物，并将其系统靶向递送至实体瘤，包括人类胰腺癌（KPC）和髓母细胞瘤（DAOY）的小鼠正位模型。GMAB能高度特异性地输送到肿瘤内，并且通过靶向ENT2（一种在许多肿瘤中过度表达的核苷转运体）来实现，与内细胞途径无关。GMAB/3p-hpRNA的体外研究表明，将RIG-I激动剂递送到肿瘤细胞会引发免疫刺激型1型干扰素反应，并直接导致肿瘤细胞死亡。在KPC胰腺癌模型中，多剂量GMAB/3p-hpRNA可带来显著的生存获益，部分原因是肿瘤浸润淋巴细胞（包括CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞）长期增加。与对照组相比，GMAB/3p-hpRNA治疗也显示肿瘤细胞坏死有统计学意义的显著增加。此前在髓母细胞瘤正位模型中进行的单剂量GMAB/3p-hpRNA给药研究表明，它能够穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负荷减少50%，并防止脊柱转移。Gennao首席执行官兼董事会主席Stephen Squinto表示：“GMAB平台在治疗具有大量未满足需求的癌症方面具有广泛的治疗潜力和多样化应用。我们计划将在2022 年下半年推进人源化版GMAB/3p-hpRNA，GMAB-7001的新药研发(IND)研究，并将继续评估其他肿瘤管线项目。”目前，Gennao尚未公布新药研发的任何信息。BMS狂甩22亿美元，国内尚处于起步阶段如今，通过化学修饰，小核酸药物具备了较高的稳定性，通过脂质体递送系统和GalNAc等偶联技术，实现了其高效的肝靶向递送。但肝外靶向递送至今仍是等待破解的难题。目前，海外众多公司聚焦开发非肝靶向递送技术。全球在研AOC的企业除Gennao外，还有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。2021年11月，AOC先驱Avidity Biosciences的抗体寡核苷酸偶联物AOC1001的I期临床试验完成首例患者给药，标志着全球首款AOC药物进入临床试验。Dyne Therapeutics的AOC药物也于2022年9月启动临床病人入组。Tallac Therapeutics计划将TAC-001推进临床。Denali Therapeutics的DNL310药物目前处于临床I/II期。这些公司开发的AOC项目面向的适应证涵盖肌肉疾病、中枢神经系统疾病和癌症。今年11月，BMS宣布斥资超22亿美元，引进Avidity的AOC技术来开发多款针对心血管靶点的创新药。此前，Avidity就与BMS的MyoKardia进行了研究合作，以证明 AOC在心脏组织中的潜在用途。而今年的战略合作标志着BMS再次加码心血管赛道，同时也扩大了Avidity的AOC业务范围。Avidity将继续推进其在罕见心脏适应症方面的内部研发计划。国内在AOC方向布局企业相对较少，主要有中美瑞康、佑嘉生物、迦进生物、弘亮生物等。迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物研发的公司，专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，公司将以罕见病、肿瘤、中枢神经系统疾病等为首要布局方向，实现平台技术的创新。其核心管线CGB1001，适应症为1型肌强直性营养不良（DM1）。CGB1001已经在临床前动物实验中取得了积极的数据，将在2023年推进至PCC阶段，并快速启动IND申报。中美瑞康具有国际领先水平的SCAD（智能化学辅助递送）技术能够实现高效肝外组织（如中枢神经系统、心脏、肌肉、肺、眼部等）递送。佑嘉生物研发出纳米抗体核酸偶联（nAOC）技术。弘亮生物研发出GaINA/siRNA、SNP/RNA及Affibody/RNA（AOC）递送技术。目前，AOC药物整体研发仍处于早期阶段，其技术难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有效作用需加快研发。相信随着这些问题的解决以及适应症的拓展，AOC药物赛道将迎来真正的爆发。*封面图片来源：123rf文|刘炫微信|l124578x添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台