Gennao Bio

机会难得，千万别错过！ Newco/出海的机会来了！欧美VC公司紧急寻找口服环肽产品。请立即联系药时代BD团队（BD@drugtimes.cn）！ 全文共1527字，共2图 预计阅读时间：6分钟 根据《金融时报》报道，诺华或将拟收购Avidity Biosciences（以下简称为“Avidity”）。 Avidity是AOC领域领军者，市值约58亿美元。在拟收购消息传出后，Avidity股价盘后涨超26%，至28.26美元/股。 《金融时报》指出，由于谈判尚处早期阶段，不能保证最终达成交易，可能出现其他竞购方或谈判破裂的情况。目前，诺华与Avidity均拒绝置评。 若收购Avidity成真，这将成为诺华CEO万思瀚任期内的重大交易之一。这位掌舵人此前多聚焦中小型补强收购。知情人士称，本次交易可能包含溢价条款。此前，在专利悬崖，IRA法案等多重压力下，诺华已先后以最高31亿美元的价格从黑石生命科学部门收购Anthos Therapeutics（专注心血管疾病领域），并以及最高17亿美元的价格收购Regulus Therapeutics（专注肾脏疾病）。 什么是AOC？ AOC，英文全称为Antibody oligonucleotide conjugates，中文全称为寡核苷酸偶联抗体。 从结构上看，AOC延续了其“前辈”ADC的基本构架，主要是将寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通过定点偶联或非定点偶联的方式连接在靶向特定抗体或抗体片段上（例如可与Transferrin receptor结合的FC片段）。 图片来源：Avidity官网 AOC药物结合了单克隆抗体与寡核苷酸疗法两者的优点，扩展了寡核苷酸的组织/细胞靶向性，覆盖了许多RNA疗法此前难以触及的领域。 在AOC之前，研究人员曾试图用脂质体作为载体，以及将寡核苷酸与脂质、肽或配体偶联的方式，将其应用于肝脏以外其他组织，但均未取得明显进展，且安全性相关表现也并不理想。 而大量的临床前数据及AOC的初步临床数据展示了这种新技术在克服其他治疗手段局限性上的潜力。有临床前研究表明，与未偶联的 siRNA 相比，AOC在小鼠肌肉组织中的浓度提高了超过15倍，并且单剂量给药即可导致小鼠和非灵长类动物中目标mRNA的减少超过75%。 此外，单克隆抗体极强的靶向性也进一步促进了mRNA的”定向沉默”，即基本不作用非靶向部位，在非靶向部位无活性或活性极低，这也让其安全性更有保障。 且相比于第一代 RNA 疗法，AOC药物展现出前所未有的灵活性。早期的RNA疗法，例如ASOs、siRNAs及磷酸二酰胺吗啉寡核苷酸（PMOs），主要通过碱基配对原理定位并降解致病mRNA，或通过绑定预mRNA的剪接位点调整剪接模式，以绕过突变外显子。 相比之下，AOC药物将不再局限于RNA降解或剪接修饰，可以由各种类型的寡核苷酸组成，且可以被设计成不同的方式。进一步讲，AOC能开发出量身定制的寡核苷酸来调节特定的疾病过程。 除此之外，AOC还一定程度上改善了寡核苷酸在体内的稳定性，半衰期相应也有一定程度的延长。 目前，AOC技术的头部研发企业大多为国外Biotech，主要包括：Avidity 、Tallac Therapeutics、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio等，疾病适应症涵盖罕见的肌肉疾病和中枢神经系统疾病以及肿瘤等。 国内布局AOC方向的企业相对较少，于2022年成立的迦进生物是其中的代表企业之一。另外，2024年10月，盛世君联与成都先导宣布达成合作协议，共同推动AOC药物研发服务。但考虑到国内已在ADC技术上取得显著进步，且寡核苷酸疗法领域也实现持续突破，相信之后这一蓝海赛道将涌入更多国内企业。 一览AOC先驱Avidity 目前，Avidity共有三条临床阶段的AOC管线，分别为： AOC 1001（del-desiran）：由靶向TfR1（1型转铁蛋白受体）的单克隆抗体和靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成，用于治疗1型强制性营养不良症（DM1）； AOC 1044（del-zota）：靶向Exon 44，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）； AOC 1020（del-brax）：靶向DUX4，用于治疗面肩肱肌营养不良症（ FSHD）。 图片来源：Avidity官网 AOC 1001是Avidity 管线中进展最快的药物，这款药物也是首个进入临床的AOC药物。2025年7月28日，Avidity宣布已启动AOC1001的III期HARBOR研究的受试者入组。 据Avidity新闻稿，在启动HARBOR研究之前，Avidity已与包括FDA在内的全球监管机构就AOC1001的注册路径进行了协调。该公司计划从 2026 年下半年开始，在美国、欧盟和日本提交这款药的上市申请。 AOC1001将有望成为全球范围内首个DM1治疗药物，也将有望成为AOC领域首个上市产品。其II期研究长期数据显示，使用了AOC1001的DM1患者在多个终点（包括 vHOT、肌肉力量和日常生活活动）上实现了疾病进展逆转。 参考资料： 1.https://www.ft.com/content/0e2c4788-141c-4dcf-9da9-1c3c6ab9dde1-金融时报 2.药时代此前文章 3.公司官网 4.其他公开资料 图片来源：即梦AI 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，查看更多精彩！

-01- 导读 抗体-寡核苷酸偶联药物（AOCs）是一类由单克隆抗体和寡核苷酸（ONs）组成的新型合成生物偶联物，其在现代生物技术的应用中引起了相当大的关注。AOC已被用于开发免疫测定方法，能够检测具有高特异性和敏感性的广泛生物标志物。这些测定包括免疫PCR和邻近连接分析（PLA），它们依赖于抗体的靶标识别特性和核酸的扩增特性。最近，还开发了几种技术来利用AOC作为超分辨率成像剂，从而提高细胞成像的分辨率和对比度。 除了生物分析外，AOCs还因其通过表面受体介导的内吞作用将包括siRNA、反义RNA和CpG在内的遗传治疗有效载荷递送到靶细胞中的潜力而受到极大关注。近年来，生物制药公司将大量注意力和资源集中在开发基于AOC技术的先进药物上。如Avidity、Dyne、Tallac、Denali和Gennao Bio，正在开发各种肌肉疾病的治疗方法，如1型肌强直性营养不良（DM1）、杜氏肌营养不良以及癌症和中枢神经系统疾病。Avidity的AOC 1001是第一个进入临床试验的AOC，以siRNA有效载荷靶向转铁蛋白受体1（TfR1），用于治疗DM1。 尽管AOC在临床上取得了成功，但高保真偶联技术的发展是发现AOC先导化合物的关键部分。在过去的十年里，能够精确控制AOC位点特异性和化学计量的化学和生物学方法不断进步。这些技术得以确保抗体和寡核苷酸之间的牢固且精确的连接。此外，可及性、偶联物稳定性和生产效率等参数在决定临床候选药物的成功潜力方面也发挥着至关重要的作用。 -02- 无连接子偶联方法 在无连接子偶联技术中，不需要双特异性连接子作为将靶抗体连接到寡核苷酸上的粘合剂。通常，这种方法涉及对靶抗体结构的工程设计，以提供用于有效载荷ONs顺序偶联的特定生化处理。 氨基酸偶联 无连接子偶联的最常见方法包括用特定的天然或非天然氨基酸工程化靶抗体。通过引入特定的氨基酸，可以精确控制有效载荷ONs的数量和位置，半胱氨酸和谷氨酰胺是用于位点特异性偶联的两种常用氨基酸。 Cuellar et 等人报道了使用基于半胱氨酸的ThioMab技术将ONs共价偶联到还原的抗体上，从而促进siRNA的递送。还有人开发了一种谷氨酰胺介导的偶联方法，利用微生物转谷氨酰胺酶（mTG）将赖氨酸叠氮化物转移到靶抗体上，通过无铜点击化学偶联含有二苯并环辛烯（DBCO）的siRNA，寡核苷酸-抗体比率为2。 为了克服天然氨基酸的缺点，另一种位点特异性偶联方法是将含有反应性基团的非天然氨基酸（如叠氮基、乙酰基）引入靶抗体中。例如，在K169和S202，将对乙酰苯丙氨酸（pAcF）引入曲妥珠单抗的Fab片段中，使其与羟胺修饰的单链DNA发生肟化反应，形成AOC，然后用于检测Her2+细胞。与天然氨基酸偶联相比，非天然氨基酸偶联更稳定、更有效，然而，抗体工程也相对繁琐。此外，这些非天然氨基酸是否会在人类中引起免疫原性仍不确定。 聚糖偶联 由于IgG在Fc区的CH2或CH3区的N297处携带两条N-聚糖链，远离抗原结合区，确定连接的有效载荷ON的数量和位置相对简单。例如，具有聚糖转移活性的ENGase突变体（Endo-S，Endo-S2）可以产生具有同质聚糖结构的抗体。这种同质聚糖结构包含如叠氮化物和生物素的官能团，可以实现高效合成同质AOCs，并精确控制药物抗体比例在2至12之间。 尽管聚糖结构的高度可变性可能对有效载荷的偶联产生挑战，但糖工程是一种有吸引力的天然抗体功能化生物偶联技术。然而，工程抗体生产过程相对复杂，与其他AOC制备过程相比，不能保证高生产率。 肽偶联 位点特异性偶联可以通过将ON有效载荷偶联到抗体末端的短肽标签来实现，如谷氨酰胺标签（LLQG）、Sortase A识别基序（LPETG）和SMARTag®（LCxPxR）。 转谷氨酰胺酶能够在LLQG的谷氨酰胺侧链与其伯胺之间形成共价键；分选酶a介导的转运可以将五甘氨酸修饰的药物有效载荷转移到LPETG基序上。另一种创新的化学酶方法是SMARTag®技术平台：利用这项技术，甲酰基甘氨酸生成酶（FGE）可以将FGE识别基序（LCxPxR）中的半胱氨酸转化为甲酰基甘氨酸（fGly），抗体就可以通过醛特异性化学转化进行化学修饰，从而产生均匀稳定的偶联物。 -03- 连接子介导的偶联方法 尽管无连接子偶联方法比较稳健，但它仍然需要对靶抗体进行工程化或修饰，这可能会影响处理某些类型天然抗体时的性能。如果可以引入连接分子来交联靶抗体和ON有效载荷，而不是简单地修饰抗体，则可以直接从天然IgG制备精确的AOC，而不需要额外的工程。Fc结合肽（FcBPs）是用于抗体识别的最广泛使用的基序。这些肽能够特异性识别IgG的Fc片段。 结合诱导的交联 为了促进抗体和寡核苷酸之间的诱导交联，已经开发了许多高反应性基序，如光交联和化学交联试剂，以在FcBP和靶抗体之间形成共价键。几个可光活化的基团，包括二苯甲酮或马来酰亚胺苯甲酰亚胺（MBP）、苯甲酰基苯甲酸、对苯甲酰基苯丙氨酸（BPA）、光亮氨酸（pLeu）和光甲硫氨酸（pMet），已成功地整合到FcBP中。光交联的主要优点是其高特异性，这是由于激发的中间体的寿命短。这种方法的缺点是可能生成具有一个或两个标签的异质性AOC。 除了光交联，化学交联也可以连接氨基以产生共价AOC，如许多双功能连接子，包括SMC、DSG和SIAB等。与光交联相比，化学交联更容易且具备更好的生物相容性。然而，它的反应效率相对较低，通常需要48 小时以实现高度结合。 结合诱导的替代 FcBP介导的交联方法依赖于FcBP对抗体的高亲和力。然而，引入大的异源FcBP可能会引起严重的免疫原性，且抗体的性质可能会受到影响。结合诱导的替代可以通过将官能团从FcBP转移到抗体Fc片段中的特定位点（K248、N79等）来解决这个问题。FcBP用作引导剂，并且可以在抗体-寡核苷酸共价偶联后被替换或释放。 与无连接子的偶联相比，连接子介导的偶联可以更好地控制有效载荷的数量和位点特异性，而无需对抗体进行设计。在结合诱导的交联中，FcBP得以保留，使该过程更加简单有效。另一方面，结合诱导的替代避免了免疫原性和其他与FcBP相关的潜在问题，然而需要额外的制备步骤。 -04- 小结 鉴于ADC在临床上取得的巨大成功，我们坚信AOCs作为一种基因治疗递送平台具有非常光明的应用前景。在此之前，建立强有力的合成方法来产生精确的AOC将为此奠定坚实的基础。因此，有必要对AOC的药代动力学、免疫原性和疗效进行全面深入的研究。相信AOCs将在未来十年为临床应用提供光明的未来。 参考文献：1.Chemical Biology Approaches toward Precise Structure Control of IgG-Based Antibody-Oligonucleotide Conjugates. Chembiochem.2023 May 2;24(9):e202300077 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

上世纪初，Paul Ehrlich提出了抗体偶联药物（ADC）的概念，并将其描述为“魔法子弹”。20世纪50年代，研究人员首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗，拉开了ADC药物的研究序幕。在后来的几十年中，得益于单克隆抗体技术的发展，ADC的研究不断取得突破。直到2000年，FDA加速批准了辉瑞的ADC药物Mylotarg，用于首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓系白血病（AML）患者，ADC第一个上市产品诞生。这是ADC药物从概念提出到首个产品上市的简要历程。 寡核苷酸疗法的诞生则源于科学家对RNA功能的理解和解码，但其后续在临床上的成功应用则高度依赖于递送技术的突破。1998年由lonis Pharma和诺华联合开发的Fomivirsen获FDA批准上市，开启了这一疗法的临床应用时代。但受制于已有技术的局限性，产品仍面临脱靶、递送限制及安全性等问题。新型脂质纳米颗粒（LNP）技术的出现使该领域的研发有了新思路。2018年获FDA批准上市Onpattro便是采用了LNP技术，成功将药物通过包裹递送到肝脏。 在寡核苷酸疗法递送技术的探索路上，研究人员不断寻求创新方法以克服寡核苷酸药物递送至特定细胞或组织时面临的挑战。在此背景下，一些研究者开始探索将抗体与寡核苷酸结合的可能性，从而催生了一类新型治疗分子——寡核苷酸偶联抗体（AOC）。2013年，MIT团队首次报道抗体-siRNA偶联物，用于靶向递送至癌细胞。也是在这个时候，一批医药领域的“掘金者”也嗅到了AOC药物的潜在价值，踏上了那片未被开垦的土地...... AOC是什么？ AOC，英文全称为Antibody oligonucleotide conjugates，中文全称为寡核苷酸偶联抗体。 从结构上看，AOC延续了ADC的基本构架，主要是将寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通过定点偶联或非定点偶联的方式连接在靶向特定抗体或抗体片段上。 因结合了单克隆抗体与寡核苷酸疗法两者的优点，AOC药物扩展了寡核苷酸的组织/细胞靶向性，覆盖了许多RNA疗法此前难以触及的领域。 目前，AOC技术的头部研发企业大多为国外Biotech，主要包括：Avidity Biosciences、Tallac Therapeutics、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio等，疾病适应症涵盖罕见的肌肉疾病和中枢神经系统疾病以及肿瘤等。 而国内在AOC方向布局企业相对较少，于2022年成立的迦进生物是其中的代表企业之一。另外，去年10月，盛世君联与成都先导宣布达成合作协议，共同推动AOC药物研发服务。但考虑到国内已在ADC技术上取得显著进步，且寡核苷酸疗法领域也实现持续突破，相信之后这一蓝海赛道将涌入更多国内企业。 AOC爆发期来了 近期，Dyne Therapeutics（以下简称“Dyne”）宣布其AOC在研管线DYNE-101获FDA授予快速通道资格，用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）。公司预计将于2026年上半年提交加速审批申请。 DYNE-101是继AOC领域先驱Avidity Biosciences（以下简称“Avidity”）的AOC 1001（治疗DM1）、AOC 1044（治疗DMD，杜氏肌营养不良症）和AOC 1020（治疗FSHD，面肩肱肌营养不良症）之后，又一款有望获批上市的AOC药物。 Dyne对DYNE-101的信心源于其最新公布的I/II期ACHIEVE研究数据。结果显示，接受DYNE-101（6.8 mg/kg，每8周一次）治疗的6名患者中，肌强直症状得到“早期且持续的改善”。与14名安慰剂组患者相比，治疗组在手部张开测试（vHOT）中表现显著更优，治疗组vHOT改善了-2.9秒，而安慰剂组则增加了+0.4秒。此外，治疗组在其他功能性指标上也显示出临床获益，包括“五次起坐测试”（Five Times Sit to Stand Test）、“10米步行测试”（10-Meter Walk Test）、定量肌力测试（QMT）以及肌肉力量和疲劳测试等。 DM1，又称Steinert病，是一种以肌肉无法随意放松为特征的罕见遗传病，仅在美国就影响约14万人。长期以来，DM1患者虽有缓解症状的药物，但尚无根治性疗法获批。DYNE-101的进展为这一患者群体带来了新的希望。海外分析师预测，该药物的市场潜力可能超过30亿美元。 值得注意的是，DYNE-101有望与Avidity的AOC 1001先后获批（如进展顺利），形成直接竞争。AOC 1001是全球首款进入临床试验的AOC药物，由靶向TfR1（1型转铁蛋白受体）的单克隆抗体和靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成，同样用于治疗DM1。目前，AOC 1001已进入关键注册阶段。 除AOC 1001外，Avidity还有两款AOC药物进入关键注册阶段。可以预见，AOC领域即将迎来爆发期，为罕见病治疗开辟新的赛道。 参考资料来源： 1.各公司官网 2.其他公开资料 封面图来源：AI 往期推荐 海普瑞自主研发的创新候选药物H1710获批IND，用于晚期实体瘤治疗 潜在损失超3000亿美元！近200种药物面临专利悬崖 《哪吒2》票房破118亿！这届神仙怎么人均"脆皮大学生"？ 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!