鼠疫由革兰氏阴性菌耶尔森菌（Yersinia pestis）引起，历史上曾引发三次大流行，对全球公共卫生构成重大威胁。肺鼠疫作为鼠疫的一种，通过人与人之间的飞沫传播，起病急骤，发展迅猛，可在数日内致人死亡。目前，西方国家尚未批准任何鼠疫疫苗上市。传统亚单位疫苗主要靶向两种抗原：F1荚膜蛋白和低钙反应毒力蛋白LcrV，但单抗原疫苗保护力有限，且无法应对无荚膜菌株。2025年4月25日，以色列生物研究所团队在Adv Sci (Weinh) 期刊上发表了题为“Novel Bivalent mRNA-LNP Vaccine for Highly Effective Protection against Pneumonic Plague”的文章，研究首次将mRNA-LNP疫苗平台应用于肺鼠疫的防治，对多种编码创新设计LcrV的mRNA构建体进行了全面评估。通过同时编码LcrV和F1抗原，该二价mRNA疫苗在动物模型中展现出强大的免疫原性和保护效力，具有广谱保护、快速生效、激活双重免疫等显著优势，为开发新型肺鼠疫预防与治疗手段奠定了基础。LcrV蛋白被认为是针对Y. pestis感染的主要保护性抗原。研究人员设计了两种mRNA构建体：一种在lcrV基因上游引入人源Ig kappa轻链信号肽，形成SP-lcrV构建体；另一种在此基础上添加人源Fc（hFc）部分，形成SP-lcrV-hFc构建体。每个mRNA构建体都封装在优化的LNP配方中（图1）。图1 mRNA LNPs的设计合成在对近交系C57BL/6小鼠模型的免疫原性检测中（图2），SP-lcrV-hFc疫苗首次免疫后即产生高滴度抗LcrV IgG抗体，在第三次接种后诱导了与重组蛋白rLcrV相当的抗LcrV IgG抗体滴度，并在致死性Kimberley53菌株鼻腔感染实验中提供了完全保护，而SP-lcrV疫苗仅提供了12.5%的保护率。在BALB/c和CD-1小鼠中，两种mRNA疫苗均表现优异（SP-lcrV存活率85.7–100%，SP-lcrV-hFc达100%）。中和抗体检测表明，存活小鼠的血清表现出强大的中和能力，而死亡小鼠则缺乏中和抗体。值得注意的是，尽管C57BL/6小鼠的总结合抗体水平较高，但其中和能力较低，这表明除了中和抗体外，mRNA-LNP疫苗平台还可能激活了其他保护机制。图2 LcrV在不同小鼠品系中对肺鼠疫菌的免疫原性和保护作用通过分析特异性IgG亚类，研究人员发现两种mRNA疫苗均诱导了平衡的IgG2a/IgG1或IgG2c/IgG1比率，表明其可能激发了更显著的Th1反应，而重组蛋白疫苗则主要诱导Th2偏倚的体液免疫反应。进一步的ELISpot实验显示，mRNA疫苗接种小鼠的脾细胞分泌IFN-γ的能力显著高于重组蛋白疫苗组，表明mRNA疫苗激活了细胞介导的免疫反应。接着，研究人员进一步评估了同时编码LcrV和F1抗原的二价mRNA疫苗的免疫原性和保护效果。结果显示，三剂量接种的二价疫苗在多种小鼠品系中诱导了强大的抗LcrV和抗F1抗体反应，并在致死性Kimberley53菌株挑战中实现了100%的保护率。即使缩短至两剂量接种方案，也能在BALB/c和CD-1小鼠中实现100%保护，在C57BL/6小鼠中实现75%的保护。高剂量（100LD50）挑战实验进一步证实了三剂量接种的二价疫苗对不同生物型Y. pestis菌株（Orientalis和Medievalis）的完全保护效果（图3）。图3 二价F1+LcrV mRNA LNPs对肺鼠疫菌的免疫原性和保护作用此外，在针对无荚膜F1 - Kimberley53菌株的挑战实验中，二价mRNA疫苗提供了高水平的保护，而单用F1疫苗完全无效，表明LcrV组分在对抗缺乏F1抗原的Y. pestis菌株时发挥了主要作用。结论本研究首次证明二价mRNA-LNP疫苗（F1 + LcrV）可高效预防肺鼠疫，该疫苗具有中和抗体与细胞免疫协同的双重免疫机制，两剂方案即有高保护率，并且还能覆盖不同生物型高毒力鼠疫菌株及非典型无荚膜菌株。未来，随着研究的深入和技术的完善，这一疫苗有望为全球鼠疫防控和生物防御提供有力支持，成为应对鼠疫等高危传染病的重要武器。原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202501286识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！
