CTM-012

2024年5月，安进CD3/DLL3 TCE Tarlatamab（AMG757）获FDA加速批准用于治疗成人广泛期小细胞肺癌（ES‑SCLC）。ES‑SCLC 是肺癌中最凶险的类型，Tarlatamab获批是SCLC领域30年来最重要的突破之一。 DLL3曾被认为是“难以成药”的肿瘤特异性靶点，Tarlatamab的成功证明DLL3可以被安全有效的靶向，DLL3 TCE能在实体瘤中发挥强效免疫杀伤，DLL3是SCLC的核心依赖通路之一。 尽管Tarlatamab在临床上取得了突破，但其仍有提升空间：1）ORR ~40%，而DLL3阳性率约80–90%，说明还有一半患者没被真正“撬动”，中位PFS 4.x 个月，很多人是“短暂反应+快速进展”；2）部分患者DoR不长，免疫记忆不够，可能与T细胞耗竭有关；3）CRS/ICANS仍令人担忧，需要住院治疗、严密监测，对社区医院不友好。 与此同时，多家国内外药企正在研发下一代DLL3 TCE，其中罗氏/中外制药的RG6524（CD3/CD137/DLL3三抗）是最引人注目的分子（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）（图1），于2023年1月进入临床1期（NCT05619744）并于2025年3月完成。 图1. RG6524结构示意图 然而，罗氏至今没有公布其临床1期试验结果，也没有启动临床2期研究。值得注意的是，2025年10月，中外制药启动了一项针对RG6524的新临床1期研究（NCT07107490）。通过比较clinicaltrials.gov官网公布的两项临床研究的细节（表1），不难推测出罗氏已对RG6524的研发策略做出了重大调整。 表1. 两项临床1期的细节比较 1、项目降级 原临床1期的发起者（Sponsor）是罗氏，而新临床1期的发起者是中外制药。此外，原临床1期在全球17个Sites（主要集中在欧美）进行，而新临床1期则在包括4个日本Sites+香港、台湾各1个Site的6个东亚Sites进行。 这些细节暗示，该项目已从一个由罗氏主导的全球重点项目降级为由罗氏旗下中外制药主导的区域性项目。 2、临床设计 在临床设计方面，适应症由SCLC+NEC变为专注于ES-SCLC。SCLC及NEC两者都属于高等级神经内分泌肿瘤，但来源部位不同，基因特征也不同。但两者都高表达DLL3，便于扩大入组、快速验证机制。 尽管Tarlatamab已在ES‑SCLC（约占SCLC的70%）取得突破，但至今尚未在局限期SCLC（LS‑SCLC）及DLL3高表达的其它神经内分泌肿瘤（NEC）取得充分临床验证。 因此，推测RG6524没有在已完成的临床1期研究中获得足够的药效（及安全性）验证，更没有获得RP2D（推荐2期剂量）。 而ES‑SCLC属于肿瘤负荷高、病情凶险、CRS风险极高的人群，携带4-1BB共刺激信号的RG6524属于高风险免疫激活类药物。 因此，中外制药将CRS处理策略由Tocilizumab（IL-6）变为Obinutuzumab（CD20）。 RG6524遭遇ES‑SCLC细胞后，会强烈激活T细胞，导致大量细胞因子释放、肿瘤快速裂解、免疫系统急剧放大。而B细胞是重要的抗原呈递细胞（APC），会进一步放大T细胞激活。Obinutuzumab通过清除外周B细胞，可以降低APC数量、减弱T细胞初始激活强度，从而降低CRS的“起点”。 而Tocilizumab通常在CRS已经发生时，通过阻断IL‑6受体快速降低炎症反应引起的发热、低血压、肺水肿等症状，同时不影响T细胞杀伤。 因此，Obinutuzumab是“预防CRS的免疫调节器”，而Tocilizumab是“治疗CRS的急救药”。 这种CRS处理策略的转变也从另一个角度暗示，RG6524在已完成的临床1期中出现了令人担忧的CRS毒性。 3、DLL3-ADC 2025年1月，罗氏以8000万美元首付款、总额超10亿美元的价格从信达引进刚刚进入临床1期的DLL3-ADC（IBI3009）。 如果从时间线上回溯（图1），我们也许更能理解罗氏当时的策略：2024年下半年，罗氏可能已经发现RG6524的临床表现（药效and/or毒理）不及预期，公司需要引进一款药物填补其空白，而其自有的Tecentriq（PD-L1）+ DLL3-ADC治疗SCLC无疑是一个更具成功可能性的方案。 图1. 罗氏RG6524研发时间表 而RG6524的早期研发团队（中外制药）可能对罗氏的原临床1期方案有所质疑，不甘心放弃而选择将资产拿回中外制药重做临床1期。 尽管已有众多国内外药企的携带共刺激信号的TCE已进入临床治疗实体瘤，但截至目前尚未获得明确的临床验证。在中外制药启动RG6524的第二项临床1期后，有两款来自中国的类似的TCE也陆续进入临床，分别是艾科联的CD3/4-1BB/DLL3三抗TCE（EXP011）及复宏汉霖的CD3/CD28/DLL3/DLL3四抗TCE（HLX3901）。三款TCE的临床1期设计方案及结果值得进一步关注。 下一代TCE的成功离不开精巧的分子设计与优化、严谨的体内外筛选以平衡药效与毒理、富有经验的临床设计及CRS管理。因此，想要全面超越第一代DLL3 TCE（Tarlatamab）可能还有相当长的路要走。 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

文/ DCIIA资本观察员 阿迪 “乐普生物手里的‘压箱底’资产，竟然被一群‘攒局’的人拿去半年融了两轮？这种‘中国式NewCo’模式，正在重塑Biotech的退出逻辑。点击在看，看资本如何用‘外科手术式’打法，精准拆解实体瘤难题。” 实体瘤的“冷兵器”时代 在抗癌这场战争里，我们习惯了“神药”迭出的叙事。但有一个残酷的现实，长期横亘在药企和患者之间——细胞因子风暴与疗效的“跷跷板”。 传统的T细胞衔接器（TCE）被誉为“活的药物”，它像一只强硬的手，强行把T细胞拽到肿瘤细胞身边进行绞杀。然而，在面对占癌症90%以上的实体瘤时，这只手往往失灵。 要么是“劲太大”： 药物刚进入血液，就引发了全身性的免疫风暴，患者高烧不退，甚至危及生命，医生不得不紧急停药； 要么是“打不动”： 实体瘤像一块坚硬的“冷肿瘤”，不仅物理屏障坚固，还释放各种免疫抑制信号，让T细胞即便被拽过来也“消极怠工”。 不仅是患者面临无药可医的绝望，对于投资人来说，过去几年，TCE赛道在实体瘤领域的屡屡受挫，也让整个行业陷入了“技术虽好，成药太难”的尴尬。 就在这样的僵局中，一家成立仅半年的公司——艾科联生物，却用一种近乎“反常识”的速度，在资本寒冬里投下了一颗深水炸弹：2025年8月创始轮融资4100万美元，2026年3月扩展轮再融2770万美元，半年内累计吸金6870万美元（约合人民币5亿元）。 从“粗暴拽拉”到“智能导航” 艾科联要解决的，正是这个“力大砖飞”的难题。 他们的解题思路，不是简单地做“TCE的又一个跟随者”，而是要做 “TCE的架构师”。 1. 技术壁垒：把“一把锤子”变成“一个工具箱” 传统的双抗TCE，只有两个功能：一端抓肿瘤（如DLL3），一端抓T细胞（如CD3）。这就像给了你一把锤子，但锤子砸下去，可能连自己人也砸。 艾科联的核心资产 EXP011 (CTM012) ，是全球首创的 DLL3/CD3/4-1BB 三特异性抗体。它给T细胞装上了 “导航+动力”双系统： · CD3（抓取）：依然是定位T细胞的“抓手”。 · 4-1BB（共刺激）：这是一个关键的“油门”信号。只有在T细胞已经结合了肿瘤细胞的情况下，这个油门才会被精准踩下，激活T细胞的增殖和记忆功能，而不是在血液里就乱踩油门引发风暴。 这种设计，在理论上实现了 “只在肿瘤局部爆发，不在全身乱炸” 的安全性与有效性的完美平衡。 2. 团队背景：当“天境生物”的操盘手遇上“乐普生物”的弹药库 任何伟大的技术，都需要顶级的操盘手来兑现。 艾科联的核心人物，是两位在产业界和资本界都极具分量的“老将”： · 方磊博士（研发掌舵人）：曾任天境生物研发副总裁、乐普生物研发负责人。他不仅是科学家，更是将创新药从实验室推向临床的“实战派”。 · 朱杰伦先生（资本架构师）：曾任天境生物CFO，一手操盘了天境与艾伯维的巨额授权交易。他是那种既懂科学，又精通华尔街和港交所语言的“复合型资本操盘手”。 他们的组合，让艾科联在诞生之初就具备了一种稀缺的“产业基因”。更关键的是，他们的起点并非从零开始。 3. 解题思路：首创“中国式融合NewCo” 这是艾科联最值得玩味的地方，也是其被称为“产融先锋”的核心。 过去，中国的创新药资产要想出海，要么卖给大药企（BD），要么自己硬着头皮做临床。而艾科联走了一条中间路线： 从产业方拿资产，搭资本方建平台，靠临床推数据，最终目标是被全球MNC并购或授权。 具体操作堪称“教科书级别”： 1. 资产注入：方磊博士从老东家乐普生物手里，拿下了两款极具潜力的TCE资产（CTM012/013）的全球权益。乐普生物获得1000万美元首付款 + 约10%的艾科联股权。这解决了初创公司最难的“源头创新”问题，也让乐普生物从单纯的“卖青苗”变成了“持股共赢”。 2. 资本搭台：由红杉中国、杏泽资本、元生创投等顶级机构领投创始轮。这些基金不仅是给钱，更是在帮公司梳理管线、搭建团队。 3. 国际视野：在扩展轮引入经纬创创投、大钲资本，甚至礼来亚洲基金（LAV）和卫材创新这样的国际产业资本。这是为了在未来的全球BD谈判中，让公司自带“国际信用背书”。 这种“中国资产+国际资本+专业团队”的融合模式，被业界称为 “中国式NewCo”的2.0版本。它不再仅仅是模仿海外NewCo的“攒局”，而是基于中国庞大的临床资源和成熟的产业化能力，进行的一次“外科手术式”的精准切割与重组。 数据、政策与资本的“三重共振” 1. 市场验证：投资人为什么敢下注？ 在生物医药融资“冰火两重天”的当下，资本的选择最诚实。 一位参与本轮投资的机构负责人私下透露：“我们不是在看一个早期管线，我们是在看一个‘确定性’。它的靶点DLL3在小细胞肺癌中已经得到验证（如安进的BiTE），它的机制4-1BB是经过验证的共刺激靶点，它的团队有成功出海的经历。这就像一辆车，发动机、底盘、驾驶员都配齐了，我们只需要加满油，看它上高速。” 投资人的逻辑很清晰：艾科联不是一个需要从零验证的科研项目，而是一个需要快速推进的“准临床阶段”资产包。 2. 政府政策支持：为什么这个故事能发生在“张江”与“苏州”？ 艾科联的成功，离不开背后长三角生物医药产业集群的政策红利。 · 审评审批的“加速度”：得益于国家药监局药审中心（CDE）近年来对“突破性治疗药物”的鼓励政策，艾科联的EXP011在国内申报时，能够凭借其创新的三抗机制，快速进入临床通道。其美国FDA IND的获批，也体现了中国企业在全球监管沟通能力上的进步。 · 产业链的完整度：从张江的药谷到苏州的BioBay，艾科联能够在一小时车程内找到全球顶级的CRO/CDMO资源。这种产业链的成熟度，是“中国式NewCo”模式能够跑通的基础设施保障。 3. 未来预期与潜在挑战 当然，故事讲得再好，最终要看数据。 乐观的一面：EXP011作为国内首款进入临床的DLL3三抗，有希望成为同类最佳（Best-in-class）。如果临床I期能验证其“低细胞因子风暴+高抗肿瘤活性”的差异化优势，那它将成为全球MNC争抢的优质资产。 冷静的一面： · 临床验证的残酷性：实体瘤的异质性极强，即便在临床前数据优秀，进入人体后依然存在不确定性。 · 靶点的拥挤度：DLL3靶点虽然火热，但也面临着安进、再鼎等竞争对手的围剿。如何在速度上领先，是艾科联面临的现实压力。 · 模式的可持续性：NewCo模式的核心在于“快进快出”，如果临床数据没有达到预期，资本的耐心能维持多久，仍是未知数。 结语：新周期的“破局者” 艾科联生物的融资故事，不仅仅是一家公司的成功，它更像是一个行业周期的“信号弹”。 在过去的几年里，中国创新药经历了从狂热到寒冬的剧烈震荡。当人们开始怀疑“license-in”模式失效，怀疑“me-too”产品内卷时，艾科联用半年6870万美元的融资告诉市场：真正拥有全球创新壁垒、且具备成熟产业化思维的“新质生产力”，依然是最稀缺的资源。 它的成功经验可以总结为三个“善用”： 1. 善用“产业存量”：不重复造轮子，利用成熟药企的优质资产快速起跑。 2. 善用“资本合力”：将人民币基金的“本土化理解”与美元基金的“全球化视野”融为一体。 3. 善用“政策红利”：踩准了中国医药审评审批改革和长三角产业集群的节拍。 对于艾科联生物而言，融资只是第一步。真正的考验，是接下来12-18个月里，它能否拿出令全球同行信服的临床数据。如果成功，它不仅将为实体瘤患者带来新的希望，更将为中国创新药的“产融结合”模式，树立一座新的里程碑。 毕竟，在这个行业里，最浪漫的事，就是用资本的温度，去融化实体瘤的冰冷。 温馨提示：DCIIA发布此内容旨在传播更多信息，欢迎关注全球科技、医疗、农业、能源、环保、教育、文化等产业的产融精英，关注全球产业联合投资品牌-城市发展产业投资联盟（简称DCIIA），需寻产融先锋项目，产业资本及加入DCIIA产融生态圈，共建DCIIA产融加速器，联合DCIIA产融加速投，共同组织“未来场景发布”“产融先锋”及项目路演等相关活动，请扫码联系DCIIA秘书处。需进群的添加微信请注明：企业-职位-姓名。欢迎点赞评论转发，往期精彩可点击文中蓝色字体查看。 产融先锋丨立妙达：博士们被重复实验逼疯之后，这家公司凭什么拿下超亿融资？ DCIIA星光日丨大咖分享会：撑死胆大的？饿死胆小的？拓普豪掷3亿“ALL IN”硬科技，这趟车投资人该怎么上？ 产融先锋丨爱诗科技：在巨头的游戏里，他如何用“实时世界”杀出3亿美元血路 DCIIA星光日丨政策解读：锚定“十五五”开局，深度解读国务院2026年重点工作分工方案 别再做“狙击手”了，来当“农场主”！加入DCIIA产投联盟，让好项目自己长出来。