KBP-2506

背景介绍（摘自专利WO2025223036） Mas 相关的 G蛋白受体(Mas-related G-protein receptor，MRGPR)家族由 50多个成员组成，分为九个亚家族，即：MRGPRA、B、C、D、E、F、G、H 和灵长类动物特有的 MRGPRX。每一个亚家族又包括不同的亚型，例如MRGPRX1、MRGPRX2、MRGPRX3、MRGPRX4等。其中大多数的功能尚不清楚。人类组织表达其中的8个受体，包括MRGPRD、E、F、G和MRGPR X1-4。MRGPRX 受体仅存在于一些高级物种中，包括人类。而啮齿类动物则仅表达 MRGPRA、B、C、H，不表达 MRGPRX 受体。啮齿类动物的 MRGPRB 受体，其功能与人类的 MRGPRX 受体功能相对应。 MRGPRX2 主要在肥大细胞和一些神经细胞中表达。肥大细胞是先天免疫细胞，主要分布于暴露于外部环境的部位，如皮肤、口腔/胃肠粘膜和呼吸道。肥大细胞主要通过 IgE 依赖型和非 IgE 依赖型两种途径被激活，发生脱颗粒，释放多种炎症介质，从而引起炎症和过敏反应。肥大细胞膜表面的 MRGPRX2 受体可以被多种介质激活，包括内源性神经肽(SubstanceP，Cortistatin-14 等)及一些外源性物质(多肽、药物、微生物衍生物等)。MRGPRX2 受体激活，引起肥大细胞脱颗粒，释放多种炎症介质，在非IgE依赖型肥大细胞激活中起重要作用，参与多种炎症性和过敏性疾病的发生和发展。这些疾病包括慢性荨麻疹、药物引起的急性过敏反应(Immediate drug hvpersensitivityreaction,IDHR)/类过敏反应、特应性皮炎、慢性瘙痒、食物过敏、肠激惹综合症、过敏性鼻炎、鼻息肉，以及其它和二型炎症反应相关及和肥大细胞相关的疾病等。 MRGPRX2拮抗剂可以稳定肥大细胞，阻断由 MRGPRX2激活引起的肥大细胞脱颗粒，以及下游的炎症和过敏反应，从而对上述肥大细胞相关疾病起到治疗作用。另外，与抗IgE治疗联合，也可对稳定肥大细胞产生相加或互补作用。 目前有五款MRGPRX2拮抗剂处于临床研发阶段，结构均未知，具体如下。 代号 研发公司 临床阶段 EVO-756 Dermira 临床二期 EP-262 Escient 临床一期 Alpha-0261 阿尔法 临床一期 SEP-631 Septerna 临床一期 KBP-2506 凯复 临床申请批准 目前可以凯复医药一篇专利WO2025223036，该专利选择对Escient公司专利WO2022067094进行专利突破，选取该专利中EP4-400位阳性化合物，该化合物是这篇专利中活性和PK综合最优的化合物。凯复突破专利的策略是将EP4-400中的环己烷替换为四氢吡喃环或双环[3.2.1]辛烷（主要），代表性化合物如下，红色标记化合物的化合物的一个构型疑似是其临床化合物KBP-2506。