Tazbentetol

中枢神经系统（CNS）疾病长期以来如同医学领域的“硬骨头”——阿尔茨海默病的认知衰退、帕金森病的运动障碍、癫痫的反复发作、肌萎缩侧索硬化症（ALS）的渐进性瘫痪，不仅给患者带来身心双重折磨，更给家庭和社会带来沉重负担。       其核心困境在于两点：一是发病机制的复杂性，涉及神经元、蛋白质、信号通路等多重层面的紊乱；二是血脑屏障的“天然屏障”作用，使得绝大多数药物难以精准抵达病灶，导致CNS新药研发成为失败率最高的领域之一。 然而，科学的进步正悄然打破这一僵局。近年来，随着对疾病分子机制的深度解析、药物化学技术的迭代升级以及精准靶点设计的突破，一批能够高效穿越血脑屏障的小分子新药加速涌现，它们不再满足于缓解症状，而是直指疾病核心病理过程，为CNS疾病的根治或长期控制带来了前所未有的希望。一场静水流深的治疗革命，已在多个疾病领域同步拉开序幕。帕金森病治疗正从“替代”到“精准调控” 帕金森病的传统治疗核心是补充多巴胺或激活多巴胺受体，虽能暂时改善运动症状，但长期使用往往面临疗效波动、异动症及精神副作用等难题。根源在于传统药物缺乏受体亚型选择性，过度刺激D2/D3受体成为副作用的主要诱因。 2025年9月，制药巨头艾伯维向美国FDA提交的小分子药物tavapadon，为帕金森病治疗带来了突破性思路。作为一款新型选择性多巴胺D1/D5受体部分激动剂，tavapadon被设计为每日一次口服给药，其创新之处在于精准瞄准黑质纹状体通路中的D1/D5受体——通过选择性激活这两种受体，重建多巴胺信号平衡以改善运动控制，同时彻底规避了对D2/D3受体的过度刺激，从源头减少了副作用的发生。 Tavapadon（CVL-751，PF-06649751）是艾伯维（AbbVie）于2023年12月收购Cerevel公司后获得的关键资产，它是一种潜在的首创选择性D1/D5多巴胺受体部分激动剂，重要的是，它似乎能够在增强运动功能的同时，最大限度地减少非选择性慢性D2/D3多巴胺受体刺激所已知的副作用。 2024年4月，Cerevel公司公布了III期TEMPO-3试验（ NCT04542499）的主要结果，该试验评估了tavapadon作为左旋多巴辅助疗法的疗效。该研究达到了其主要终点，结果显示，与安慰剂相比，在27周内，tavapadon组的总“开”期时间显著增加，且未引起运动障碍（1.7小时 vs. 0.6小时）。随后，在2024年9月，艾伯维公布了关键性III期TEMPO-1试验（ NCT04201093 ）的积极顶线结果，该试验评估了tavapadon作为早期帕金森病单药疗法的疗效。Tavapadon的安全性和有效性使其有望用于疾病早期阶段，从而为艾伯维现有产品（ Duopa® ，卡比多巴/左旋多巴）提供近期补充，后者用于治疗晚期帕金森病。这一进展标志着帕金森病治疗正式从“广泛多巴胺替代”迈入“受体亚型精准调控”时代，若成功获批，将为全球患者提供疗效更稳定、耐受性更佳的全新治疗选择。 阿尔茨海默病及痴呆的突破在于靶向蛋白错误折叠的“疾病修饰” 阿尔茨海默病、路易体痴呆等认知障碍疾病的核心病理特征，是大脑中β淀粉样蛋白、tau蛋白等异常蛋白质的聚集与沉积，这些有毒蛋白会逐步损伤神经元，导致认知功能进行性衰退。因此，清除有毒蛋白或阻止其形成，成为“疾病修饰疗法”的核心方向——这类疗法的目标是改变疾病进展轨迹，而非仅仅缓解症状。 2025年，该领域迎来密集突破：7月，Cognition Therapeutics公司公布的zervimesine临床试验结果令人振奋，这款每日一次口服的sigma-2受体调节剂，能有效穿越血脑屏障，通过调节细胞内吞作用和蛋白质稳态清除有害蛋白聚集体，可能延缓轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知衰退，降低其血浆p-tau217水平，与安慰剂相比，可使该人群的认知恶化速度降低95%； 9月，Anavex Life Sciences公司的blarcamesine在早期阿尔茨海默病IIb/III期研究中表现亮眼，治疗48周后，患者认知功能下降速度较安慰剂组减缓84.7%，其作用机制是激活SIGMAR1受体，增强细胞自噬能力以清除错误折叠蛋白； 同期，Galimedix Therapeutics的GAL-101顺利完成I期临床试验，这款口服小分子能直接靶向错误折叠的β淀粉样蛋白单体，从源头阻止其聚集成有毒寡聚体和纤维，且展现出良好的安全性与入脑效果（该化合物临床进展较快的是预防干性年龄相关性黄斑变性（AMD）或青光眼患者失明）。 这些来自不同作用机制的积极数据共同印证：通过小分子药物干预蛋白错误折叠过程，实现阿尔茨海默病及相关痴呆的“疾病修饰”，已从科学构想加速走向临床现实。癫痫与ALS的治疗新路径是调节神经元稳态 癫痫、发育性和癫痫性脑病（DEEs）及ALS等疾病，虽临床表现迥异，但共享一个核心病理基础——神经元兴奋性异常。针对特定离子通道或突触功能进行精准调控，成为这类难治性疾病的重要突破口。 2025年12月，Praxis Precision Medicines的relutrigine在临床试验中取得重大进展：在针对携带SCN2A和SCN8A基因变异的DEEs患者的EMBOLD研究中，因疗效过于显著，独立数据监查委员会建议提前终止试验。这款药物通过优先抑制持续性钠电流——这一被证实是严重DEEs癫痫发作的关键驱动因素，实现了对癫痫发作的精准阻断，公司已计划提交新药申请。 在ALS领域，突破同样令人瞩目：11月，Spinogenix的SPG302在IIa期试验中显示，82%的用药患者功能下降速度趋于稳定甚至改善，与历史数据相比，功能衰退速度平均降低76%。作为每日一次口服药物，其核心作用是修复突触功能——突触作为神经元间信息传递的关键连接，其功能障碍与ALS患者的运动及认知衰退密切相关； 10月，挚盟医药的新一代钾离子通道开放剂CB03-154启动ALS的II/III期临床试验，此前该药物已在中国获批开展癫痫II期试验，通过靶向KCNQ2/3钾离子通道调节神经元兴奋性，展现出跨适应症治疗潜力； 2月，InFlectis BioScience的IFB-088在延髓性ALS的IIa期试验中，不仅安全性良好，更显示出减缓功能衰退的积极趋势，其机制是通过调节细胞综合应激反应通路，增强神经元应对有害刺激的能力。跨界拓展：小分子药物的多领域潜力释放 小分子药物的应用边界正不断拓宽，从神经退行性疾病延伸至脑血管病和精神疾病领域，展现出“一药多治”的跨界潜力。 2025年11月，拜耳公司的口服小分子FXIa抑制剂asundexian在全球性III期临床研究中取得积极结果。针对曾发生非心源性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作的患者，在抗血小板治疗基础上联用每日一次50mg asundexian，可显著降低缺血性卒中复发风险，为卒中预防提供了全新思路； 同期，纽欧申医药宣布其治疗精神分裂症的小分子药物NS-136完成II期临床试验首例患者给药，作为新型选择性M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂，其作用机制为精神分裂症治疗提供了创新方向，同时该靶点还具备治疗阿尔茨海默病精神症状的潜力。 此外，纽欧申医药与丽珠医药联合开发的高选择性小分子NS-041进展迅速：7月完成局灶性癫痫II期试验首例患者给药，12月治疗抑郁症的临床研究申请获中国国家药品监督管理局批准，即将进入II期临床。这款药物通过调节神经元兴奋性发挥抗癫痫作用，同时可调节中脑多巴胺神经元功能改善抑郁症状，成为“一药多适应症”的典型代表。 机遇与挑战并存的小分子根治之路 尽管CNS小分子新药研发捷报频传，但挑战依然存在：如何进一步提升药物穿越血脑屏障的效率、如何在长期用药中保障安全性、如何选择更精准的生物标志物与临床试验终点，仍是需要持续攻克的科学难题。 但不可否认的是，我们正站在历史性拐点：人类基因组学、蛋白组学、神经影像学与人工智能技术的深度融合，正加速新药靶点的发现与验证，药物设计与优化也变得更加智能高效。目前全球有数百款CNS领域小分子新药处于临床开发阶段，本文提及的仅是近期取得突出进展的少数代表。        对于数百万饱受CNS疾病困扰的患者而言，这些能够穿越血脑屏障的小分子，早已超越了化学结构式的意义——它们是穿越绝望的曙光，承载着延缓疾病进展、改善生活质量乃至最终根治的希望。随着科学探索的不断深入，CNS疾病治疗从“对症支持”走向“对因根治”的伟大变迁，正在从遥远的愿景逐步变为可触及的现实。未来已来，每一次临床试验的突破，都在让“治愈大脑”的梦想更进一步。

全文共12498字，阅读大约需要25分钟。 2025年度，我们构建了前所未有的ALS科研协作网络。通过与全球60多个顶尖科研团队深入交流，与50多家生物科技公司以及十余家医院的深度合作，推动了近百个科研合作项目。同时，联动多家创新药企与顶尖医疗机构，助力15个药物管线及治疗技术实现临床转化突破，实现了从基础机制探索到临床前验证和临床试验的多环节协作和支持，显著缩短了从实验室到患者的距离。此外，ALS联合实验室在机制研究、基因测序、新药临床等多个维度取得实质性进展，发表数篇科研论文，推动多项前沿技术进入实用阶段。同时，团队围绕“渐冻症AI科研大脑”建设，完成了从概念验证到实质性科研产出的关键跨越，标志着以因果推理为核心、以人机协作为驱动的ALS研究新范式初步成型。 渐愈互助之家平台患者注册人数突破18000人，依托“患者共同体”模式，系统性推进了真实世界数据研究、多组学生物样本库建设和全维度数据采集。通过构建患者支持与关怀体系，力求从根本上多维度完善护理管理并减轻患者家庭照护成本。本报告的发布，既是对蔡磊团队在2025年工作的全面回顾，也旨在向所有关心和支持破冰事业的各界人士汇报进展，并表达诚挚的感谢。展望2026，我们将继续秉持务实高效的态度，深化各方协作，为实现最终的目标而不懈努力。 一、科研交流与合作进一步深化 2025年，蔡磊团队在科研合作的精准度与转化效率上更上一个台阶。国际层面，我们的科研协作网络进一步扩展，链接美国、英国、德国、以色列、意大利、加拿大及澳大利亚等全球创新高地的科学家， 聚焦AI药物筛选、生物机器人及新型基因疗法等前沿技术领域 。国内层面，我们与中国科学院、中国医学科学院及清北复交等顶尖学府 建立了更深层的合作协同，强化了临床前研究项目的推进力度与资源整合 。与国内多家在神经疾病模型、药效学评价方面具有专长的重点实验室（如涉及转基因小鼠、iPSC衍生运动神经元、非人灵长类模型等）建立了专项合作， 系统评估了多个来自国际国内合作的候选药物、基因治疗载体、物理干预及器械方案。通过建立标准化的数据共享与联合分析平台，我们高效推进了数个有前景的候选疗法的药效确认、剂量探索及安全性初评工作，为后续的临床开发决策提供了关键依据。 （注：以下提及的合作方排名不分先后，部分合作方因科研保密协议要求，未在本报告中公开。） 1.1国内科研交流（主要侧重于基础研究、病理靶点交流及探讨合作等） 与中科院院士邵峰教授以及炎明生物团队——ALS的机制及潜在的疗法 与中国医学科学院血液病研究所程涛所长团队——免疫重建治疗ALS的新路径 与西湖大学生命科学院付向东教授——ALS发病机制 与复旦大学彭勃教授团队——小胶质细胞替换治疗 与中国科学院自动化研究所蒋田仔、戚自辉教授团队——便携式TMS设备在ALS上的研究、ALS脑网络图谱分析及潜在治疗靶点 与中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员、博士生导师刘兴国教授、汉氏联合冯春敬博士——ALS潜在治疗方法及合作 与中国医学科学院药物研究所王晓良教授团队——ALS候选药物 与中国医学科学院药物研究所楚世峰教授团队——Rg1新型药物递送系统 与中国医学科学院药物研究所刘艾林教授——新型抗AD药物在ALS动物上的药效 与清华大学生命科学学院邓海腾教授——ALS与抗衰机制的相关性 与复旦大学科研院副院长、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队——蛋白质组学基础课题 与澳门大学苏焕兴教授——药物筛选平台 与上海海洋大学杨光华教授及光华医院团队——外泌体治疗ALS的可行性 与中国医学科学院药物研究所研究员杨秀颖团队——创新性抗肌萎侧索硬化症(ALS)候选药物 与台湾中央研究院陈俊安教授——ALS发病机制与m⁶A表观转录修饰研究 与粤港澳中枢神经再生研究院闫森研究员——新型ALS猪模型 与厦门大学王波教授——YAP蛋白在ALS治疗中的潜力 与中国药科大学操锋教授——小分子药物剂型优化的方法 与南京大学医学院李宽钰教授——纳米氧化铈的ALS动物实验 与云南大学副研究员赵云丽——天然小分子化合物治疗ALS的潜力 与台湾国立阳明交通大学傅毓秀教授——细胞疗法在ALS上的应用 与FRONTAC FUS原研团队周军教授、谢松波教授以及于海洋博士——潜在的ALS治疗方法 与剂泰医药联合创始人兼首席执行官赖才达博士团队——ALS治疗领域内的可能合作方向 与合维（深圳）健康科技有限公司舒丽萍、张芳芳及精准营养专家吴映鹏——中美功能医学基因检测及专属解读系统在ALS治疗中的落地可行性 与时光派团队——AKK菌在ALS中的潜在应用 与山东齐鲁干细胞治疗工程技术有限公司谭毅博士——干细胞技术治疗ALS的可行性 1.2国际科研交流（主要侧重于基础研究、病理靶点交流及探讨合作等） 与美国斯坦福大学教授Aaron Gitler、美国西达赛奈再生医学研究所执行主任Clive Svendsen、Trace Neuroscience首席执行官Eric Green、清华大学贾怡昌教授——AI在ALS机制探索及潜在治疗方案上的应用 与英国剑桥大学Rubinsztein教授团队——CA1抑制剂以及相关小分子化合物治疗ALS的可行性 与英国剑桥大学于艺洲博士——潜在的ALS治疗药物以及合作方向 与英国牛津大学副教授Alexander G. Thompson——ALS患者脑脊液和血浆蛋白组学中发现的生物标志物 与美国宾夕法尼亚大学David Fajgenbaum教授团队——MATRIX AI 系统在ALS药物筛选上的合作 与美国斯坦福大学Agnieszka Czechowicz教授——干细胞与再生医学与ALS的相关性 与美国加州大学圣地亚哥分校Don Cleveland教授团队——致病机制分析和精准疗法开发 与美国加州大学旧金山分校黄亚东教授——靶向细胞类型的网络校正联合疗法在ALS中的应用 与美国约翰·霍普金斯大学Jeffrey D. Rothstein教授——ALS的相关靶点与机制 与美国约翰·霍普金斯大学Philip Wong教授团队——CTR相关研究治疗ALS的进展 与美国哈佛医学院Feng Tian教授——潜在的ALS治疗策略及靶点 与美国罗格斯大学欧内斯特.马里奥药学院化学生物系副院长周仁平教授——最新的ALS研究进展 与美国华盛顿大学Aaron DiAntonio教授——TDP-43下游新机制与免疫相关疗法 与韩国东亚大学Young Bin Hong教授——GQDs相关动物实验数据以及未来合作方向 与西班牙CIB-CSIC研究教授 Ana Martínez Gil——关于ALS小分子药物临床计划以及合作内容 与美国塔夫茨大学Michael Levin教授——Anthrobots在ALS中应用的可能性 与德国强磁场科学家Herrmannsdoerfer博士团队——磁场刺激在ALS的研究进展及合作方向 与英国伦敦大学Rickie Patani教授——ALS的机制与潜在的药物 与意大利萨皮恩扎-罗马大学Eleonora Palma教授团队——神经肌肉磁刺激NMMS治疗及潜在合作 与澳大利亚麦考瑞大学杨抒博士——ALS研究进展及潜在合作方向 与爱丁堡大学Tom Gillingwater教授——CCL2–CCR2信号通路在神经肌肉中的支配 与以色列特拉维夫大学Eran Perlson教授——miR-126-5p在ALS中的作用 与澳大利亚Neurizon Therapeutics公司业务发展负责人Paul Field——关于ALS药物临床进展与未来合作方向 与加拿大Neuropeutics公司——ALS小分子药物研发进展以及可能的合作方向 与美国Rapa Therapeutics公司CEO Brian J. Radecki——ALS疗法合作的可能性 与美国Brainstorm Cell Therapeutics公司团队——最新的ALS疗法 与美国NKGen Biotech公司CEO Paul Y. Song——免疫细胞疗法的潜在合作 与美国Spinogenix团队——小分子药物SPG302治疗渐冻症的进展及未来可能的合作方向 与美国Hebecell创始人卢世江教授——蛋白因子纳米颗粒治疗ALS的可行性 与美国Imagetwin团队Patrick Starke——合作开展ALS研究的可行性 与美国生物科技公司Modulo Bio——潜在的ALS治疗管线研究进展 与美国生物科技公司Trace Neuroscience团队——潜在的ALS疗法研究进展 与美国生物技术公司Envisagenics——ALS新型RNA疗法 与美国Amphix Bio公司Samuel Stupp教授团队——ALS潜在治疗药物AMFX-200S研究进展及未来合作 与美国免疫学、干细胞生物学专家、Throne Biotechnologies首席执行官兼总裁赵勇教授——干细胞教育疗法在ALS上的应用 与澳大利亚NuNerve公司王博士——治疗ALS潜在药物NUN-004及未来合作 与美国Aptacure Therapeutics首席执行官Berry He——ALS潜在治疗靶点及药物 与美国芝加哥格来公司赵鸣总经理及周丽明副总经理——ALS潜在的疗法 与美国QurAlis公司——ALS治疗药物研发进展以及合作方向 与美国Gerard J. Nuovo博士——Bcl2以及相关蛋白在ALS中的研究 与美国神经学专家Goodenowe博士——ALS综合治疗方法 与美国Dewpoint Therapeutics团队——调控TDP-43小分子药物研发进展及合作方向 与美国Pasithea Therapeutics公司——MEK抑制剂PAS-004的研发进展 与美国Inflammasome Therapeutics公司——潜在的ALS治疗药物及合作方向 与美国BTT医学研究所——CBITT疗法 1.3临床前实验相关合作 与中国科学院张亚平院士团队——纳米药物在ALS模型鼠的药效实验 与中国科学院生物物理所张晓荣教授团队——开展多批次ALS动物药效实验 与深圳湾实验室张轲研究员团队——sALS患者来源的iPSC-MN药筛 与北京大学雷晓光教授——开展多批候选药物分子在ALS动物上的实验 与首都医科大学刘磊教授——开展多批次小分子药物动物实验 与清华大学王戈林教授——开展ALS动物实验 与北京大学王显花教授团队——探究ALS模式动物上ROMO1的表达水平 与上海交通大学方俊教授——开展多批次ALS的动物实验探讨神经肌肉组织修复再生治疗可行性 与上海交通大学代彬副教授和秦鹏教授——合作研究超声空化对于ALS动物的治疗效果 与空军军医大学李云庆教授团队——开展ALS动物药效验证实验 与上海复旦大学药学院蒋晨教授——开展ALS动物实验验证药物递送系统治疗效果 与东南大学姚红红教授团队——开展多批次动物实验验证circSCMH1@LNP1治疗ALS的可行性 与厦门大学医学院钟力教授团队——开展小胶质细胞移植动物实验 与香港中文大学生命科学学院陈哲凡博士——开展细胞实验探索ALS潜在的治疗方法 与河南大学师冰洋教授团队——合作开展AAV递送实验 与南方医科大学蒋海山教授团队、苏金教授团队——开展动物实验验证抗纤维化药物在ALS模型鼠上的药效 与同济大学朱炳团队——合作开展临床前实验探讨sALS患者胶质细胞、神经元和骨骼肌共培养系统 与沈阳药科大学陈国良教授——开展临床前试验探索sEH抑制剂治疗ALS的潜力 与皖南医学院徐晓辉教授团队——开展多批次动物实验验证新型帕死亡抑制剂PI001在ALS治疗上的可行性 与赛莱拉——开展临床前研究 与万邦德集团董事长赵守明先生及团队——合作开展多批次动物实验探索新型药物在ALS中应用 与环特生物团队——合作开展ALS斑马鱼模型的药物筛选实验 与神经退行性疾病领域化学家王钰博士——验证ALS潜在药物改构体的动物药效 与美国加州大学洛杉矶分校医学院黄菁教授——开展临床前实验探索 与美国科罗拉多大学薛定教授——开展秀丽线虫ALS模型的药筛实验 与加拿大皇家医学院院士Max Sigmund Cynader教授——合作开展TDP-43干扰肽的动物实验 与澳大利亚迪肯大学Aaron Russell教授——开展动物实验研究解决骨骼肌TDP43聚集问题 与美国NeurAegis公司创始人Michel Baudry教授团队——合作开展NA-184动物实验 与美国SpineX公司CEO Parag Gad教授——合作开展临床前实验 与法国Biophytis团队——开展临床前实验合作 与天津滨海高新区生物医药局相关领导及韩国OliPass团队——开展类器官实验 二、基础研究梳理与回顾 过去6年中，团队围绕ALS的病理机制与潜在干预策略，系统性探索并实验验证约 300条治疗路径 ，覆盖当前医学体系中尽可能的治疗范式。研究对象涵盖： 小分子药物、大分子/蛋白类药物、抗体、AAV、ASO、siRNA、干细胞移植与细胞治疗、外泌体、免疫细胞治疗、电/磁刺激、红光疗法、声波/超声波、热疗、营养素与功能医学干预、中药、针灸、艾灸、按摩、药浴及敷贴等中医疗法。 2.1已探索的靶点与通路 团队围绕蛋白稳态、RNA代谢、免疫与炎症、细胞死亡、能量代谢、轴突与突触功能等关键病理模块，累计评估了上百个潜在干预靶点，包括（但不限于）： AMPK、BDNF、BCL2/BAX、C3/C5、CAPN2、CB2、CCR2、CCR5、CDK2、cGAS、CK1δ、COX、CXCR4、CSF1R、ISR/EIF2B、FUS、Gal-3、GABA、GSK-3β、GSDMD、HDAC3、HDAC6、HGF、HSP70、IFNγ、IL-2、IGF-1、JAK、KCNQ、LLPS、MAP4Ks、MAPK/ERK、MEK1、MEK2、mPTP、NAD⁺/NAMPT、NF-κB、NGF、NLRP3、NMDA、Nrf2、PDE-3/4/5、PGRN、PGES、PIKFYVE、RIPK1、SMN、SIGMA-1、SOD1、STAT3、STING、TAU、TGF-β、TDP-43、TFEB、TNF-α、铁螯合、唾液酸代谢、NAD⁺水解相关通路等，并在多个研究阶段中尝试了多靶点、跨通路的组合干预策略。 2.2阶段性结论与经验沉淀 截至目前，上述大多数靶点和干预策略尚未在临床前或转化研究中呈现出稳定、明确且可重复的疗效。但需要强调的是：未观察到明确疗效并不等同于靶点无效。 在大量研究案例中，疗效受限更可能与以下因素相关，而非靶点本身在ALS病理中的无关性： 可用药物内在活性不足 药代动力学特性不理想 血脑屏障/血脊髓屏障穿透能力有限 作用时机与疾病阶段不匹配 单一靶点干预难以撼动高度复杂的病理网络 基于这些认识，团队并未简单否定相关靶点，而是持续致力于： 寻找活性更强、选择性更优的候选分子 优化递送方式与组织可达性 探索跨模块、跨器官的组合干预逻辑 2.3知识资产 这一长期、系统性的探索过程积累了大量实验数据与实践经验，这些数据与经验本身构成了重要的科研基础资产。团队在充分保障合作方知识产权的前提下，以开放、共享的方式持续向科学家和学者群体开源，为ALS研究提供可复用的结果与经验性知识，以降低重复试错成本、提升整体研究效率。 2.4当前与未来的重点聚焦方向 在前述探索基础上，团队目前将研究重心进一步倾斜至更具系统牵引力与因果潜力的关键模块，包括： 细胞与外泌体治疗 神经调控相关干预策略 TDP-43蛋白聚集与核功能丧失 RNA代谢紊乱与隐秘剪接 线粒体–内质网互作与脂质代谢失衡 轴突运输缺陷 小胶质细胞激活 全身免疫失调与慢性炎症激活 全身性能量与代谢重编程 骨骼肌及外周组织在ALS中的主动病理角色 这些方向将作为下一阶段机制整合、因果推理与组合干预设计的核心支点。 三、“渐冻症AI科研大脑”工作进展 2025年，团队围绕“渐冻症AI科研大脑”建设，完成了从概念验证到实质性科研产出的关键跨越， 标志着以因果推理为核心、以人机协作为驱动的ALS研究新范式初步成型 。 3.1靶点筛选范式创新：精准推理预测的“第二加速曲线” 团队以自建的ALS综合机制图谱为核心底座，融合多源文献证据、多组学数据、人类遗传学信号与动物模型病理信息，构建了可进行因果推理与证据加权的靶点预测体系。在此基础上，通过AI推理+研究者判断的人机协作模式，从海量ALS候选机制节点中，系统性推演并筛选出若干高可信、具备可干预性的治疗靶点。 截至发稿前，团队针对首个经“AI科研大脑”预测出的核心靶点，迅速推进了动物模型中的治疗验证实验，并获得了符合甚至超出预期的药效结果。该靶点对应的干预策略在标准ALS动物模型中显示出显著的生存期延长，其效果在已公开报道的药物干预记录中位列前1%水平。这一结果验证了具体靶点的治疗潜力，并从方法学层面首次证明了基于机制图谱与因果推理的精准预测模式，能够很好匹配ALS这一高度复杂疾病的筛选需求。 这一进展标志着团队在ALS药物研发逻辑上，实现了高通量筛选到高通量+精准预测筛选的“双轨”并行加速模式的范式创新。 3.2知识工程创新：构建可推理的ALS病理综合网络 在知识层面，团队初步建立了一张横跨多学科、可用于推理的ALS病理综合图谱。该图谱系统性整合了长期以来高度碎片化的基础研究成果，将代谢失衡、免疫异常、神经元与骨骼肌病理、毒性蛋白沉积、有害代谢物累积等关键模块，统一纳入同一生物功能网络框架之中。 通过这一知识工程实践，团队首次在ALS背景下，将高风险基因、毒性蛋白、异常代谢通路及其下游效应以“因果关系”而非“并列现象”的方式进行组织，形成了一张能够解释ALS高度复杂性与显著异质性的整体性网络模型。该模型不仅可用于回溯既往研究结果的内在一致性，也可在面对新的数据与假设时，持续进行更新与推理。 依托该综合图谱，团队已能够在系统层面识别单一靶点干预难以覆盖的关键病理耦合节点，并据此推演出具备生物学合理性的组合靶点干预策略，为未来的联合用药设计、分型治疗及个体化干预提供了方向。 3.3 认知增强：碎片观察到整体理解（2025-2026） 长期以来，ALS基础与转化研究高度依赖局部、单机制、单通路的观察范式。研究者往往只能在特定细胞类型、特定分子或特定时间窗口内获得高分辨率信息，却难以在整体层面理解这些碎片化发现如何共同塑造疾病的发生、演进与异质性表现。这种认知限制，客观上放大了ALS研究的不确定性，也制约了有效治疗策略的形成。 团队在2025-2026年将持续发力AI辅助认知增强，超越汇总既有研究结论，进一步通过机制关系与证据权重。持续推进从现象并列到因果编排；从局部正确到全局兼容；从单靶点验证到“组合策略推演”。帮助研究者能够明确区分驱动因素、放大机制、并发伴随现象与终末结果，从而减少对次级现象的误判性干预。 通过AI辅助认知增强，研究者能够更清晰识别ALS病理中高度耦合、相互补偿或呈现非线性放大效应的关键节点，理解为何单一靶点干预往往难以产生持久疗效，并据此辅助研究者推演出更符合生物系统实际的组合干预路径。 四、联合实验室成果进展 2025年，ALS联合实验室在 机制研究、基因测序、新药临床等多个维度取得实质性进展，发表数篇科研论文，推动多项前沿技术进入实用阶段 。 4.1重要学术成果发表 蔡磊-昱言科技 渐冻症蛋白质组学功能靶点联合研究实验室：系统性揭示ALS免疫-轴突调控轴 2025年10月，由中国医学科学院北京协和医院黄超兰教授、西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院张灏主任与渐愈互助之家创始人蔡磊先生合作的研究成果，在《Immunity & Inflammation》期刊在线发表。该研究首次系统性描绘了与ALS疾病严重程度和进展速度动态相关的外周免疫分子图谱，揭示了关键的免疫-轴突调控轴，并鉴定出潜在的关键生物标志物。该发现为开发靶向免疫失调的治疗策略及疾病监测工具提供了全新科学依据。 蔡磊-热休生物 渐冻症药物研发联合实验室：热休克蛋白gp96免疫疗法展现潜力 中国科学院微生物研究所孟颂东教授团队牵头，在国际期刊《The Innovation Medicine》上发表了关于高剂量胎盘来源热休克蛋白gp96治疗ALS的首个人体临床研究。结果表明，该疗法安全性及耐受性良好，并能有效改善患者免疫稳态，约40%的患者疾病进展显著减缓。研究证实，gp96治疗可降低促炎免疫细胞比例、增强调节性T细胞功能，并促使炎症因子水平下降，为ALS的免疫治疗开辟了新方向。 4.2前沿技术验证与项目进展 蔡磊-华大 渐冻症（ALS）多组学研究联合实验室：免费基因检测项目已进入第三期，项目前期成果显著 “渐冻症患者免费基因检测和数据解读”项目第一期对来自76个家系的194个样本进行了测序和分析，并在其中检出了比传统检测更高比例的疑似位点，这说明以家系为单位开展的全基因组测序起到了一定作用。在此基础上，项目第二期又纳入了175个家系共471个样本，至此，一二期样本总量达665例。二期项目共检出阳性家系12个，整体阳性检出率为8%，同时，研究团队揭示，渐冻症并非单一疾病，而是由一系列相似症状构成的复杂疾病谱系。值得一提的是，二期项目采用全基因组测序，其阳性检出率相较于常规使用的全外显子组测序提高了33.3%。有5.4%的患者此前基因检测结果为阴性，但此次被成功识别到阳性变异。目前，第三期项目已经启动，为了进一步提升对复杂变异的检测能力，项目团队引入华大CycloneSEQ长读长测序技术。该技术有望捕捉到短读长测序难以发现的异常，为项目带来新的突破。 蔡磊-中美瑞康 渐冻症（ALS）药物开发联合实验室：靶向SOD1的RNAi疗法显示积极信号 RAG-17是一款由中美瑞康自主研发的小干扰RNA药物，通过靶向降解SOD1 mRNA而起到减缓疾病发展作用。基于已收集到的早期临床数据，RAG-17鞘内注射后安全性良好（无剂量限制毒性、无严重的不良反应）。单次给药后，RAG-17快速且持续地降低了病人脑脊液的SOD1水平与血浆的神经损伤生物标志物NfL。总体来说，基于目前单次给药的研究，我们已经看到了相较已有疗法速度更快、效果更优的生物标志物响应，在2025年12月启动了II期临床试验招募，进一步加速其开发进程。基于RAG-17令人鼓舞的临床数据，我们快速推进了同递送平台的另一款针对FUS的小干扰RNA药物RAG-21的开发。临床前研究表明RAG-21可高效沉默FUS基因，显著延长疾病模型鼠存活。现有研究结果进一步显示，该药物给药后能显著降低相关生物标志物水平，且有望实现每2-3个月一次的鞘内给药方案，从而有效延长患者生存期——这为目前尚无疾病修饰疗法的FUS-ALS患者，带来了改善疾病预后的全新曙光。RAG-21已于2024年11月成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药认证（Orphan Drug Designation,ODD） 蔡磊-神济昌华 渐冻症药物研发联合实验室：基因治疗药物获中美双许可 2025年8月，神济昌华宣布，其自主研发的全球首创靶向TRIM72的基因治疗药物SNUG01正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，拟开发适应症为肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”）。此次IND获批，是SNUG01继2025年3月获美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验许可，6月获FDA授予孤儿药资格认定后，取得的又一重要里程碑，标志着SNUG01进入中美国际多中心临床试验（MRCT）开发阶段。 蔡磊-艾凯生物 渐冻症（ALS）干细胞疾病模型与药物筛选联合实验室 艾凯生物以诱导多能干细胞（iPSCs）为核心技术，通过提取渐冻症患者外周血单个核细胞（PBMC）并重编程为iPSCs，系统构建了多种ALS相关干细胞模型及神经肌肉类器官。针对目前领域内临床前药效模型与诊疗体系不足的现状，联合实验室依托这一平台开展了系统性的疾病机理研究，2025年实验室超过170个小分子化合物、约20条siRNA及AAV，以及6个ASO候选药物进行了规模化筛选与评估，在类器官及iPSC层面进行了全面系统的药效评价。自2022年合作项目启动以来，经过三年的持续攻坚与平台优化，该研究体系已为深入理解ALS发病机制、推进相关治疗策略探索奠定了坚实基础，也为未来改善患者临床预后带来了新的希望。 蔡磊-北京中医药大学 渐冻症中医药研究联合实验室：加速验证中医药治疗ALS新路径 2025年1月，基于联合实验室研究目标，北京中医药大学东直门医院启动“一项评估渐冻症基础方治疗肌萎缩侧索硬化症患者的单臂、开放探索性临床研究”的患者招募，招募患者人数为60人。 蔡磊-西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院渐冻症（ALS）临床创新研究中心 自2024年成立以来，该中心构建多层级多学科综合诊疗模式。根据渐冻症患者疾病严重程度，实行轻症、亚重症、重症分区域管理。打造包括神经内科、康复医学科、中医科、呼吸内科、消化内科、重症医学科、临床营养科、临床心理科、影像、检验、电生理等科室的多学科协作诊疗模式，为渐冻症患者提供一站式、全方位、个性化的诊疗方案。从基础研究到临床应用，从精准检测到个性化治疗，中心用一年余时间为4000余名渐冻症患者提供了诊疗服务。已完成超过400余例渐冻症患者临床入组，同时注重患者心理需求与生存质量，为运动神经元病患者提供从确诊到终末期的闭环式医疗服务。护理方面持续深度参与渐冻症护理体系的构建与优化，为渐冻症病患提供了系统化、人性化且融合前沿理念的创新护理支持环境。接下来，还将继续围绕渐冻症的临床诊治、创新研发、技术转化和产学研用合作，整合更多资源、推进更多对接、落地更多项目，打造高标准、高质量、高效率的渐冻症（ALS）临床创新研究中心，推动更多前沿技术与疗法更快地惠及广大渐冻症患者。 4.3新增临床研究基地 2025年9月， 渐愈互助之家与广州市白云区人民医院正式建立ALS联合研究基地 ，进一步扩大了临床研究与患者服务的合作网络。同时，该研究基地开展了“基于DDR2靶点的肌萎缩侧索硬化早期筛查临床研究”IIT研究，已获得伦理认证，并在中国临床试验注册中心审核通过。 五、临床转化迈入新阶段 截至2025年12月，渐愈互助之家充分发挥平台支持价值，联动多家创新药企与顶尖医疗机构， 助力15个药物管线及治疗方案实现临床转化突破 。相关临床试验已在北京大学第三医院、首都医科大学附属北京天坛医院等国家重点医学中心有序开展。其中，7个项目正式启动探索性临床研究，8个项目顺利迈入临床试验新阶段（Phase I-III）。 （注：受科研合作保密协议约束，部分开展试验的医疗机构名称暂未披露。） 2025年12月，中美瑞康“评估RAG-17治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照研究”进入临床2期阶段。 2025年12月，达尔文生物“ALT001在肌萎缩侧索硬化症患者中安全性和初步有效性的剂量递增，随机，双盲安慰剂对照，Ⅰ期临床研究”启动临床招募，并由北京天坛医院开展临床试验。 2025年12月，于某三甲医院开展造血干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验。 2025年11月，与北京大学国际医院、品驰医疗就“神经调控电刺激治疗肌萎缩侧索硬化的疗效探索”项目展开合作研究。 2025年10月，正大丰海“一项评价FHND1002颗粒在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究”启动，并由北京大学第三医院开展临床试验。 2025年10月，于某三甲医院开展神经调控术治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验。 2025年9月，维泰瑞隆“一项评价SIR2501治疗肌萎缩侧索硬化患者或者在实体瘤患者中预防或减轻紫杉醇化疗引起的周围神经病变的安全性、耐受性、药代动力学和活性的Ib/IIa期、开放标签研究”启动临床招募，并由北京大学第三医院开展临床试验。 2025年8月，神济昌华宣布其自主研发的基因治疗药物SNUG01正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，拟开发适应症为肌萎缩侧索硬化。 2025年7月，赛尔欣“人自体多克隆调节性T细胞（NP001细胞注射液）治疗肌萎缩侧索硬化症患者安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱa期临床研究”项目立项启动仪式在北京天坛医院成功举行，并于2025年11月顺利完成首例肌萎缩侧索硬化症患者给药。 2025年7月，挚盟医药“评价不同剂量CB03-154在成年肌萎缩侧索硬化患者中有效性、安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期适应性临床研究和开放标签扩展研究”获批，并由北京大学第三医院等全国15个临床中心陆续开展临床试验。 2025年7月，于北京宣武医院启动“hUC-MSC-sEV-001神经退行性疾病鼻滴剂”的临床试验。 2025年7月，于某三甲医院开展硬膜外植入式脊髓电刺激治疗肌萎缩侧索硬化症手术。 2025年5月，士泽生物“人异体诱导多能干细胞（iPSC）来源的运动神经祖细胞（XS228细胞注射液）治疗肌萎缩侧索硬化症患者的安全性、耐受性及有效性的I/II期临床研究”启动临床招募，并由北京大学第三医院开展临床试验。 2025年5月，福贝生物宣布其自主开发的具有全新作用机制全球首创（FIC）1类新药4B02-01注射液，获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，并于中日友好医院开展治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验。 2025年1月，于北京中医药大学东直门医院启动“一项评估渐冻症基础方治疗肌萎缩侧索硬化症患者的单臂、开放探索性临床研究”的患者招募。 六、数据驱动的患者生态全景 本年度，渐愈互助之家平台患者注册人数突破 18000人 ，在具有规模化和显著统计学意义的ALS患者平台队列的基础上不断完善。同时，依托“患者共同体”模式， 系统性推进了真实世界数据研究、多组学生物样本库建设和全维度数据采集工作 ，为临床研究、疾病机制探索及精准医疗干预奠定了扎实的数据与资源基础。 6.1平台人口学特征与数据积淀 截止报告期末，平台患者总注册人数已突破18000人，患者平均发病年龄为49.5岁，性别分布特征为男性占比约60%、女性占比约40%，平台数据的不断充实和完善为后续流行病学研究及精准干预提供了详实的基础数据支撑。 6.2“患者共同体”科研价值转化 依托“患者共同体”模式，深度挖掘真实世界数据，推动科研成果转化： 真实世界数据研究 ：完成ALS患者常用药物及非药物治疗方式的疗效追踪，覆盖中医药治疗、免疫治疗、物理治疗等二十余种干预手段，形成了多维度的病友反馈数据库。 多组学生物样本库建设 ：与科研单位合作规范化采集并存储包括266份血液样本、173份脑脊液样本、266组基因组学数据，为探究发病机制及生物标志物研究奠定基础。 全维度数据采集 ：通过结构化问卷系统，完成了患者基础信息、药物真实世界疗效追踪及辅助设备生态需求调研，为基础研究提供更多依据。 七、患者支持和关怀体系建设 2025年，我们系统构建了ALS患者支持与关怀体系。通过搭建“线上+线下”护理培训网络，联合医院开展核心技能培训，切实提升家庭照护能力；积极整合行业资源，通过公益项目与前沿科技合作，力求帮助患者家庭降低护理成本；围绕前沿医学与临床护理两大主线，举办16场线上线下科普活动，覆盖患者超1.5万人次；同时，通过物资捐赠、专家入户与心理支持相结合，为困难患者家庭构建了全方位的援助网络，全面践行以患者为中心的服务宗旨。 7.1专业化护理培训体系构建 针对ALS护理专业性强、家庭照护难度大的痛点，构建“线上+线下”护理支持系统： 线上护理资源矩阵 ：开发渐愈互助之家护理课程小程序、搭建ALS护理培训社群及护工资源社群，完善护理知识及人才生态建设。 线下医社协同培训 ：联合北京大学第三医院护理专家为ALS护理人员提供线上线下护理课程，重点覆盖急救处理、呼吸管理、营养支持及吸痰实操等核心技能，切实提升家庭护理能力与应急处置水平。 7.2科技普惠患者与辅助技术生态共建 坚持以患者为中心，致力于整合行业资源，降低患者护理成本并提升患者生存质量： 供应链优化与公益降本 ：通过集采及公益支持为患者辅助器械争取最优价格，例如联合海尔集团开展呼吸机公益项目，有效减轻患者家庭护理经济压力。 前沿技术转化应用 ：积极与眼控技术、脑机接口、具身智能、人工喉等科技企业开展交流合作，推动前沿辅助技术在ALS领域的场景化落地，助力患者重塑沟通能力与生活自理能力。 7.3科研与护理知识科普活动举办 2025年度共举办16场线上线下科研及护理知识科普活动，累计患者观看人数超15000人次，内容体系涵盖两大板块： 前沿医学科普 ：联合北医三院樊东升教授、北京朝阳医院王朝东教授、北大国际医院刘献增教授等ALS领域知名专家，或由蔡磊团队科研人员，深度解读ALS药物临床进展、基因检测、免疫重建疗法、神经调控技术、ALS与衰老相关性研究、脊髓电刺激及脑机接口等前沿议题。 临床护理指导 ：及时进行患者意外事故案例分析解读，重点开展ALS患者全周期营养管理、肺炎管理等实用讲座。 7.4构建“物资捐赠+医疗入户+心理支持”的立体化援助网络 物资支持 ：定向困难患者家庭捐赠简易呼吸器、吸痰器等关键护理设备，补齐家庭急救短板。 医疗入户 ：联合北医三院专家团队，针对部分北京地区中晚期行动不便患者开展入户巡诊与专业指导。 心理干预 ：联合中国心理卫生协会心理专家，为30个患者家庭提供一对一心理咨询服务。 结语 站在年末的节点回望，我们深知攻克疾病的进程不能简单以“年”为刻度衡量，但科技创新的指数级发展，正将每一日的探索转化为可被量化的希望。2025年，我们见证了覆盖基因治疗、细胞疗法、神经调控、中药创新等多技术领域的探索在临床转化方面获得了实质性新进展。这些推动不仅限于ALS领域，部分核心管线的适应症已成功拓展至其他疾病的研究，深刻体现了“一种研究，多方受益”的科学普惠价值。 在此，我们要感谢每一位与我们并肩前行的合作伙伴，并致以最崇高的敬意： 致科研与临床的奠基者： 感谢每一位科学家、医生，以及合作的科研机构、医院与生物医药企业。你们的前瞻视野与专业坚守，是这条破冰之路最坚不可摧的基石。 致托举希望的社会力量： 感谢影石创新、海尔集团、五谷磨房等爱心企业和所有支持破冰行动的社会爱心人士和媒体朋友们。你们的切实帮助，让这条看似孤独的征途，因爱与支持而充满力量。 尤其致敬我们的患者英雄： 患者群体已从被动的受助者，成长为科研生态中主动的、不可或缺的创造者。以蔡磊为代表的患者群体，正积极融入全球研发生态，多次受邀线上参与会议，如攻克ALS及神经肌肉疾病挑战国际学术会议、第6届稀有遗传疾病研讨会等国际权威论坛，在国际学术平台持续发声，彰显出中国患者的积极影响力。而数百名高依从性、高参与度的先锋队患者及其家属，更是以非凡的奉献精神深度参与科研项目执行。你们不仅提升了关键科研数据的质量，更以亲身实践，成功塑造了“医患协同、科研共创”的中国范本，赢得了国际同行的尊重。 前路虽长，行则将至。展望未来，渐愈互助之家将继续以开放之态、专业之志、协作之力，与所有同行的伙伴们携手并肩，持续推动科学照亮生命的旅程，直至最终抵达战胜ALS的彼岸。 注：2025年科研项目的捐助明细，将在2025年财务结算完成后的2026年第二季度初统一对外公布，内容包括攻克渐冻症慈善信托与破冰未来的账目支出情况。 感谢所有合作伙伴和团队成员的辛勤工作与支持！ 渐愈互助之家 2025年12月31日