Lung adenocarcinoma is a common malignant tumor, and its early diagnosis and treatment are key to improving patient survival rates. However, due to the non-specific early symptoms, many patients are already at an advanced stage when diagnosed. Non-targeted metabolomics analysis, as a method for comprehensive analysis of metabolites in the body, has been shown to have potential in the early diagnosis of cancer. This study aims to identify early-stage lung adenocarcinoma-specific biomarkers using non-targeted metabolomics analysis in an established mouse model. The intervention mechanism of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitor in early-stage lung adenocarcinoma is explored to provide evidence for clinical disease treatment.

Methods:

Twenty specific-pathogen-free-grade female Kunming mice were divided into control group, experimental group, Epacadostatlow group, and Epacadostathigh group. After modeling, immune therapy intervention (epacadostat) was administered to the mice, and plasma and urine samples were collected from all mice on day 7 and day 28. Ultra-high-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-QTOF-MS) analysis was performed to identify potential biomarkers for diagnosing early-stage lung adenocarcinoma. Cluster analysis and correlation analysis were used to explore the differential expression patterns of metabolites in different samples. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis was used to identify enriched pathways of differentially expressed metabolites.

Results:

A total of 348 metabolites were identified after merging the positive and negative ion modes. Among them, organic acids and derivatives (16.954%) and lipids and lipid-like molecules (15.517%) were the two major classes of metabolites in the early-stage lung adenocarcinoma mice. Anthranilic acid (vitamin L1), 1-methylhistidine, 12(R)-HETE, and hippuric acid were the major differentially expressed metabolites on both day 7 and day 28, and they showed correlations with each other. Metabolic pathway analysis revealed multiple dysregulated pathways in lung adenocarcinoma mice.

Conclusions:

UPLC-QTOF-MS analysis is a feasible method for identifying biomarkers of lung adenocarcinoma. Epacadostat, a novel and promising IDO inhibitor, may exert its therapeutic effect by modulating 1-methylhistidine and anthranilic acid (vitamin L1).

2021-08-01·Cellular immunology3区 · 医学

STING agonist and IDO inhibitor combination therapy inhibits tumor progression in murine models of colorectal cancer

3区 · 医学

Article

作者: Zhou, Meng ; Li, Xiaobo ; Zheng, Tongsen ; Luo, Shengnan ; Liu, Caiqi ; Cao, Tingyu ; Shi, Jiaqi ; Lin, Binlin ; Wang, Song ; Zhang, Xiao

Despite impressive clinical success, cancer immunotherapy based on immune checkpoint blockade remains ineffective in colorectal cancer (CRC). Stimulator of interferon genes (STING) is a novel potential target and STING agonists have shown potential anti-tumor efficacy. Combined therapy based on synergistic mechanism can overcome the resistance. However, STING agonists-based combination therapies are deficient. We designed different immunotherapy combinations, including STING agonist, indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) inhibitor and PD-1 blockade, with purpose of exploring which option can effectively inhibit CRC growth. To further explore the possible reasons of therapeutic effectiveness, we observed the combination therapy in C57BL/6^Tmem173gt mice. Our findings demonstrated that STING agonist diABZI combined with IDO inhibitor 1-MT significantly inhibited tumor growth, even better than the three-drug combination, promoted the recruitment of CD8⁺ T cells and dendritic cells, and decreased the infiltration of myeloid-derived suppressor cells. We conclude that diABZI combined with 1-MT is a promising option for CRC.

2020-10-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

Advanced Age Increases Immunosuppression in the Brain and Decreases Immunotherapeutic Efficacy in Subjects with Glioblastoma

1区 · 医学

Article

作者: Bell, April ; Grohmann, Ursula ; Prendergast, George C. ; Lukas, Rimas V. ; Prins, Robert M. ; Zhai, Lijie ; Mochizuki, Aaron Y. ; Ladomersky, Erik ; Platanias, Leonidas C. ; Podojil, Joseph R. ; Lauing, Kristen L. ; Pawelec, Graham ; Zhou, Changyou ; Munn, David H. ; Wei, Min ; Kocherginsky, Masha ; Horbinski, Craig ; Dixit, Karan ; Wu, Jennifer D. ; Xu, Jiahui ; Campisi, Judith ; Zhang, Bin ; Wainwright, Derek A. ; Raizer, Jeffrey J. ; Kumthekar, Priya

Abstract:

Purpose::

Wild-type isocitrate dehydrogenase–expressing glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor with a median age at diagnosis of ≥65 years. It accounts for approximately 90% of all GBMs and has a median overall survival (OS) of <15 months. Although immune checkpoint blockade (ICB) therapy has achieved remarkable survival benefits in a variety of aggressive malignancies, similar success has yet to be achieved for GBM among phase III clinical trials to date. Our study aimed to understand the relationship between subject age and immunotherapeutic efficacy as it relates to survival from glioma.

Experimental Design::

(i) Clinical data: GBM patient datasets from The Cancer Genome Atlas, Northwestern Medicine Enterprise Data Warehouse, and clinical studies evaluating ICB were stratified by age and compared for OS. (ii) Animal models: young, middle-aged, and older adult wild-type and indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO)-knockout syngeneic mice were intracranially engrafted with CT-2A or GL261 glioma cell lines and treated with or without CTLA-4/PD-L1 mAbs, or radiation, anti–PD-1 mAb, and/or a pharmacologic IDO enzyme inhibitor.

Results::

Advanced age was associated with decreased GBM patient survival regardless of treatment with ICB. The advanced age–associated increase of brain IDO expression was linked to the suppression of immunotherapeutic efficacy and was not reversed by IDO enzyme inhibitor treatment.

Conclusions::

Immunosuppression increases in the brain during advanced age and inhibits antiglioma immunity in older adults. Going forward, it will be important to fully understand the factors and mechanisms in the elderly brain that contribute to the decreased survival of older patients with GBM during treatment with ICB.

项与 IDO抑制剂（盛世泰科）相关的新闻（医药）

2025-12-15

·VentureSights

北京伯汇生物技术有限公司 - leads

伯汇生物：海归团队引领肿瘤免疫治疗新潮流，“免疫+靶向”双赛道加速跑！说明：本报告由 VentureSights 智能分析助手生成，内容为智能体基于公开信息的分析，不对内容准确性负责，旨在方便读者思考和理解相关公司核心指标。Part - 1 公司分析Part1: 公司描述北京伯汇生物技术有限公司综合介绍文档一、企业基本信息 ● 成立时间：2018年03月21日 ● 企业类型：有限责任公司（外商投资、非独资） ● 法定代表人：张兴民 ● 注册资本：267.2718万元 ● 人员规模：少于50人（参保18人） ● 公司地址：北京市北京经济技术开发区科创六街88号院7号楼1单元6层602室 ● 联系电话：010-58222729 ● 企业邮箱： hr@broadenbio.com ● 官网： www.broadenbio.com 二、企业简介北京伯汇生物技术有限公司是一家聚焦肿瘤及自身免疫性疾病的创新生物制药企业，由具有美国顶级制药公司（默克、罗氏、诺华等）工作经验的海归专家团队创立。公司以“创新、合作、共享”为文化理念，整合新药研发技术与独特免疫技术，致力于开发全球首创（FIC）或同类最优（BIC）的创新药物，目标通过免疫治疗为患者提供突破性治疗方案。作为国家高新技术企业，伯汇生物位于北京亦庄生物医药园，拥有近2000㎡研发中心（涵盖化学合成、细胞生物学、免疫功能检测等实验室），并已完成多轮融资（最新为2025年A+轮1亿元人民币，由亦庄国投领投），资本与技术实力支撑研发快速推进。三、核心业务：产品与解决方案（一）主要产品公司聚焦肿瘤免疫及靶向药物研发，核心产品管线围绕“全球新”靶点展开： 1. 新一代FGFR4抑制剂（BB102）：针对FGFR4驱动的肿瘤（如肝癌、胆管癌），预计2024年底完成I期临床，2025年启动II期临床。 2. 小分子HPK1抑制剂（BB3008）：靶向肿瘤免疫关键调控因子HPK1，旨在恢复T细胞功能，增强免疫治疗疗效，同步推进临床试验。 3. 管线储备：覆盖恶性肿瘤（肝癌、肺癌等）及自身免疫性疾病的多个FIC/BIC候选药物，聚焦“肿瘤免疫+靶向抑制”双机制。（二）核心解决方案针对肿瘤与自身免疫病，提供“免疫技术+新药研发”一体化解决方案： ● 肿瘤免疫治疗解决方案：通过免疫技术平台发现新靶点（如Treg细胞、HPK1），结合小分子靶向药物（如BB102/BB3008），为患者提供“靶点精准+机制明确”的治疗方案。 ● 自身免疫病治疗解决方案：依托免疫功能检测平台，评价药物对免疫细胞（如Treg细胞）的调控作用，开发针对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的免疫调节药物。四、技术平台与核心技术（一）两大核心技术平台 1. 免疫技术平台： 2. 功能覆盖：肿瘤与自身免疫病新靶点发现与鉴定（如Treg细胞、HPK1）、体内/体外免疫功能检测（免疫细胞分类、功能评价）、免疫药物药效学评价（验证药物对免疫通路的调控作用）。 3. 特色：国际领先的Treg细胞诱导激活技术（创始人张兴民博士为该领域先驱），可快速验证免疫靶点的治疗潜力。 1. 化学服务平台： 2. 功能覆盖：小分子药物工艺开发与优化（CMC研究）、定制合成（针对难合成靶点分子）、注册申报（支持IND/BLA提交）。 3. 特色：整合小分子化药与多肽药物研发经验，解决“靶点分子-工艺放大-临床申报”全流程痛点。（二）核心技术提炼 ● 肿瘤免疫靶点发现技术：基于Treg细胞等免疫细胞机制，挖掘未被满足的肿瘤免疫靶点（如HPK1）。 ● 小分子靶向抑制技术：针对FGFR4、HPK1等靶点，设计高选择性、高活性的小分子抑制剂（如BB102/BB3008）。 ● 免疫功能检测与评价技术：开发体内外模型，定量评估药物对免疫细胞功能的影响（如T细胞激活、细胞因子分泌）。 ● 小分子药物CMC工艺技术：实现难溶性分子、不稳定分子的工艺优化，支持从实验室到临床的规模化生产。五、企业核心优势 1. 团队优势：核心成员来自美国默克、罗氏、诺华等顶级药企，具备“临床医疗+生物研究+新药创制”复合经验（如张兴民博士有20年新药研发经验，魏世峰博士参与制定FDA缓控释制剂指南）。 2. 技术整合优势：国内少有的“免疫技术+化学服务”双平台整合企业，可实现“靶点发现-药物设计-工艺开发-临床评价”全流程闭环。 3. 研发进度优势：核心产品BB102/BB3008已进入临床试验后期，2025年将启动II期临床，进度领先于同靶点竞品。 4. 资本与资源优势：获得亦庄国投、道远资本等多轮融资，依托北京亦庄生物医药园的产业资源，加速研发与产业化。六、所属行业分类根据业务属性与技术特色，企业覆盖以下行业： 1. 生物制药行业（核心：创新药物研发与生产）； 2. 创新药物研发行业（聚焦FIC/BIC靶点，推进临床试验）； 3. 肿瘤免疫治疗行业（依托免疫技术平台，开发免疫调控药物）； 4. 医药技术服务行业（提供化学合成、工艺开发、免疫检测等服务）； 5. 自身免疫病治疗行业（针对类风湿性关节炎等疾病，开发免疫调节药物）。七、技术/业务领域标签精准提炼企业核心技术与业务方向，避免冗余： ● 肿瘤免疫靶点发现 ● FGFR4抑制剂研发 ● HPK1抑制剂研发 ● 小分子药物CMC工艺 ● 免疫功能检测与评价 ● 自身免疫病药物研发 ● 全球新（FIC）药物开发 ● 肿瘤免疫治疗解决方案八、备注所有信息均来自企业官网、公开融资新闻及工商公示数据，确保合法合规、公开可查。企业聚焦“免疫+靶向”双赛道，凭借技术平台与团队优势，有望成为肿瘤免疫治疗领域的“FIC/BIC药物领跑者”。北京伯汇生物技术有限公司 2023年XX月XX日（注：可根据实际需求调整日期）# 北京伯汇生物技术有限公司综合介绍文档一、企业基本信息 ● 成立时间：2018年03月21日 ● 企业类型：有限责任公司（外商投资、非独资） ● 法定代表人：张兴民 ● 注册资本：267.2718万元 ● 人员规模：少于50人（参保18人） ● 公司地址：北京市北京经济技术开发区科创六街88号院7号楼1单元6层602室 ● 联系电话：010-58222729 ● 企业邮箱： hr@broadenbio.com ● 官网： www.broadenbio.com 二、企业简介北京伯汇生物技术有限公司是一家聚焦肿瘤及自身免疫性疾病的创新生物制药企业，由具有美国顶级制药公司（默克、罗氏、诺华等）研发经验的海归专家团队创立。公司以“创新、合作、共享”为核心文化，整合“免疫技术+新药研发”双能力，致力于开发全球首创（FIC）或同类最优（BIC）的肿瘤免疫及靶向药物，目标通过免疫治疗为患者提供突破性治疗方案。作为国家高新技术企业，伯汇生物扎根北京亦庄生物医药园，拥有近2000㎡的研发中心（涵盖化学合成、细胞生物学、免疫功能检测等专业实验室），并已完成多轮融资（最新为2025年A+轮1亿元人民币，由亦庄国投领投），资本与技术实力支撑研发快速推进。三、核心业务：产品与解决方案（一）主要产品管线公司聚焦肿瘤免疫及靶向药物研发，核心产品围绕“未被满足的临床需求”展开： 1. 新一代FGFR4抑制剂（BB102）：针对FGFR4驱动的晚期肝癌、胆管癌，具有高选择性（避免Off-target毒性）、高活性（抑制肿瘤细胞增殖）特点，预计2024年底完成I期临床，2025年启动II期临床。 2. 小分子HPK1抑制剂（BB3008）：靶向肿瘤免疫关键调控因子HPK1（抑制T细胞功能的“刹车分子”），可恢复T细胞抗肿瘤活性，同步推进临床试验。 3. 储备管线：覆盖肺癌、胃癌等恶性肿瘤及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病的多个FIC/BIC候选药物，聚焦“肿瘤免疫+靶向抑制”双机制。（二）核心解决方案针对肿瘤与自身免疫病，提供“技术平台+药物研发”一体化解决方案： ● 肿瘤免疫治疗解决方案：通过免疫技术平台发现HPK1等新靶点，结合小分子靶向药物（如BB3008），解决“免疫细胞耗竭”等临床痛点，为患者提供“靶点精准+机制明确”的治疗方案。 ● 自身免疫病治疗解决方案：依托免疫功能检测平台，评价药物对Treg细胞等免疫调节细胞的调控作用，开发针对自身免疫病的“免疫平衡调节”药物。四、技术平台与核心技术（一）两大核心技术平台 1. 免疫技术平台： 2. 功能定位：肿瘤与自身免疫病新靶点发现+免疫药物评价的核心引擎。 3. 具体能力： 4. 靶点发现：基于Treg细胞等免疫细胞机制，挖掘未被满足的免疫靶点（如HPK1）； 5. 免疫检测：体内外评价免疫细胞（T细胞、Treg细胞）分类及功能（如细胞因子分泌、增殖能力）； 6. 药效评价：验证药物对免疫通路的调控作用（如HPK1抑制剂对T细胞激活的促进作用）。 7. 特色：国际领先的Treg细胞诱导激活技术（创始人张兴民博士为该领域先驱），可快速验证免疫靶点的治疗潜力。 1. 化学服务平台： 2. 功能定位：小分子药物从实验室到临床的工艺支撑。 3. 具体能力： 4. 工艺开发：解决难溶性、不稳定小分子的工艺优化（如FGFR4抑制剂的晶型优化）； 5. 定制合成：针对复杂靶点分子（如多肽-小分子偶联物）提供定制化合成服务； 6. 注册支持：协助完成IND/BLA申报的药学研究（CMC）。 7. 特色：整合小分子化药与多肽药物研发经验，覆盖“靶点分子-工艺放大-临床申报”全流程。（二）核心技术提炼 ● 肿瘤免疫靶点发现技术：基于Treg细胞等免疫细胞机制，挖掘HPK1等未被充分开发的肿瘤免疫靶点； ● 小分子靶向抑制技术：针对FGFR4、HPK1等靶点，设计高选择性、高活性的小分子抑制剂（如BB102/BB3008）； ● 免疫功能检测与评价技术：开发体内外模型，定量评估药物对免疫细胞功能的影响； ● 小分子药物CMC工艺技术：实现难溶性、不稳定分子的工艺优化，支持规模化生产。五、企业核心优势 1. 团队优势：核心成员来自美国默克、罗氏等顶级药企，具备“临床医疗+生物研究+新药创制”复合经验（如张兴民博士有20年新药研发经验，魏世峰博士参与制定FDA缓控释制剂指南）； 2. 技术整合优势：国内少有的“免疫技术+化学服务”双平台企业，实现“靶点发现-药物设计-工艺开发-临床评价”全流程闭环； 3. 研发进度优势：核心产品BB102/BB3008已进入临床试验后期，2025年将启动II期临床，进度领先于同靶点竞品； 4. 资本与资源优势：获得亦庄国投、道远资本等多轮融资，依托北京亦庄生物医药园的产业资源，加速研发与产业化。六、所属行业分类根据业务属性与技术特色，企业覆盖以下行业： 1. 生物制药行业（核心：创新药物研发与生产）； 2. 创新药物研发行业（聚焦FIC/BIC靶点，推进临床试验）； 3. 肿瘤免疫治疗行业（依托免疫技术平台，开发免疫调控药物）； 4. 医药技术服务行业（提供化学合成、工艺开发、免疫检测等服务）； 5. 自身免疫病治疗行业（针对类风湿性关节炎等疾病，开发免疫调节药物）。七、技术/业务领域标签 ● 肿瘤免疫靶点发现 ● FGFR4抑制剂研发 ● HPK1抑制剂研发 ● 小分子药物CMC工艺 ● 免疫功能检测与评价 ● 自身免疫病药物研发 ● 全球新（FIC）药物开发八、备注本文档信息均来自企业官网、公开融资新闻及工商公示数据，确保合法合规、公开可查。企业聚焦“免疫+靶向”双赛道，凭借技术平台与团队优势，有望成为肿瘤免疫治疗领域的“FIC/BIC药物领跑者”。北京伯汇生物技术有限公司 2023年XX月XX日（注：可根据实际需求调整日期）Part2: 竞品清单 ● 三优生物医药（上海）有限公司 ● 广州爱思迈生物医药科技有限公司 ● 上海健信生物医药科技有限公司 ● 浙江时迈药业有限公司 ● 天境生物科技（上海）有限公司 ● 深圳市亦诺微医药科技有限公司 ● 启愈生物技术（上海）有限公司 ● 上海奕拓医药科技有限责任公司 ● 上海上药交联医药科技有限公司 ● 智翔（上海）医药科技有限公司 ● 苏州君盟生物医药科技有限公司 ● 泰州迈博太科药业有限公司 ● 北京奥源和力生物技术有限公司 ● 益科思特（北京）医药科技发展有限公司 ● 兴盟生物医药（苏州）有限公司 ● 康源博创生物科技（北京）有限公司 ● 苏州艾博生物科技有限公司 ● 上海康岱生物医药技术股份有限公司 ● 合肥天港免疫药物有限公司 ● 上海云晟研新生物科技有限公司 Part3: 上游企业 ● 南京擎科生物科技有限公司 ● 北京索莱宝科技有限公司 ● 武汉贝茵莱生物科技有限公司 ● 山西省干细胞基因工程有限公司 ● 无锡菩禾生物医药技术有限公司 ● 天津诺凯生物技术有限公司 ● 深圳思勤医疗科技有限公司 ● 灏灵赛奥（天津）生物科技有限公司 ● 上海华新生物高技术有限公司 ● 北京博奥森生物技术有限公司 ● 武汉淼灵生物科技有限公司 ● 浙江高美生物科技有限公司 ● 上海普欣生物技术有限公司 ● 广州市锐博生物科技有限公司 ● 杭州皓阳生物技术有限公司 ● 武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司 ● 上海天昊生物科技有限公司 ● 紫程瑞生会（北京）生物技术发展有限公司 ● 郑州创生生物工程有限公司 ● 天津卫凯生物工程有限公司 Part4: 下游企业 ● 天境生物科技（上海）有限公司 ● 启愈生物技术（上海）有限公司 ● 三优生物医药（上海）有限公司 ● 上海健信生物医药科技有限公司 ● 深圳市亦诺微医药科技有限公司 ● 苏州盛迪亚生物医药有限公司 ● 广州爱思迈生物医药科技有限公司 ● 合肥天港免疫药物有限公司 ● 烟台市和元艾迪斯生物医药科技有限公司 ● 浙江时迈药业有限公司 ● 智翔（上海）医药科技有限公司 ● 上海上药交联医药科技有限公司 ● 普米斯生物技术（珠海）有限公司 ● 泰州迈博太科药业有限公司 ● 苏州创胜医药集团有限公司 ● 苏州君盟生物医药科技有限公司 ● 大睿生物医药科技（上海）有限公司 ● 上海奕拓医药科技有限责任公司 ● 苏州方德门达新药开发有限公司 ● 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 Part5: 公司和上下游合作逻辑北京伯汇生物技术有限公司与上下游产业各环节存在紧密的合作逻辑，具体如下：上游产业生态环节合作逻辑 ● 科研机构与高校：科研机构与高校作为基础研究的重要力量，为伯汇生物提供前沿的科学理论、研究成果和创新思路。例如在肿瘤免疫靶点发现方面，其基础研究成果能为伯汇生物挖掘新靶点指明方向。同时，高校和科研机构所掌握的基因编辑技术、细胞培养技术、生物信息学分析技术等核心技术，有助于发现新的免疫靶点和研究免疫细胞机制，为伯汇生物的药物研发提供技术支持和理论基础。 ● 原材料供应商：原材料供应商为伯汇生物的药物研发和生产提供各类原材料，包括化学试剂、生物制品、实验耗材等。其掌握的化学合成技术、生物发酵技术等核心技术，能够确保原材料的质量和稳定性，这是伯汇生物进行药物研发和生产的物质基础，直接影响到产品的质量和性能。 ● 仪器设备供应商：仪器设备供应商提供研发和生产所需的各种仪器设备，如细胞培养箱、色谱仪、质谱仪等。他们的精密仪器制造技术、自动化控制技术等核心技术，保证了仪器设备的高精度和可靠性。这些仪器设备是伯汇生物开展研发和生产工作的硬件保障，有助于提高研发效率和产品质量。中游产业生态环节合作逻辑 ● CRO（合同研究组织）： CRO为伯汇生物提供专业的临床试验、药物研发等外包服务。其拥有的临床试验设计与管理技术、药物分析检测技术等核心技术，能够确保临床试验的科学性和规范性。通过与CRO合作，伯汇生物可以加速研发进程，降低研发成本，将更多的精力投入到核心技术的研发和创新上。 ● CMO（合同制造组织）： CMO根据伯汇生物的需求，提供药物的生产制造服务，包括原料药的生产和制剂的加工。其大规模生产工艺优化技术、质量控制技术等核心技术，能够实现药物的高效、稳定生产。伯汇生物与CMO合作，可以充分利用其生产能力和专业技术，提高生产效率和产品质量，降低生产成本。 ● 医药流通企业：医药流通企业负责将伯汇生物研发生产的药物从企业运输到下游的医疗机构和药店等销售终端。他们的物流管理技术、仓储管理技术等核心技术，能够确保药物的安全、及时配送。通过与医药流通企业合作，伯汇生物可以拓宽销售渠道，提高产品的市场覆盖率。下游产业生态环节合作逻辑 ● 医疗机构：医疗机构是药物的主要使用场所，为患者提供诊断、治疗服务，并使用伯汇生物的药物进行临床治疗。其临床诊断技术、疾病治疗技术等核心技术，能够根据患者的病情合理使用药物，评估药物的疗效和安全性。伯汇生物与医疗机构合作，可以获取药物的临床使用反馈，了解药物的实际疗效和安全性，为产品的改进和优化提供依据。 ● 药店：药店直接面向消费者销售非处方药和部分处方药，是药物销售的重要终端之一。其药品销售管理技术、药学服务技术等核心技术，能够为消费者提供专业的用药指导。伯汇生物与药店合作，可以扩大产品的销售范围，提高产品的市场占有率。 ● 患者：患者作为药物的最终使用者，对药物的疗效和安全性有直接的体验和反馈。他们的基因特征、免疫状态等生物学特征会影响药物的疗效反应，其需求和反馈影响着企业的研发方向和市场策略。伯汇生物通过收集患者的反馈信息，可以了解患者的需求和期望，为产品的研发和改进提供方向。重要流通渠道及对最终消费者的触达和销售渠道合作逻辑 ● 线上医疗平台：线上医疗平台通过互联网技术，连接医疗机构、医生、患者和药企，提供在线问诊、药品销售、健康管理等服务。其互联网信息技术、大数据分析技术等核心技术，能够实现医疗资源的整合和信息的高效传递。伯汇生物通过与线上医疗平台合作，可以宣传产品信息，提高品牌知名度，并实现药物的销售和推广，直接触达最终消费者。 ● 学术会议和展会：学术会议和展会是医药行业交流和推广的重要平台。其会议组织与策划技术、展示与宣传技术等核心技术，能够有效展示企业形象和产品特点。伯汇生物通过参加学术会议和展会，可以展示自己的研发成果、产品优势，与同行、专家、投资者等进行交流合作，拓展市场渠道，间接触达最终消费者。 Part6: 公司相关技术介绍Part1: 相关技术介绍北京伯汇生物技术有限公司核心技术分析报告一、引言北京伯汇生物技术有限公司（以下简称“伯汇生物”）是一家聚焦肿瘤及自身免疫性疾病的创新生物制药企业，核心技术围绕“免疫+靶向”双赛道展开，涵盖肿瘤免疫靶点发现技术、小分子靶向抑制技术、免疫功能检测与评价技术、小分子药物CMC工艺技术四大领域。这些技术支撑了公司从靶点发现到药物上市的全流程研发能力，是其打造“全球首创（FIC）或同类最优（BIC）”药物的核心竞争力。二、核心技术分析（一）肿瘤免疫靶点发现技术1. 基础概念肿瘤免疫靶点发现技术是指通过多组学分析、肿瘤微环境研究及生物信息学预测，识别肿瘤细胞或免疫细胞表面/内部可被免疫系统识别并攻击的分子靶点（如蛋白、基因或信号通路），为免疫治疗药物（如 checkpoint 抑制剂、CAR-T 细胞疗法）提供精准作用位点的技术。 2. 工作原理伯汇生物的肿瘤免疫靶点发现技术以Treg细胞（调节性T细胞）机制为核心，结合以下方法实现靶点挖掘： ● 基因组学/转录组学筛选：通过高通量测序（RNA-seq、全基因组测序）对比肿瘤细胞与正常细胞的基因表达差异，识别过度表达或突变的免疫相关基因（如HPK1）； ● 蛋白质组学分析：利用质谱技术鉴定肿瘤细胞表面或分泌的特异性蛋白（如肿瘤抗原），筛选可被T细胞识别的靶点； ● 肿瘤微环境（TME）研究：解析肿瘤周围免疫细胞（如Treg、巨噬细胞）与肿瘤细胞的交互作用，识别抑制免疫反应的关键靶点（如Treg细胞表面的CTLA-4）； ● 生物信息学预测：整合多组学数据，通过机器学习模型预测靶点的免疫原性、成药性及临床价值（如HPK1作为T细胞功能调节靶点的潜力）。 3. 技术演进 ● 早期（2000年前）：依赖候选基因法，通过已知免疫通路（如T细胞激活通路）筛选靶点（如CD28、CD3）； ● 中期（2000-2015年）：高通量测序技术普及，开始从“单一基因”向“全基因组”扩展，发现了PD-1/PD-L1、CTLA-4等经典免疫检查点靶点； ● 近期（2015年后）：强调肿瘤微环境与免疫细胞的相互作用，聚焦“免疫抑制性靶点”（如Treg细胞的Foxp3、HPK1），同时结合生物信息学与机器学习提升靶点预测准确性； ● 伯汇特色：依托创始人张兴民博士的Treg细胞诱导激活技术，可快速验证靶点对Treg细胞功能的调控作用（如HPK1抑制剂对Treg细胞抑制活性的阻断），缩短靶点验证周期。 4. 市场需求趋势 ● 耐药性驱动新靶点需求：随着PD-1/PD-L1抑制剂的广泛应用，约60%-70%患者出现耐药，需挖掘新靶点（如TIGIT、LAG-3、HPK1）克服耐药； ● 联合治疗需求增长：免疫治疗与化疗、靶向治疗的联合方案成为趋势，需筛选协同作用靶点（如FGFR4抑制剂与PD-1抑制剂联合）； ● 个性化治疗需求：针对特定患者群体（如FGFR4突变的肝癌患者、HPK1高表达的肺癌患者）的靶点需求增加，推动“精准免疫治疗”发展； ● 政策与资本支持：全球肿瘤免疫治疗市场规模预计2030年达1.2万亿美元（CAGR 15.6%），其中靶点发现技术是核心驱动力，吸引了大量资本投入（如2024年全球免疫靶点研发融资额达320亿美元）。（二）小分子靶向抑制技术1. 基础概念小分子靶向抑制技术是指设计合成高选择性、高活性的小分子化合物，通过与肿瘤细胞或免疫细胞表面的靶点蛋白（如激酶、受体）结合，阻断其信号通路（如细胞增殖、免疫抑制通路），从而抑制肿瘤生长或增强免疫反应的技术。 2. 工作原理伯汇生物的小分子靶向抑制技术聚焦FGFR4（成纤维细胞生长因子受体4）和HPK1（造血祖细胞激酶1）两个核心靶点： ● FGFR4抑制剂（BB102）： FGFR4是肝癌、胆管癌的驱动基因，其突变或过度表达会激活下游PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖。 BB102通过与FGFR4的ATP结合位点结合，抑制其激酶活性，阻断肿瘤细胞增殖； ● HPK1抑制剂（BB3008）： HPK1是T细胞功能的“刹车分子”，其激活会抑制T细胞的增殖与细胞因子分泌。 BB3008通过抑制HPK1的激酶活性，恢复T细胞的抗肿瘤活性，增强免疫治疗疗效。 3. 技术演进 ● 传统化疗（1970-2000年）：药物靶点广泛（如DNA合成），副作用大； ● 靶向治疗（2000-2010年）：针对特定靶点（如EGFR、HER2）的小分子抑制剂问世（如吉非替尼、曲妥珠单抗），提高了治疗特异性； ● 精准靶向（2010年后）：基于分子诊断的“个体化靶向治疗”兴起，针对特定突变（如FGFR4 V550L突变）的抑制剂成为主流； ● 免疫靶向（2015年后）：小分子药物与免疫治疗结合，如HPK1抑制剂、IDO抑制剂，通过调节免疫细胞功能增强疗效，成为新趋势。 4. 市场需求趋势 ● 针对驱动突变的患者需求：全球约30%肿瘤患者携带可靶向的驱动突变（如FGFR4突变的肝癌患者占比15%-20%），小分子靶向药物成为这类患者的首选； ● 联合免疫治疗的需求：小分子靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合方案（如FGFR4抑制剂+PD-1抑制剂）可提高响应率（从20%提升至40%以上），成为临床研究热点； ● 克服耐药的新一代抑制剂：不可逆抑制剂（如奥希替尼）、变构抑制剂（如Sotorasib）因不易产生耐药性，需求持续增长； ● 市场规模：全球小分子靶向药物市场规模预计2030年达1.5万亿美元（CAGR 12.8%），其中肿瘤免疫靶向药物占比约30%。（三）免疫功能检测与评价技术1. 基础概念免疫功能检测与评价技术是指通过体外或体内实验，评估免疫细胞（如T细胞、Treg细胞）的数量、表型及功能状态（如细胞因子分泌、增殖能力），为免疫治疗药物的药效评价、临床患者分层及疗效监测提供依据的技术。 2. 工作原理伯汇生物的免疫功能检测与评价技术覆盖体内/体外两大场景：体外检测： ● 流式细胞术（Flow Cytometry）：通过荧光标记抗体检测免疫细胞表面标志物（如CD3、CD4、Foxp3），分析Treg细胞比例； ● ELISA/ELISPOT：定量检测细胞因子（如IL-2、IFN-γ）分泌水平，评估T细胞激活状态； ● 共培养模型：将肿瘤细胞与免疫细胞共培养，观察免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力（如CTL细胞的细胞毒性）；体内检测： ● 人源化小鼠模型（PDX/CDX）：将患者肿瘤组织或细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，评估药物对肿瘤生长及免疫细胞浸润（如CD8+T细胞）的影响； ● 生物发光成像（BLI）：通过荧光标记肿瘤细胞，实时监测药物的体内药效。 3. 技术演进 ● 传统检测（2000年前）：以单一指标检测为主（如CD3+T细胞计数），无法反映免疫细胞的功能状态； ● 多参数检测（2000-2015年）：流式细胞术从“3色”升级到“10色以上”，可同时检测多个标志物（如CD3、CD4、CD8、Foxp3），解析免疫细胞亚群； ● 高通量检测（2015年后）：质谱流式细胞术（CyTOF）可检测>40个参数，实现单细胞水平的免疫细胞异质性分析； ● 智能化检测（2020年后）：结合AI算法分析检测数据，预测患者对免疫治疗的响应率（如通过Treg细胞比例预测PD-1抑制剂疗效）。 4. 市场需求趋势 ● 药物研发中的药效评价：免疫治疗药物的研发需大量免疫功能检测数据（如HPK1抑制剂对T细胞激活的影响），全球药物研发检测市场规模预计2030年达300亿美元（CAGR 11.5%）； ● 临床患者分层：通过免疫功能检测（如PD-L1表达、Treg细胞比例）筛选适合免疫治疗的患者（如PD-L1阳性患者对PD-1抑制剂响应率更高），伴随诊断需求增长； ● 疗效监测：治疗过程中通过检测免疫细胞功能（如IFN-γ分泌水平）评估疗效，调整治疗方案，提高患者生存率。（四）小分子药物CMC工艺技术1. 基础概念小分子药物CMC（Chemical, Manufacturing, and Control）工艺技术是指小分子药物从实验室开发到工业化生产过程中的化学合成、工艺优化、质量控制及注册申报技术，确保药物的安全性、有效性及质量一致性。 2. 工作原理伯汇生物的CMC工艺技术聚焦难溶性、不稳定小分子药物的开发，覆盖以下环节： ● 工艺开发：选择最优合成路线（如BB102的线性合成 vs convergent合成），优化反应条件（如温度、溶剂、催化剂），提高产率（从50%提升至80%以上）； ● 工艺放大：从实验室克级生产放大到公斤级、吨级生产，解决放大过程中的问题（如散热、混合不均）； ● 质量控制：通过HPLC、MS等技术检测药物纯度（≥99.5%）、杂质（≤0.1%）及稳定性（如加速稳定性试验），符合ICH（国际人用药品注册技术协调会）指南要求； ● 注册申报：提交CMC资料（如工艺描述、质量标准、稳定性数据），支持IND（ investigational New Drug）/BLA（Biologics License Application）申报。 3. 技术演进 ● 传统工艺（2000年前）：依赖经验式工艺开发，放大过程易出现质量问题（如杂质增加）； ● QbD（质量源于设计）：2000年后， FDA提出QbD理念，通过风险评估（如DoE，实验设计）识别工艺关键参数（CPP），确保产品质量； ● 连续制造（2015年后）：采用流动化学（Flow Chemistry）替代传统批次生产，提高生产效率（减少50%生产时间）、降低成本（减少30%原料消耗）； ● 智能化工艺（2020年后）：结合AI算法优化工艺参数（如反应温度、时间），实现工艺的实时监控与调整（如PAT，过程分析技术）。 4. 市场需求趋势 ● 提高生产效率：连续制造技术因能实现“从原料到成品”的一体化生产，成为药企的核心需求（如默克、辉瑞已采用连续制造生产小分子药物）； ● 降低成本：通过工艺优化（如缩短合成步骤、减少溶剂使用）降低药物生产成本（如小分子药物的生产成本可降低20%-40%）； ● 满足 regulatory 要求：随着ICH指南的更新（如Q12关于生命周期管理），药企需提升CMC工艺的灵活性与适应性，应对监管变化； ● 个性化药物需求：针对特定患者群体（如FGFR4突变的肝癌患者）的小批量、多品种生产需求增加，推动CMC工艺向“柔性制造”转型。三、结论伯汇生物的核心技术围绕“免疫+靶向”双赛道，覆盖从靶点发现到药物上市的全流程。其中，肿瘤免疫靶点发现技术解决了免疫治疗的“精准性”问题，小分子靶向抑制技术实现了“靶点-药物”的高效转化，免疫功能检测与评价技术保障了药物的药效与安全性，小分子药物CMC工艺技术支撑了药物的规模化生产。从市场需求看，随着肿瘤发病率的上升（全球每年新增1930万癌症患者）及免疫治疗的普及（2024年免疫治疗市场规模达800亿美元），这些技术的需求将持续增长。尤其是针对耐药性的新靶点发现、联合治疗的小分子药物及智能化CMC工艺，将成为伯汇生物未来的核心竞争力。未来，伯汇生物需进一步强化Treg细胞技术的特色优势，加速HPK1、FGFR4等靶点药物的临床推进，同时拓展CMC工艺的智能化应用，以满足个性化治疗与规模化生产的双重需求。Part2: 相关技术视频 [{"play_url":"https://m.toutiao.com/video/7097768637787800096/?app=news_article×tamp=1765788555&utm_campaign=client_share&utm_campaign=client_share&share_did=MS4wLjACAAAANnrRQupHBHftsiHFpqcBJdVgzow-Bl-ZGcrlcqX6BU6gdZMPRzoOPVyP8E4fzlaS&req_id_new=20251215164556A3427EDDC0755BAABCFF&category_new=search","video_description":"靶向恶性实体瘤免疫细胞治疗新技术的研发及在临床肿瘤治疗中应用"},{"play_url":"https://m.toutiao.com/video/7076378376864268835/?app=news_article×tamp=1765788555&utm_campaign=client_share&utm_campaign=client_share&share_did=MS4wLjACAAAANnrRQupHBHftsiHFpqcBJdVgzow-Bl-ZGcrlcqX6BU6gdZMPRzoOPVyP8E4fzlaS&req_id_new=20251215164556A3427EDDC0755BAABCFF&category_new=search","video_description":"癌症肿瘤治疗靶点最新研究进展（2022年3月）"},{"play_url":"https://m.toutiao.com/video/7236575427374875191/?app=news_article×tamp=1765788555&utm_campaign=client_share&utm_campaign=client_share&share_did=MS4wLjACAAAANnrRQupHBHftsiHFpqcBJdVgzow-Bl-ZGcrlcqX6BU6gdZMPRzoOPVyP8E4fzlaS&req_id_new=20251215164556A3427EDDC0755BAABCFF&category_new=search","video_description":"肿瘤免疫治疗研究方向"},{"play_url":"https://m.toutiao.com/video/7582943868124200960/?app=news_article×tamp=1765788555&utm_campaign=client_share&utm_campaign=client_share&share_did=MS4wLjACAAAANnrRQupHBHftsiHFpqcBJdVgzow-Bl-ZGcrlcqX6BU6gdZMPRzoOPVyP8E4fzlaS&req_id_new=20251215164556A3427EDDC0755BAABCFF&category_new=search","video_description":"肿瘤治疗的“第四次革命”：代谢与免疫的交响我们已经经历了手术、放化疗、靶向免疫三次革命。下一次，将是聚焦“肿瘤微环境”的代谢-免疫联合疗法。这才是从根本上改变肿瘤“土壤”的策略。#肿瘤微环境 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- 2 公司影响因素分析北京伯汇生物技术有限公司非财务因素对营收与估值的影响分析报告说明：本报告由VentureSights智能分析助手生成，内容基于生物医药行业公开数据（如IQVIA、国家医保局、FDA）及对标企业（恒瑞医药、百济神州）的经验推导。我们不对内容的准确性负责，旨在为读者提供思考框架，帮助理解非财务因素对企业核心指标的影响。1. 引言北京伯汇生物技术有限公司（以下简称“伯汇生物”）作为未上市创新药企，其营收与估值的核心驱动因素不仅包括财务数据（如营收增速、净利润率），更依赖非财务因素——这些因素决定了企业的长期成长潜力、技术壁垒与抗风险能力。本报告聚焦7类关键非财务因素（市场环境、研发能力、竞争格局、政策法规、供应链、客户关系、团队能力），分析其对伯汇生物营收与估值的影响，并明确对应的数据指标与预测假设。报告中的“真实数据”均来自权威机构（如IQVIA、国家医保局），“假设值”基于行业平均水平与对标企业经验推导。2. 非财务因素1：市场环境——成长的底层逻辑市场环境决定了伯汇生物的潜在市场空间与增长天花板，核心是行业整体规模、细分领域需求及目标疾病的患病率。 2.1 关键影响机制生物医药行业的增长驱动因素包括： ● 人口老龄化：中国65岁以上人口占比从2020年的13.5%升至2024年的15.6%，慢性疾病（如肿瘤、糖尿病）患病率上升； ● 疾病谱变化：肿瘤、自身免疫病等“富贵病”取代传染病成为主要致死原因； ● 消费升级：患者对“高效、安全、精准”的创新药需求增加。 2.2 对应指标与假设指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（2025-2030年）行业整体规模中国创新药市场规模及增速 2024年约3500亿元（IQVIA） CAGR 15%（2030年达7000亿元）细分领域需求肿瘤药占创新药市场的比例 2024年约34%（麦肯锡） 2030年提升至38% 目标疾病患病率肺癌新发病例数 2024年约82万（国家癌症中心）年增速2%（2030年达92万）2.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若行业增速超假设（如CAGR 20%），且肿瘤药占比提升至40%，伯汇生物的营收预期将从“2030年50亿元”上调至“70亿元”，估值对应提升30%； ● 悲观场景：若行业增速低于假设（如CAGR 10%），或肿瘤药占比停滞（34%），营收预期下调至“30亿元”，估值下降40%； ● 核心假设：行业增长的底层逻辑（老龄化、疾病谱变化）未被打破，伯汇生物的目标细分领域（如肿瘤ADC）需求持续增长。 3. 非财务因素2：研发能力——核心竞争力的源泉研发能力是创新药企的“生命线”，直接决定产品上市时间、技术壁垒与专利保护期。 3.1 关键影响机制研发能力的核心是管线布局与技术壁垒： ● 管线数量与阶段： III期临床项目的数量决定了未来3-5年的营收增量； ● 靶点新颖性： First-in-class（新靶点）或me-better（现有靶点优化）能避免直接竞争； ● 研发投入：持续高投入是管线推进的保障（对标恒瑞医药2024年研发投入占比28%）。 3.2 对应指标与假设指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（伯汇生物）管线布局 III期临床项目数量恒瑞医药2024年有5个III期项目 2个临床成功率 III期临床成功率 FDA数据：约50% 50%（2个项目均成功上市）研发投入占比研发费用/营收恒瑞医药2024年28% 25%以上靶点新颖性 First-in-class项目占比百济神州2024年约15% 20%（1个新靶点项目）3.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若III期项目成功率达70%（高于行业平均），且新靶点项目成为“爆款”（年销售额20亿元），伯汇生物2030年营收将超80亿元，估值提升50%； ● 悲观场景：若1个III期项目失败，或靶点新颖性不足（me-too），营收预期下调至“35亿元”，估值下降35%； ● 核心假设：研发投入持续稳定，管线推进符合行业节奏（III期临床2-3年），专利能有效保护（无重大专利纠纷）。 4. 非财务因素3：竞争格局——市场份额的争夺竞争格局决定了伯汇生物能从市场中获取的份额大小，核心是竞品的数量、进度与市场集中度。 4.1 关键影响机制创新药的竞争分为直接竞争（同靶点药物）与间接竞争（替代疗法）： ● 直接竞争：同靶点药物的上市时间、疗效、价格直接影响市场份额； ● 间接竞争：如PD-1抑制剂与化疗、放疗的竞争，取决于创新药的“性价比”。 4.2 对应指标与假设以伯汇生物的PD-1抑制剂项目为例（假设为me-better）：指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（伯汇生物）直接竞品数量同靶点药物上市数量 2024年中国有5个PD-1抑制剂上市 2030年增至8个竞品市场份额 CR4（前4家企业市场占比） 2024年约80%（恒瑞、百济等） 2030年降至70% 差异化优势 PD-1的ORR（客观缓解率）恒瑞卡瑞利珠单抗约20%（肺癌）伯汇生物约25%4.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若差异化优势更明显（ORR 30%），且CR4降至60%，伯汇生物的PD-1项目年销售额将达15亿元，占市场份额10%，估值提升25%； ● 悲观场景：若竞品数量超假设（10个），或差异化优势不明显（ORR 20%），市场份额降至5%，营收预期下调至“7.5亿元”，估值下降20%； ● 核心假设：竞争格局不会过度集中，伯汇生物能凭借me-better优势夺取市场份额。 5. 非财务因素4：政策法规——市场准入的关键政策法规是创新药企的“双刃剑”，既能加速产品上市（如快速审批），也能压缩利润（如带量采购）。 5.1 关键影响机制生物医药的核心政策包括： ● 审批政策： NMPA的审批速度决定产品上市时间（2024年平均12个月）； ● 医保政策：纳入医保能大幅提升销量（2024年60%的创新药纳入医保）； ● 带量采购：生物药的降价幅度通常低于化学药（2024年平均30%）。 5.2 对应指标与假设指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（伯汇生物）审批速度创新药审批时间 2024年平均12个月（NMPA） 12个月（无延迟）医保纳入率上市后1年内纳入医保的比例 2024年约60%（国家医保局） 100%（纳入医保）带量采购降价幅度生物药平均降价幅度 2024年约30%（国家医保局） 30%（可控）5.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若审批速度缩短至10个月，且医保纳入率100%，伯汇生物的产品将提前上市，销量提升50%，估值增加30%； ● 悲观场景：若未纳入医保，或带量采购降价50%，销量将下降70%，净利润减少40%，估值下降50%； ● 核心假设：政策保持“支持创新”的方向（如快速审批、医保倾斜），带量采购对生物药的影响可控。 6. 非财务因素5：供应链——生产的稳定器供应链的稳定性决定了生产效率与成本控制，核心是原材料自给率、CMO合作与物流保障。 6.1 关键影响机制生物医药的供应链痛点包括： ● 原材料依赖：细胞系、培养基等关键原材料若依赖进口，易受贸易摩擦影响； ● CMO产能：创新药企通常外包生产（如恒瑞医药的CMO合作占比30%），产能不足将导致上市延迟； ● 物流风险：生物药需冷链运输（破损率需低于1%）。 6.2 对应指标与假设指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（伯汇生物）原材料自给率细胞系自给率恒瑞医药约80% 80% CMO产能利用率合作CMO的产能利用率行业平均约90% 90%（满足生产需求）物流破损率冷链运输破损率行业平均约1% 0.5%（低于行业）6.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若原材料自给率提升至90%，或CMO产能利用率达100%，生产成本下降10%，净利润增加15%，估值提升10%； ● 悲观场景：若原材料短缺（如细胞系供应中断），或物流破损率达2%，生产停滞6个月，营收减少20%，估值下降25%； ● 核心假设：供应链稳定，无重大中断风险， CMO能满足生产需求。 7. 非财务因素6：客户关系——市场渗透的加速器客户关系决定了产品的市场渗透速度，核心是医院覆盖率、经销商网络与患者认可。 7.1 关键影响机制创新药的销售依赖： ● 医院渠道：三甲医院是创新药的主要销售终端（占比约70%）； ● 经销商网络：大型经销商（如国药控股）能快速覆盖全国市场； ● 患者认可：药物的疗效、安全性与依从性（持续使用比例）影响重复购买率。 7.2 对应指标与假设指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（伯汇生物）医院覆盖率覆盖的三甲医院数量恒瑞医药约500家 200家（2025年）→300家（2030年）经销商网络合作的大型经销商数量恒瑞医药约20家 10家（覆盖30个省份）患者依从性药物持续使用比例行业平均约70% 80%（高于行业）7.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若医院覆盖率提前至300家（2028年），或患者依从性达85%，销量提升30%，营收增加20%，估值提升15%； ● 悲观场景：若医院覆盖率仅150家，或患者依从性降至70%，销量减少25%，营收下降18%，估值下降15%； ● 核心假设：伯汇生物能建立稳定的医院与经销商合作，患者对产品认可度高。 8. 非财务因素7：团队能力——执行的保障团队能力是创新药企的“隐形资产”，决定战略制定、研发效率与风险应对。 8.1 关键影响机制团队能力的核心是： ● 管理团队：行业经验决定战略的前瞻性（如CEO曾在恒瑞医药担任研发总监）； ● 研发团队：学历结构与经验决定研发效率（博士占比越高，靶点筛选越精准）； ● 团队稳定性：核心成员离职将导致管线推进延迟。 8.2 对应指标与假设指标类型具体指标真实数据（来源）假设值（伯汇生物）管理团队经验 CEO的行业经验恒瑞医药CEO约20年 15年研发团队学历博士占比行业平均约20% 30%（高于行业）团队稳定性核心成员离职率行业平均约8% 5%（低于行业）8.3 对营收与估值的影响 ● 乐观场景：若团队稳定性更高（离职率3%），或研发团队博士占比达40%，研发效率提升20%，管线推进提前1年，估值提升20%； ● 悲观场景：若核心成员离职（如CEO离职），或研发团队博士占比降至20%，研发效率下降15%，管线延迟6个月，估值下降15%； ● 核心假设：团队保持稳定，管理与研发能力能支持战略执行。 9. 非财务因素的综合影响与风险评估9.1 综合影响模型非财务因素通过“市场空间→产品竞争力→市场份额→营收→估值”的逻辑链影响伯汇生物的核心指标。以下是基于假设的2030年营收与估值预测：场景营收预测（亿元）估值预测（亿元）核心驱动因素乐观场景 70 350 行业增速20%， III期项目全部成功，差异化优势明显基准场景 50 250 符合所有假设悲观场景 30 150 行业增速10%，1个III期项目失败，医保未纳入9.2 关键风险提示风险类型风险概率影响程度应对假设研发失败 50% 高管线多元化（5个项目）医保未纳入 40% 高提前准备医保谈判资料供应链中断 20% 中多家原材料供应商合作竞争加剧 30% 中持续投入研发，保持差异化10. 结论非财务因素是伯汇生物营收与估值的底层驱动因素，其重要性远超短期财务数据。通过分析： ● 成长驱动因素：市场环境（行业增长）、研发能力（管线推进）、政策支持（医保纳入）； ● 风险因素：研发失败、政策变化、竞争加剧； ● 核心假设：行业增长逻辑未破、研发管线推进顺利、政策保持支持创新。投资人需持续跟踪伯汇生物的研发进展（如III期临床数据）、政策动态（如医保Part - 3 对标上市公司分析大道三诘（模拟路演中投资人的提问）1. 分析师江驰提问：北京伯汇生物技术有限公司路演问题清单免责声明：以下问题基于公开信息分析生成，旨在帮助投资者理解企业核心价值与潜在风险，不构成任何投资建议。问题一：关于技术平台协同性与管线推进效率 ● 核心考量因素：技术平台整合能力与研发效率 ● 问题：公司同时布局"免疫技术平台"与"化学服务平台"，请问这两个平台如何实现协同效应？特别是在HPK1和FGFR4抑制剂研发中，双平台如何缩短从靶点发现到临床申报的时间周期？目前两个核心产品（BB102和BB3008）的临床进度是否符合预期时间表？问题二：关于市场竞争与差异化优势 ● 核心考量因素：市场竞争地位与产品差异化能力 ● 问题：在FGFR4和HPK1靶点领域，国内外均有竞品布局。请说明公司产品与同类竞品相比的核心差异化优势是什么？特别是在选择性、活性及安全性方面有哪些具体数据支持？面对可能出现的同类靶点药物竞争，公司的市场策略和专利保护措施是怎样的？问题三：关于产业化与商业化准备 ● 核心考量因素：产业化能力与商业化路径 ● 问题：公司产品管线即将进入II期临床阶段，请问在产业化方面做了哪些准备？包括生产工艺优化、产能规划、质量控制体系等。同时，在商业化方面，针对目标适应症（如肝癌、胆管癌）的市场准入策略和销售团队建设进度如何？预计产品上市后的市场渗透节奏将是怎样的？

临床2期引进/卖出临床1期免疫疗法上市批准

2025-12-11

·本草全球

抑郁症生物标志物国内外研究进展及政策简析

编辑：Michelle 抑郁症已成为全球重大公共卫生问题，世界卫生组织（WHO）最新统计显示[1]，全球抑郁症患者约2.8亿人，中国患病率达3.4%，相当于超过4 900万患者，且发病率仍呈上升趋势[2]。更严峻的是，抑郁症导致的生产力损失每年造成全球约1万亿美元的经济负担，其中中国相关支出已突破1 000亿元人民币[3]。当前临床诊断主要依赖《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）症状标准和主观量表评估[4]，包括患者健康问卷（PHQ-9）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）。这种诊断模式存在显著局限性，量表评估受患者主观表述和医师经验影响，误诊率高达34.7%（2023年《柳叶刀·精神病学》数据）[5]，此外，症状重叠导致鉴别困难，如双相障碍抑郁发作的误诊率可达40%，更重要的是，现有方法无法预测治疗反应，导致约50%患者需要多次换药才能获得缓解[6]。抑郁症生物标志物研究为突破这些困境提供了新思路。在诊断层面，基于现有症状学的评估方法存在明显主观局限性，而客观生物标志物的发现将推动诊断标准的革新。例如，功能磁共振成像（fMRI）检测的默认模式网络（DMN）异常连接（准确率89%）[7]与外周血脑源性神经营养因子（BDNF）甲基化水平[曲线下面积（AUC）＝0.72][8]等指标，有望与临床症状组合形成“生物学-行为学”多维诊断体系，能够显著提高诊断特异性。在治疗指导方面，生物标志物可实现真正的个体化医疗，炎症因子谱[如白细胞介素-6（IL-6）与C-反应蛋白（CRP）比值]可预测患者对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物的反应性，而5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HTTLPR）基因型指导的用药选择使治疗有效率提升35%[9]。更重要的是，新发现的生物标志物如突触小泡蛋白2A（SV2A）密度降低，为药物研发提供了全新靶点，目前已有针对该靶点的抗抑郁药进入临床研究阶段。这些进展标志着抑郁症诊疗正从经验医学迈向精准医学时代。 1 抑郁症生物标志物研究现状 1.1 国内外研究现状抑郁症作为一种高度异质性的精神疾病，其生物标志物的研究近年来取得了系统性进展。研究覆盖了遗传标志物、神经影响特征、外周血指标及新兴技术等多个维度，为疾病的客观诊断、分型和个体化治疗提供了重要的科学依据。 1.1.1 遗传标志物近年来，抑郁症的遗传和表观遗传标志物研究取得了显著进展，为疾病的客观诊断和个体化治疗提供了新的科学依据。2023年《Nature》杂志发表的1项跨国大规模全基因组关联研究（GWAS）纳入了超过100万例样本，新鉴定出178个与重度抑郁症（MDD）显著相关的风险基因位点，包括抗凋亡蛋白（OLFM4）、神经元生长调节因子1（NEGR1）等[10]。这些基因多参与突触可塑性调控和神经递质代谢，进一步证实了抑郁症的神经生物学基础。例如，OLFM4编码的蛋白在神经元突触形成中起关键作用[11]，而NEGR1的变异可能通过影响神经元黏附导致神经网络连接异常[12]。这一发现不仅深化了对抑郁症发病机制的理解，还为多基因风险评分（PRS）模型的优化提供了重要数据支持，有助于识别高风险人群。在表观遗传学领域，DNA甲基化作为环境因素与遗传互作的重要媒介，已成为抑郁症研究的焦点。血液中BDNF基因cg14023999位点的甲基化水平被证实具有临床鉴别价值，其受试者工作特征AUC达0.72。BDNF甲基化升高可能通过抑制基因表达，影响海马区神经发生，进而导致抑郁症状[13]。这种外周血标志物的发现具有重要转化意义，一方面，甲基化检测具有非侵入性、成本较低的优势，另一方面，其动态变化可反映治疗应答（如SSRI类药物可逆转异常甲基化模式）[14]。 1.1.2 神经影像标志物神经影像学技术的快速发展为抑郁症的病理机制研究和临床诊断提供了重要工具。在fMRI研究领域，DMN的功能异常已被确认为抑郁症的关键神经标志。DMN作为大脑在静息状态下高度活跃的功能网络，其异常主要表现在前额叶皮层与后扣带回之间的功能连接过度增强。2023年《自然·心理健康》杂志发表的多中心研究显示，抑郁症患者DMN内部连接强度较健康对照组平均增加32%（FDR校正P＜0.01），这种过度活跃与患者的反刍思维严重程度呈显著正相关（r＝0.45）[15]。特别值得注意的是，经重复经颅磁刺激（rTMS）治疗后，临床应答者的DMN连接强度可恢复正常水平，这为治疗监测提供了客观指标[16]。正电子发射断层扫描（PET）研究则从分子层面揭示了抑郁症的神经化学基础。使用碳-11标记的DASB（[11C]DASB）等特异性示踪剂的研究一致发现，抑郁症患者突触前5-羟色胺转运体（5-HTT）的可用性显著降低15%～20%。这一发现具有双重意义，首先，它直接验证了抑郁症的“5-羟色胺假说”，为SSRI类药物的作用机制提供了神经生物学依据；其次，基线5-HTT可用性可作为治疗预测指标，可用性低于特定阈值的患者对SSRI治疗的反应率提高2.3倍（2024年《分子精神病学》研究）[17]。最新进展显示，将5-HTT可用性与SLC6A4基因型结合分析，可进一步提高预测准确性（AUC从0.68提升至0.79）[18]。这2类神经影像标志物在临床应用中各具优势，fMRI具有无创、空间分辨率高的特点，适合大规模筛查和疗效监测，而PET则能提供特异性分子信息，指导精准用药[19]。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准将DMN功能连接异常作为经颅磁刺激（TMS）治疗靶点定位的辅助指标，而欧洲药品管理局（EMA）正在评估5-HTT成像在抗抑郁药临床试验中的应用价值[20]。未来发展方向包括开发更经济的快速fMRI扫描方案（如5分钟静息态扫描协议），以及新型PET示踪剂以提高信噪比，这些技术进步将推动神经影像标志物从研究工具向临床常规检测转化。 1.1.3 外周血标志物外周血生物标志物因其采样便捷、可重复性强等特点，已成为抑郁症客观诊断研究的重要方向。炎症因子异常是抑郁症最显著的外周特征。多项Meta分析证实，抑郁症患者血清IL-6水平平均升高1.8 pg·mL−1［95%置信区间（CI）：1.2～2.4］，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高2.1 pg·mL−1（95%CI：1.5～2.7），且这种升高在治疗抵抗型患者中尤为突出[21]。2023年《分子精神病学》研究显示，基线IL-6＞3.1 pg·mL−1的患者对SSRI治疗反应率降低42%。这些发现不仅支持抑郁症的“炎症假说”，还为抗炎药物（如COX-2抑制剂）在抑郁症中的应用提供了理论依据[22]。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能紊乱是另一重要特征。抑郁症患者典型表现为皮质醇觉醒反应（CAR）钝化（AUC减少21%）、日间分泌节律消失。最新研究发现，唾液皮质醇动态监测（采样时间点≥5个）对抑郁症的鉴别诊断AUC可达0.81，且CAR恢复程度与临床改善显著相关（r＝0.53）[23]。代谢组学研究则揭示了色氨酸代谢通路的显著改变。抑郁症患者血浆中犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Trp）平均升高35%，该比值与认知功能障碍（特别是工作记忆）密切相关（r＝−0.45）。质谱分析进一步发现，色氨酸代谢产物喹啉酸水平升高与自杀风险增加相关[比值比（OR）＝2.1]。这些发现不仅为抑郁症的病理机制提供了新见解，也为开发靶向代谢通路的治疗策略[如吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂]提供了依据[24]。这些外周血标志物已展现出重要临床应用价值，多指标联合检测（如IL-6＋皮质醇＋犬尿氨酸）可将诊断准确率提升至85%以上，而动态监测标志物变化可预测治疗反应，如治疗2周时IL-6下降＞15%预示良好预后（OR＝3.2）。目前，美国FDA已批准首个基于炎症标志物的抑郁症分型检测面板，而中国国家药品监督管理局（NMPA）也将外周血标志物纳入最新版《抑郁症诊疗指南》作为辅助诊断参考。未来研究应着重解决昼夜节律干扰、检测标准化等问题，以推动其真正进入临床实践。 1.1.4 新型标志物近年突破性进展包括外泌体非编码RNA，血液外泌体miR-135a水平可区分抑郁症亚型（敏感性82%，特异性76%），其靶向调控5-羟色胺转运体（SERT）和5-羟色胺1A受体（HTR1A）基因的表达。肠道菌群宏基因组测序发现患者普雷沃菌属（Prevotella）丰度降低5.8倍（q＜0.001），菌群移植动物实验证实其可通过脑肠轴影响γ-氨基丁酸（GABA）受体表达。国内研究团队在此领域也取得了具有国际影响力的特色成果。例如，通过大样本多中心脑影像研究构建了抑郁症脑功能连接图谱，明确了前额叶-边缘系统连接减弱与认知症状、默认模式网络连接增强与反刍思维的关系，并开发出可用于预测疾病转归的“脑年龄差距”指标[25]。在外周血微小RNA（miRNA）标志物方面，筛选出具有高诊断效能的miRNA组合，并揭示了其通过调控BDNF影响突触可塑性的机制[26]。此外，利用人工智能技术整合多模态数据（脑影像、基因组、临床量表）开发的预测模型和生物学分型系统，能够有效区分对不同治疗反应迥异的患者亚型，为精准医疗提供了新范式[27]。 1.2 相关研究的挑战与局限性尽管抑郁症生物标志物研究取得显著进展，但仍面临诸多关键挑战。标志物异质性方面，抑郁症存在显著的生物学异质性，同一标志物在不同人群中的表现差异较大。例如，欧洲人群GWAS鉴定的风险位点（如SLC6A4）在亚洲人群中的效应值降低30%～50%（2024年《自然·遗传学》）[28]。中国抑郁症患者特有的炎症特征（如IL-10水平变化）也与西方报道存在明显差异。这种异质性导致现有标志物的跨人群验证成功率不足40%，以及基于欧美数据开发的诊断模型在中国人群中的准确率下降15%～20%。建立具有种族代表性的多中心验证平台（如中国抑郁症生物标志物联盟）是解决这一问题的迫切需求。检测技术层面，虽然脑脊液标志物（如Aβ42、tau蛋白）具有较高的病理特异性，但其临床应用面临腰椎穿刺的侵入性操作，使患者接受度低于30%，并且采样过程标准化困难（昼夜节律、体位等因素影响检测结果）。相比之下，外周血检测虽然便捷，但血脑屏障的存在使多数中枢神经系统标志物的浓度极低（pg·mL−1级），对检测灵敏度提出极高要求。开发高灵敏度的数字PCR、单分子检测技术，以及建立标准化的前处理方法（如外泌体分离流程），是提升检测可靠性的关键方向[29]。基础研究瓶颈方面，现有动物模型与人类抑郁症存在本质差异，如啮齿类动物无法模拟人类特有的高级认知症状，应激诱导的抑郁样行为（如强迫游泳试验）仅反映部分症状维度，动物缺乏人类复杂的社会环境因素。这导致约85%在动物模型中有效的候选药物在临床试验中失败，同时基于动物研究提出的“单胺假说”难以解释抑郁症全貌。发展类器官、人源化小鼠等新型模型，结合数字表型分析（如基于视频的行为识别），有望缩小转化鸿沟[30]。总体而言，抑郁症生物标志物研究正处于从探索向应用转化的关键阶段。通过加强国际合作（如参与ENIGMA联盟）、完善技术标准（如建立中国抑郁症生物样本库操作规范）、推动学科交叉（如AI辅助的多组学整合分析），有望在未来实现突破性进展，为抑郁症的精准诊疗提供可靠工具。 2 生物标志物国际药监政策动态 2.1 FDA政策框架与实践 FDA通过其“生物标志物资格认定程序（Biomarker Qualification Program，BQP）”建立了全球领先的生物标志物监管体系。通过明确每个生物标志物的特定使用背景（COU），使其可以直接应用于多个不同药物的研发项目中，而不需要FDA的重新审评与确认。与单个药物研发项目审评相比，BQP允许药物研发人员、机构或联盟等利益相关者提出申请，并且一次资格认定后可以广泛应用，对新药研发具有极大的促进作用[31]。截至2025年5月，共有16个生物标志物通过BQP获得资格认证，其中5个专门用于抑郁症领域，包括fMRI检测的DMN连接异常（2021年认证）和血液IL-6水平（2023年认证）。在药物审批方面，FDA开创性地运用生物标志物数据加速抗抑郁药上市。典型案例是2019年批准的Esketamine（商品名Spravato），这是近30年来首个具有新作用机制的抗抑郁药。基于谷氨酸受体（NMDA型）PET成像显示药物靶点结合率＞80%，采用生物标志物分层设计（仅入组CRP＞3 mg·L−1的患者），使III期试验应答率提高35个百分点。接受fMRI功能连接改善作为替代终点（与传统量表相比，可提前4周预测疗效）。这种“生物标志物驱动”的审批模式使该药从新药临床试验申请（IND）到获批仅用54个月，比传统路径缩短40%[32]。 2.2 EMA的创新监管路径 EMA通过“适应性路径”（Adaptive Pathway）项目支持生物标志物应用[33]。其特色在于允许基于中期生物标志物数据调整试验方案（如修改入组标准或主要终点），建立“上市后证据生成”框架，接受真实世界数据补充审批证据，以及设立“生物标志物工作组”提供技术咨询。在抑郁症领域，EMA于2022年批准的首个基于肠道菌群标志物的抗抑郁药（MIK-801）就是典型案例，审批时接受了粪便菌群α多样性指数作为疗效替代指标，但要求上市后继续追踪HAM-D评分变化[34]。值得注意的是，EMA特别强调生物标志物的“跨种族适用性”，2023年新规要求如果关键临床试验未包含至少15%的欧洲以外人群数据，则需额外提交生物标志物的族群敏感性分析。 2.3 中国政策近年来，NMPA在生物标志物监管领域取得重要突破，展现出科学化、规范化的管理思路，创新性地推出“分类分级”管理策略，将生物标志物细分为诊断学、预后性和药效性三大类别，并针对不同类别制定差异化的验证标准，显著提升了监管精准度。在数据要求方面，明确规定关键验证研究必须包含不少于500例中国患者数据，既确保了研究数据的本土代表性，又为国内患者用药安全提供了有力保障。尤为重要的是，前瞻性地引入“伴随诊断”理念，对部分靶向药物如NMDA受体拮抗剂等实施配套检测要求，强制规定必须使用经批准的生物标志物检测方法，这一举措有力推动了精准医疗的发展，确保药物治疗的有效性和安全性。监管创新不仅完善了我国生物标志物评价体系，也为新药研发和临床用药提供了科学依据[35]。在真实世界证据应用方面，NMPA通过海南博鳌乐城试点实现了政策突破。2024年在该试点批准的“脑功能连接指导的TMS治疗方案”中，创新性地接受回顾性电子病历数据（n＝1 200）作为fMRI标志物验证的补充证据。这种“先试先行“模式为全国范围的政策调整积累了宝贵经验[36]。 2.4 政策差异分析与启示 2.4.1 审批理念差异欧美监管机构更强调“生物标志物驱动”的加速审批，FDA的“生物标志物资格认证”体系允许通过体外或动物实验数据初步认证标志物。随后在临床试验中逐步升级认证等级，这种灵活机制使得约60%的中枢神经系统药物在审批时使用了生物标志物数据。相比之下，NMPA更注重“系统验证”，要求标志物必须在至少3家中国医疗机构完成方法学验证和临床验证，这种审慎态度虽然延长了前期时间（平均多6～12个月），但提高了获批标志物的临床可靠性（中国获批标志物的临床符合率达92%，高于FDA的85%）[37]。 2.4.2 证据要求对比在证据标准方面，三地监管机构呈现梯度差异。首先，FDA接受最灵活的证据组合，如Esketamine审批时，除了传统的随机对照试验（RCT）数据外，还纳入了真实世界用药监测数据（来自200个医疗中心的用药记录）。其次，EMA要求更严格的对照设计，但允许使用历史对照（如MIK-801的部分数据对比了10年前的类似研究）。最后，NMPA最强调前瞻性对照试验，且对生物标志物的“中国特异性”有严格要求，2024年新规明确要求，如果标志物在欧美人群中已验证，仍需在中国人群中完成至少200对（病例-对照）的验证研究[38]。 2.4.3 未来政策建议基于国际经验和中国实际，建议建立“生物标志物分级认证”体系，对不同风险级别的标志物实施差异化管理；同时，扩大真实世界数据应用场景，如在海南试点基础上，增设北京、上海等地的数据采集中心；最后，加强国际协调，推动中、美、欧三地监管机构就关键生物标志物（如DMN功能连接）建立互认机制。通过这些措施，有望在保证安全性的前提下，加速生物标志物从实验室向临床的转化，最终造福广大抑郁症患者[39]。 3 抑郁症生物标志物未来展望抑郁症生物标志物研究近年来取得显著进展，推动精神医学向精准化、客观化方向发展。该领域的研究范式正在经历深刻转型，实现了多维度跨越。研究视角已从过去聚焦单一分子转向整合基因组、蛋白质组等多组学网络分析，显著提升了生物标志物的系统性和可靠性。随着动态监测技术的突破，标志物研究突破了静态分析的局限，实现了对疾病进程的连续追踪和实时评估。在应用层面，生物标志物已突破传统诊断功能的边界，逐步拓展至治疗反应预测、疗效监测以及疾病早期预防等新领域。这种研究范式的转变不仅丰富了标志物的科学内涵，更推动了精准医学从理论到时间的全面发展，为个体化医疗提供了更可靠的科学依据和技术支撑。在转化医学前景方面，全球药监政策的优化加速了研究成果的临床应用。FDA的“生物标志物驱动”审批模式已使抗抑郁药研发周期缩短40%，而中国NMPA的突破性治疗药物程序也推动了多个抑郁症相关产品的加速上市。未来，随着国际监管协调的加强，标志物在药物研发和个体化治疗中的作用将进一步凸显。对于中国发展路径，建议采取3个方面策略：一是聚焦数字生物标志物、中医药特色标志物等优势领域，实现差异化突破；二是完善从基础研究到临床转化的创新链条，特别是加强方法学验证平台建设；三是积极参与国际标准制定，推动亚洲人群抑郁症生物标志物研究，提升全球话语权。随着“脑计划”等国家重大科技项目的持续推进，我国在精神疾病精准诊疗领域面临重要机遇，通过构建跨学科协同创新网络，整合神经科学、生物信息学、临床医学等多领域专家资源，建立产学研医深度融合的创新联合体，为全球精神健康事业贡献中国方案和中国智慧。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）来源：雒佳，李杨，丁文侠．抑郁症生物标志物国内外研究进展及政策简析 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(10): 3042-3048. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药文章来源: 中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。本草全球服务内容包括但不限于: 中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。联系人:田先生 13801667235

2025-12-05

·谷禾菌群空间

什么是肠道屏障，影响因素，监测评估以及如何治疗干预

肠道屏障是将宿主与外界隔离的主要防御，具有多项关键生理功能，包括营养消化、吸收以及防止潜在有害的膳食抗原和致病微生物的侵害。然而，饮食、药物、昼夜节律紊乱、年龄、肠道微生物群、微生物代谢物和遗传易感性等多种因素都可能破坏肠道屏障。这种破坏可能导致细菌易位，进而引发肠肝和全身性炎症。目前，肠道屏障受损已被认为与多种疾病的发病机制有关，包括炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、肠易激综合征和结直肠癌等肠道疾病。此外，肝病（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精性肝病和原发性硬化性胆管炎）和全身性代谢疾病（如糖尿病和肥胖）也与肠道屏障受损有关。然而，目前大多数临床数据仅显示相关性，尚无法明确肠道屏障损伤是这些疾病的原因还是结果。目前，全世界药监督管理局尚未批准专门用于修复肠道屏障损伤的药物。现有疗法主要侧重于疾病的预防和管理，并严重依赖免疫抑制剂来控制炎症。不幸的是，持续的屏障损伤和延迟愈合会降低这些治疗的疗效，并可能导致治疗耐受甚至复发。因此，开发直接靶向肠道上皮屏障的治疗策略至关重要。本文介绍肠道屏障的基本功能，生理结构和功能、影响其完整性的内外因素，重点介绍一些潜在的治疗策略，旨在恢复屏障完整性，改善和优化疾病管理。肠道屏障的结构组成肠道是一个独特的器官，在食物消化、营养吸收、动态的宿主与环境互动以及维持身体稳态方面发挥着关键作用。为了保护宿主免受外部威胁，例如长期暴露于膳食抗原和病原微生物，肠道上皮细胞（IECs）形成了多种类型的屏障，包括机械屏障、富含共生微生物的粘液层，以及由免疫细胞及其活性物质组成的免疫屏障（下图）。图源：doi: 10.1016/j.apsb.2025.08.028 机械屏障：由紧密连接（TJs）形成的紧密排列的IECs层构成，确保肠道的结构完整性，调节肠道通透性，并控制水和大分子的运输。粘液层：由杯状细胞分泌的粘蛋白组成，为共生细菌提供栖息地和营养。其独特的结构特征限制了病原体的渗透，进一步增强了TJs的物理隔离功能。干细胞微环境：位于肠腺隐窝底部，由隐窝驻留肠道干细胞（ISCs）、间充质细胞、免疫细胞以及肠道分泌细胞（如杯状细胞和潘氏细胞）组成。这个微环境具有高度增殖性，因此负责组织更新和肠道屏障修复。它还介导抗原吞噬并释放抗菌肽（AMPs），通过清除潜在病原体来维持内部稳态。这些元素共同构建了物理和生化屏障，保护宿主并调节内部和外部环境之间的交流。这种复杂的平衡对于胃肠系统的正常运作和维持身体整体平衡至关重要。 1 粘液层组成与免疫监测粘液层的物理与生化屏障粘液层是胃肠道的第一道防线，主要由90%-95%的水、1%-2%的脂质和1%-5%的粘蛋白组成。粘蛋白通过糖基转移酶高度糖基化，含有50%-80%的碳水化合物（w/w）。粘蛋白聚糖多样而复杂的结构，为粘液相关细菌（如 R.torques、A.muciniphila、B.bifidum和R.gnavus）提供了理想的定植位点和营养来源。动态防御：细菌即是住客，也是建筑师 MUC2是胃肠道中表达的主要粘蛋白。在细菌暴露后，杯状细胞通过meprin β介导的裂解机制分泌MUC2，形成保护性粘蛋白层。该结构允许共生微生物在外粘液层定植，并利用其多糖降解酶从粘蛋白O-聚糖中获取营养能量。这种宿主与微生物的相互作用，有助于调节近端结肠微生物群的结构和转录。别让细菌吃肠壁：低纤维饮食的代价研究表明，低纤维饮食会促进微生物群降解宿主粘蛋白，导致粘液层变薄，从而削弱屏障功能。Muc2缺陷小鼠表现出结肠组织学损伤增加、细菌易位至肝脏增多以及肠道紧密连接蛋白显著减少。此外，粘蛋白O-糖基化紊乱导致的粘液屏障完整性和功能受损与代谢疾病的发病机制有关。粘液层的水龙头：谁在掌控肠道保护液的释放？最近的研究发现，Gasdermin D (GSDMD) 是一种参与细胞凋亡的成孔效应蛋白，它通过scinderin介导的F-肌动蛋白解聚，促进钙依赖性胞吐作用，从而调节杯状细胞的粘蛋白分泌。GSDMD缺陷会破坏粘液屏障，使病原体粘附到上皮细胞，导致肠道疾病的发生。严防细菌偷渡：一套保护肝脏的精密免疫系统粘液层凭借其独特的粘弹性，能够有效滞留并扩散来自潘氏细胞和杯状细胞的抗菌物质及免疫细胞因子，形成化学屏障。 -抗菌肽 (AMPs) 与IgA的协同作用潘氏细胞产生隐匿防御素、抗菌素和溶菌酶等AMPs。这些AMPs大量存在于肠道上皮表面，能够直接清除有害微生物。在新生非肥胖糖尿病小鼠模型中，生态失调导致的结肠AMPs缺乏会导致1型糖尿病中的胰腺自身免疫。 AMPs与微生物特异性免疫球蛋白IgA协调作用，在维持屏障稳定性和抑制炎症中发挥关键作用。 -IL-17和IL-22的调控它们的调节受T辅助17（Th17）细胞和III型固有淋巴细胞（ILC3）产生的IL-17和IL-22的影响。 ILC3依赖于树突状细胞（DC）相关的Mincle信号通路，该通路与酪氨酸激酶偶联的C型凝集素受体有关。在Mincle缺失或酪氨酸激酶受损的情况下，肠道再生胰岛衍生III-γ（RegIIIγ）和IgA的合成会减少，从而导致肠道微生物群移位，进而引发肝脏炎症和脂质代谢失调。这些发现表明粘液层完整性在维持肠肝稳态中的关键作用。 2 上皮连接：构筑肠壁防线的灰浆与砖块微绒毛：不仅仅是吸收养分的地毯功能：肠道上皮细胞顶端的微绒毛密集排列成刷状缘。它们既是营养吸收的高效界面（扩大表面积），又是阻止细菌附着的第一道物理防线。脆弱性：在克罗恩病中，这些绒毛会变短、基因表达混乱。破坏机制：就像拆除帐篷的支柱一样，肠出血性大肠杆菌的毒力因子通过CDK1-Formin信号轴，攻击支撑微绒毛的骨架蛋白（ACT-5），导致微绒毛坍塌消失，引发严重腹泻、出血性结肠炎等。紧密连接（TJs）：细胞间的拉链在微绒毛下方，紧密连接（TJs）像拉链一样把相邻细胞的细胞膜紧紧锁死。核心作用：这种吻合结构封堵了细胞间的空隙，相当于门控功能——只允许特定的物质通过，严防细菌和有害大分子渗透。关键零件：谁在控制拉链的松紧？ Claudin蛋白（过滤器）：决定了拉链允许什么电荷的离子通过。双面效应：大多数Claudin减少会导致屏障崩溃；但Claudin-2增多反而会打更多的“孔”，导致肠道漏水、发炎（常见于IBD）。注：Claudin-2作为孔隙屏障增加了肠道阳离子通透性，从而促进炎症反应。 ZO-1蛋白（锚定器）：它像胶水一样把跨膜蛋白固定在细胞内部的骨架（细胞-细胞连接处）上。新发现：在IBD中ZO-1减少，可能不仅仅意味着“墙破了”，更意味着细胞无法正确分裂和修复（与Wnt信号通路有关）。注：IBD中ZO-1表达的降低可能源于Wnt-β-catenin信号传导受损导致的纺锤体异常定向，这抑制了上皮增殖和黏膜修复。病菌如何撬开防御？紧密连接的稳定性高度依赖于细胞骨架的支撑，这成为了病原体的攻击目标：信号通路异常：TJs 的稳定性极易受细胞内信号波动的影响。研究表明，腺苷 cAMP/蛋白激酶 A (PKA)–CREB 这一信号通路的异常活动，会直接导致屏障受损。这就像是控制大门的系统短路，导致大门意外开启。病原体的攻击：细胞骨架是支撑 TJs 的物理基础。病原体沙眼衣原体利用效应蛋白 TepP，在感染初期破坏宿主细胞骨架调节的酪氨酸磷酸化，导致TJ 解体和进一步感染。炎症中的自我毁灭：在炎症性肠病（IBD）的发病机制中，细胞内部的酶系统可能发生紊乱。TRIM40 是一种 E3 泛素连接酶，它通过靶向降解 ROCK1（一种维持细胞间连接的关键激酶），导致皮质肌动蛋白的稳定性丧失，进而瓦解上皮屏障的完整性，最终促进IBD的发生。 3 动态防御机制：从干细胞再生到免疫感知隐窝深处的生命源泉：肠道干细胞 (ISCs) 肠道屏障之所以能抵御消化道内持续的磨损与危害，归功于其惊人的自我更新能力。核心机制：位于肠道隐窝底部的肠道干细胞是这一过程的“总工程师”。它们通过持续增殖，不断分化补充受损的肠道上皮细胞(IECs)，维持着组织的修复与动态平衡。谁在调控修复？信号通路、压力与衰老 ISCs 的功能受到微环境信号的精密调控，同时也易受外部因素干扰： -修复的加速器当肠道受损时，IL-1R1 信号和 Wnt 激动剂 RSPO3 会协同作用，强力促进 ISCs 的修复功能，加速伤口愈合。 -心理压力：让干细胞电量耗尽心理压力不仅仅是情绪问题，它能产生实实在在的生理毒性。心理压力会导致 ISCs 内部的线粒体能量代谢受损，进而干扰细胞分化。这种微观层面的能量危机削弱了宏观的肠道屏障，这科学地解释了为何精神疾病患者常伴有肠道问题。 -衰老的阻滞剂随着年龄增长，ISCs 的数量和活性会下降，导致屏障完整性受损及菌群失衡。关键原因：维持 ISCs 活性的关键信号——Wnt 信号通路随衰老而减弱，导致干细胞枯竭。簇状细胞：不仅是免疫哨兵簇状细胞是肠道屏障中一种重要的分泌型肠上皮细胞，与潘氏细胞和杯状细胞共同发挥作用。它们通过分泌IL-25来抵御病原体感染，激活2型免疫并清除病原体。簇状细胞还能感知病原体代谢物，并通过G蛋白偶联信号通路产生PGD2，从而刺激杯状细胞分泌粘液并促进自身增殖，进一步增强抗菌防御。此外，在肠道损伤时，簇状细胞可以充当储备肠道干细胞，协助屏障修复。影响肠道屏障的因素肠道屏障的健康受多种因素影响，包括遗传、饮食（如西式饮食）、药物（抗生素等）、疾病、生活习惯（昼夜节律）、心理状态（压力）和生理过程（衰老）。这些因素共同作用，可导致肠道微生物失衡，进而引发全身性代谢紊乱。这些代谢紊乱又会加剧炎症反应，进一步损害肠道屏障，形成一个恶性循环，持续破坏肠道健康。下表总结了影响肠道和肝脏疾病的因素及机制与肠道屏障功能障碍相关的研究 1 遗传易感性基因组关联研究（GWAS）的进展显著提升了疾病易感基因的识别和相关生物学通路的理解，这对临床转化具有重要价值。这些研究分析基因组中的遗传变异，以探索基因型和表型之间的关系。免疫刹车失灵：IL-10 信号通路的遗传缺陷尽管基因突变与肠道屏障功能障碍之间的直接联系有限，但GWAS已识别出许多与IBD（炎症性肠病）发展相关的基因座。例如，IL10基因突变是首批被发现能诱发IBD的突变之一。IL10基因敲除小鼠会自发发展结肠炎并增加肠道微生物易位。IL10受体（IL10R）的突变（由IL10RA和IL10RB基因编码的IL10R1和IL10R2蛋白组成）已与早发性小肠结肠炎相关联。这些突变损害了IL10诱导的信号传导，这可能增加TNF-α和其他促炎细胞因子的分泌，从而加剧炎症并削弱肠道耐受性。离子转运障碍：SLC26A3 与物理屏障的松动 GWAS还显示SLC26A3基因（编码DRA蛋白，一种肠道氯离子转运蛋白）的显著下调。该基因在人类基因组中有害IBD变异中排名在前1%。SLC26A3表达的降低显著增加结肠旁细胞通透性，降低紧密连接（TJ）和黏附连接（AJ）蛋白的表达，从而增加对IBD的易感性。黏液防线的溃败：ST6GALNAC1 与糖基化异常糖蛋白组学分析揭示，先天性IBD（炎症性肠病）患者可能携带ST6GALNAC1（ST6）基因突变，该基因编码一种对维持黏液屏障稳态至关重要的唾液酸转移酶。该基因的突变会导致肠道黏膜层厚度减少，并破坏其保护功能。阐明这些调控机制对于理解先天性IBD的发病机制至关重要。此外，屏障功能还受到遗传易感性和环境因素相互作用的影响。DNA甲基转移酶编码基因DNMT3A的突变与IBD风险增加相关，已被证明能减少杯状细胞数量，缩短黏附连接（AJ）复合体，并增加肠道通透性。这些改变增加了对结肠炎的易感性，并阻碍了上皮再生和修复过程。 2 胆汁酸胆汁酸（BAs）不仅是消化和脂质吸收的关键，还扮演着调节全身代谢和免疫的激素角色。它们通过激活FXR和TGR5等受体发挥作用。修复的动力（次级胆汁酸）最近研究发现，胆汁酸在维持肠道上皮屏障方面至关重要，能刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）的自我更新，从而促进肠道修复。修复的阻力（过量初级胆汁酸）然而，过量的初级胆汁酸（如胆酸）会通过抑制脂肪酸氧化来减缓ISC的增殖，进而影响屏障修复。另一方面，TGR5在肠道代谢稳态中作用显著，其被次级胆汁酸（脱氧胆酸）激活后，会促进ISCs中YAP1和SRC等因子的转录，从而有效驱动肠道上皮的再生。孕烷X受体 (PXR)：抗炎与修复的化学感应器孕烷X受体（PXR）是调节肠道上皮屏障稳态的关键核受体，它通过调控外源性物质代谢和先天免疫发挥作用。溃疡性结肠炎患者中PXR及其靶基因的下调表明，PXR功能受损可能导致肠道损伤后屏障修复缺陷。PXR缺陷会加剧肠道上皮功能障碍，并增加对肠道损伤的易感性。 PXR的激活（例如通过石胆酸LCA）通过抑制NF-κB通路和炎症因子释放，以及维持紧密连接的完整性来发挥保护作用。维生素 D 受体 (VDR)：从抗菌防御到防癌屏障胆汁酸也是维生素D受体（VDR）的内源性配体，对肠道稳态具有保护作用。VDR通过调节上皮分化和增强紧密连接表达来维护肠道屏障完整性，并支持潘氏细胞的抗菌功能。然而，在炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）中，VDR的保护机制受损，其信号通路的失调与CRC的加速进展和不良预后密切相关。VDR激活不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还能通过增强黏膜屏障完整性来限制肿瘤进展，从而抑制CRC。图源：doi: 10.1016/j.apsb.2025.08.028 3 肠道微生物群及衍生代谢物肠道微生物群通常与宿主共生，并被肠道上皮屏障限制在黏液层外。但有些微生物能突破屏障，损害胃肠道健康。抗生素虽看似能保护肠道，但实际上可能削弱屏障功能，增加新发炎症性肠病（IBD）的风险，这已在大量的研究中得到证实。与此相反，良好的肠道微生物结构对肠道屏障修复有积极作用。研究发现，肠道微生物群能通过激活巨噬细胞信号促进结肠上皮前体细胞生长，从而帮助修复受损的肠道上皮屏障。色氨酸代谢物：PXR 与 AhR 肠道微生物群通过产生多种代谢物（如次级胆汁酸和色氨酸衍生物）来维护肠道屏障的完整性和整体健康。在IBD患者中，色氨酸水平显著降低，其代谢改变对疾病进程和预后有重要影响。路径一：芳烃受体 (AhR) 的激活色氨酸衍生物中的吲哚类物质是芳烃受体（AhR）的天然配体，AhR的激活能调节免疫细胞（如Tregs和Th17）及其细胞因子（特别是IL-22）的产生，从而促进肠道屏障的保护、修复和稳态。路径二：孕烷 X 受体 (PXR) 的增强除了AhR途径，这些代谢物还能通过孕烷X受体（PXR）增强屏障。例如，吲哚-3-丙酸（IPA）作为内源性PXR激动剂，通过TLR4信号通路减轻肠道通透性和炎症。PXR激活通过稳定紧密连接蛋白ZO-1、抑制MLCK表达和JNK1/2磷酸化来保护肠道屏障。综上所述，色氨酸衍生的吲哚代谢物通过同时激活PXR和AhR信号通路，对肠道上皮发挥双重保护作用。反面：犬尿氨酸 (Kyn) 途径色氨酸代谢的犬尿氨酸（Kyn）途径与IBD进展密切相关，其限速酶IDO在炎症下促进Kyn途径，IDO的抑制或缺陷可减轻肠道炎症并增强屏障功能。短链脂肪酸：能源与信号的结合短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸、乙酸和丙酸，是肠道微生物分解膳食纤维等产生的关键代谢物，对肠道屏障功能至关重要。它们通过激活G蛋白偶联受体（如GPR43或FFAR2）来增强肠道屏障，并保护免疫细胞免受损伤，从而有助于预防结直肠癌（CRC）。丁酸抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs）以调节基因转录，并通过调控紧密连接处的蛋白来促进屏障修复。GPCR信号和HDAC共同抑制维护上皮屏障完整性。此外，SCFAs还能刺激杯状细胞分泌黏蛋白，进而促进黏蛋白降解菌生长，通过消耗黏蛋白促进肠道干细胞分化，确保肠道上皮的再生能力。 4 昼夜节律昼夜节律，常被称为生物钟，是代谢稳态的内部控制系统，旨在同步诸如光暗周期等周期性环境信号。该系统通过转录、转录后和翻译后修饰，在特定时间协调基因表达，以实现最佳代谢适应。 “什么时候吃”可能比“吃什么”更重要多项研究表明，昼夜节律紊乱与代谢疾病之间存在密切关联。具体而言，不规律的进食时间会增加小肠暴露于膳食抗原和微生物刺激的风险，从而加重肠上皮细胞（IECs）主要组织相容性复合体II（MHC II）的负担。这种紊乱会削弱肠道微生态的调节功能，并减少IL-10的分泌。神经免疫回路的失调：VIP 与 ILC3 的博弈昼夜节律还会影响肠道中的神经免疫回路，这些回路受进食行为激活，并在饮食不规律时可能导致病理变化。食物摄入会触发肠道神经元分泌血管活性肠肽（VIP），该肽会上调与脂质吸收和转运相关的蛋白质。同时，VIP会降低IECs中的AMP水平，并减少ILC3产生的IL22。这种饮食节律的紊乱有助于病原体的肠道定植，尤其是在神经免疫回路的屏障功能受损时。微生物振荡器：细菌也有生物钟肠道微生物群自身也表现出丰度和功能的昼夜波动，被称为微生物振荡器，它们通过微生物代谢物或自身抗原影响宿主昼夜节律。肠道微生物群与宿主生物钟之间的这种相互作用显著影响屏障完整性和先天免疫反应。例如，短链脂肪酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性，有助于调节小肠的昼夜节律相移。肠道中的分节丝状细菌（SFB）驱动着与宿主节律同步的节律性ILC3回路振荡，从而通过时间依赖性地表达抗菌肽（AMPs）来介导感染抵抗力的昼夜变化。 5 饮食高脂与快餐：胆汁酸的黑化与致癌风险高脂肪和高糖、高加工饮食，与现代社会代谢疾病患病率的增加密切相关。饮食成分通过改变肠道微生物群以及主动参与宿主生理过程的次级代谢产物的产生，显著影响肠道微环境。研究表明，现代快餐和西方饮食引起的肠道微生物群变化会提高脱氧胆酸（DCA）水平，这通过激活肠道FXR和I型干扰素（IFN）信号通路损害潘氏细胞。动物研究进一步揭示，高脂肪饮食（HFD）在不同的结肠癌模型中，包括偶氮甲烷（AOM）-葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导模型以及Apc突变诱导的自发模型，都会加剧肠道屏障损伤。HFD受损的肠道屏障允许更多病原体和衍生代谢物穿透上皮，从而加速结直肠癌（CRC）的发展。糖衣炮弹：果糖与高血糖的双重打击除了高脂肪摄入，过量的膳食果糖摄入也会损害上皮屏障。果糖水平升高会增加循环内毒素，从而激活巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4），引发全身性炎症反应。同时，葡萄糖代谢既对代谢综合征具有治疗潜力，也是肠道屏障功能的关键协调者。在瘦素缺乏（ob/ob）和瘦素受体（LepR）缺乏（db/db）的2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，高血糖通过诱导肠上皮细胞（IECs）中葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）依赖性转录重编程来破坏肠道屏障，这随后损害了紧密连接（TJ）和黏着连接（AJ）结构的完整性。富含果糖的食物 5 药物抗生素：精准打击与地毯式搜捕抗菌素的使用对肠道微生物群落的丰度和结构有着深远的影响，进而影响肠道屏障的完整性。例如，利福昔明-α (Rifaximin-α)常用来治疗小肠细菌过度生长：这种抗生素可以减少破坏粘膜的细菌，增加肠道内TNF-α和IL-17的水平，从而增强对病原体的抵抗力。它还能通过增加回肠中的乳杆菌水平来改善应激引起的肠道屏障功能障碍。广谱抗生素会降低肠道微生物多样性，导致免疫失调，并增加感染的易感性。在健康成年小鼠中，广谱抗生素治疗会导致菌群失调，肠道上皮紧密连接（TJ）的完整性受损，表现为ZO-1表达减少和NLRP3炎症小体激活。非抗生素药物：阿司匹林的隐形副作用非抗生素药物也可能损害肠道屏障，例如阿司匹林，广泛用作消炎镇痛药，但会引起胃肠道损伤。它会激活肠道FXR信号，并减少戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的数量。戈氏副拟杆菌产生7-酮-LCA，这种物质能抑制肠道干细胞（ISC）的干性，从而减缓肠道屏障的修复。化疗药物：再生能力的丧失化疗药物：化疗是导致肠道屏障损伤的另一个主要原因。例如，5-氟尿嘧啶会加速黏膜细胞的死亡，而非再生。因此，超过40%的化疗患者会出现胃肠道损伤，表现为腹泻、便秘和消化不良等症状。免疫检查点抑制剂：免疫激活的附带损伤免疫检查点抑制剂（ICIs）：靶向PD-1的ICIs彻底改变了抗肿瘤治疗。尽管这些抗体通过阻断PD-1通路来重建正常的免疫反应，但它们经常引起胃肠道毒性。 PD-1信号被发现对调节结肠淋巴组织诱导（LTi）细胞（ILC3的一个特定亚群，对维持免疫稳态至关重要）至关重要。 PD-1信号的缺失会导致LTi细胞中脂肪酸氧化过度激活，并反馈抑制LTi细胞的激活和IL-22的产生。这种失衡导致生态失调、肠道屏障损伤，并增加肠炎的易感性。肠道屏障完整性的检测与分析方法 1 直接测量：功能性测试：探针分子与 LMR 比值乳果糖/甘露醇比值 (LMR) 是评估肠道通透性的重要生物标志物。注：乳果糖（大分子）的尿液排泄量反映“肠漏”程度和上皮损伤。甘露醇（小分子）主要通过跨细胞途径吸收，代表非特异性上皮转运。通过口服探针分子后检测尿液排泄来评估肠道通透性，这是最常用和直接的方法。常用的探针分子包括不易代谢、吸收差的糖类（如甘露醇、鼠李糖、三氯蔗糖、乳果糖）或低分子量聚乙二醇（PEG）和乙二胺四乙酸（EDTA）。为了避免饮食干扰，这些探针常使用同位素标记。乳果糖-甘露醇测试 (LMT) 是临床广泛使用的评估方法。在动物模型中，常用FITC标记的葡聚糖或铬-51标记的EDTA (51Cr-EDTA) 吸收到体循环的量来评估肠道屏障完整性。其他方法：生物标志物的间接分析和多组学分析平台也是新兴的评估手段。图源：Zhang Y, et al. 2025 .Acta Pharm Sin B. 生物标志物：血液与粪便的线索血清蛋白质组学和基因筛查技术：用于早期检测屏障功能障碍，并支持对其潜在原因的机制研究。血清二胺氧化酶 (DAO) 水平：作为黏膜损伤的指标。 D-乳酸测量：评估通透性。细菌内毒素（如LPS）检测：评估微生物易位。粪便钙卫蛋白 (FCP)、LCN2和白蛋白定量：监测炎症活动。微生物组分析：系统评估黏膜损伤、屏障功能障碍和微生物失调等相互关联的病理特征（谷禾肠道菌群检测报告里包括了这些评估指标）。这些间接方法通过检测血液、粪便或分子水平上的特定物质，提供肠道屏障健康状况的重要信息。组织病理学：屏障损伤的可视证据内窥镜活检标本的组织病理学评估可以详细检查上皮绒毛形态和评估肠道屏障完整性。可以使用黏蛋白特异性阿尔辛蓝/过碘酸-希夫 (AB/PAS) 染色来评估黏液层，使用电子显微镜进行超微结构分析，以及使用免疫荧光技术精确定位和量化紧密连接 (TJ) 蛋白的表达，从而系统地分析黏膜成分的结构改变。这些方法共同为评估肠道屏障完整性提供了全面的视角。肠道和肝脏疾病发病机制中异常的肠道屏障功能肠道上皮屏障的失调对多种肠道和肝脏疾病的发展和进展具有重要意义。肠道上皮的紧密连接功能障碍增加了通透性，促进细菌及其致病因子穿越屏障进入全身循环及其他组织。这种入侵会引发全身性炎症，破坏代谢稳态，而代谢稳态是肠道和肝脏疾病发生和进展的关键事件。虽然尚不确定肠道屏障的损伤是主要驱动因素还是偶然的病理特征，但越来越多的证据表明，肠道屏障的完整性在这些疾病的病因中起着关键作用。 1 炎症性肠病与结直肠癌 IBD 的病理核心：炎症因子的破坏机制炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 的特征是慢性胃肠道炎症。上皮屏障功能障碍是导致 IBD 发生和发展的关键因素。临床研究表明，UC 和 CD 患者的肠道紧密连接 (TJ) 结构发生改变，导致肠道通透性增加。此外，黏膜免疫激活会引起TNF-α、IL-13、IL-17等细胞因子的产生。 TNF-α 通过激活肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 诱导上皮屏障功能紊乱。MLCK 被认为是急性 TJ 对各种免疫和感染刺激的常见调节途径。 IL-13 降低屏障功能，增加 claudin-2 的表达，从而允许溶质和离子选择性进入，同时伴随上皮细胞凋亡，最终导致 TJ 分解。屏障损伤是“因”而非“果” 进一步研究表明，由于 TJ 功能障碍和细胞骨架变化，细胞旁通透性增加可能在疾病发生前就已出现，例如 CD 患者亲属中早期肠屏障异常以及肠易激综合征 (IBS) 的较高患病率。同样，大规模队列研究已经发现 CD 诊断前三年内的屏障障碍标志物。这些发现支持屏障功能障碍是疾病进展的主要原因，而不是次要效应。致癌风险：暴露于诱变环境上皮屏障缺陷会使肠道内壁暴露于诱变化合物或长期炎症刺激，这可能通过氧化应激等机制启动并促进结直肠肿瘤的发生。在早期和晚期结直肠癌中，各种屏障相关蛋白的表达显著降低，这促进了微生物移位，引发炎症，并进一步加速肿瘤生长。然而，结直肠癌发生发展过程中上皮屏障成分异常表达的确切机制仍不清楚。关键分子机制：GOLM1 与 NDRG2 事实上，实验模型表明，上皮屏障受损的小鼠更容易患结肠炎和炎症驱动的肿瘤。例如： -GOLM1 缺失（细胞分化紊乱）高尔基体膜蛋白 1 (GOLM1) 的缺失会过度激活 Notch 通路，从而破坏肠道稳态，改变肠上皮细胞 (IEC) 的分化和分泌细胞谱，并减少杯状细胞的数量，所有这些都会增加肠道通透性和促肿瘤炎症。机械屏障在预防结直肠癌发展中也至关重要。 -NDRG2（肿瘤抑制基因）肿瘤抑制基因 N-myc 下游调节基因 2 (NDRG2) 已被证明可以增强 E3 连接酶 FBXO11 和 E-钙粘蛋白抑制剂 Snail 之间的相互作用，促进 Snail 泛素化。E-钙粘蛋白的这种稳定作用增强了黏附连接，从而限制了结肠炎相关肿瘤的发展。 2 慢性肝病慢性肝病，包括 MASLD、ALD 和 PSC，常伴有肠道屏障受损和肠肝轴的失调。胃肠道物质，如营养素、分泌因子和微生物代谢物，通过门静脉进入肝脏，并被代谢用于全身利用。这一过程使肝脏对病原体相关分子模式（PAMPs）极为敏感，成为肠道物质的主要靶点。代谢功能障碍相关脂肪性肝病代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)：以前被称为NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）。它是一种与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，通常与肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常有关。主要特征是肝脏中脂肪过度积聚，但与大量饮酒无关。 MASLD中，内毒素血症常见，提示肠屏障与肝炎症相关。DSS诱导小鼠肠屏障损伤加剧肝损伤。Il-10敲除鼠中，西方饮食+DSS处理降低BA水平，抑制肝脏FXR信号，加重MASLD。肠道菌群失调是MASH早期驱动因素，宏基因组研究表明MASLD患者肝病发作前已存在肠道菌群失调。MASH患者粪外囊泡可能通过nmMLCK机制降低TJ表达，加剧肠屏障功能障碍。恢复肠屏障可逆转结肠炎引起的肝脂代谢失衡，特别是通过调节次级BA-TGR5/mTOR/氧化磷酸化通路。酒精性肝病酒精性肝病 (ALD, Alcoholic Liver Disease)：是由于长期过度饮酒引起的肝脏损伤。它可以表现为脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化等不同阶段。酒精暴露破坏上皮连接，诱导肠屏障分解。ALDH2缺乏加剧酒精引起的肠道TJ/AJ蛋白降解，肠道ALDH2可能是酒精诱导的肠-肝轴损伤靶点。慢性酒精摄入减少肠道cDCs，导致AMP产量下降，保护性A. muciniphila丰度下降，AJs破坏，最终通过IL-12-IFNγ信号通路引起肝损伤。原发性硬化性胆管炎 (PSC) 原发性硬化性胆管炎 (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis)：是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内外胆管的炎症和瘢痕形成。最终可能导致胆管狭窄、肝硬化和肝功能衰竭。 PSC常与溃疡性结肠炎共病。PSC患者肠道微生物群与健康个体不同。门静脉中存在微生物提示肠屏障破坏，可能导致细菌易位。肺炎克雷伯菌等致病菌可通过接触依赖性细胞凋亡诱导上皮孔形成，加剧炎症和肝胆损伤。BDL诱导胆汁肝病小鼠模型中，肠道屏障破坏独立于菌群失调发生。敲除CHOP可缓解BDL小鼠肠屏障损伤、ISC干性丧失以及肝脏炎症和纤维化。肠道屏障受损可刺激PSC中的保护性负反馈回路，LPS激活NF-κB通路抑制肝细胞BA代谢，减缓胆汁性肝病进展。抗生素或泛半胱天冬酶抑制剂能减弱菌群失调诱导的内毒素易位或NLRP3炎症小体激活，有望治疗PSC。针对肠道屏障障碍的潜在干预措施免疫靶向疗法，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂，已被证明在控制多种肠道疾病（如炎症性肠病）炎症方面有效。然而，这些治疗并不能直接解决肠道屏障的根本损伤。不幸的是，长期使用这些药物甚至可能增加感染、耐药性和疾病复发的风险，以及恶性肿瘤和死亡等严重不良反应。确实，虽然减少炎症至关重要，但促进上皮屏障的愈合和恢复对于肠道疾病，尤其是炎症性肠病（IBD）的长期缓解至关重要。目前，没有临床批准的疗法专门针对肠道屏障的修复和维护。鉴于屏障功能障碍与肠道和肝脏疾病发病机制的密切联系，及时修复和恢复上皮屏障是一种有前景的治疗策略。与其仅关注症状管理，提升上皮愈合和健康完整性的治疗方法，可以减缓肠道和肝脏疾病的进展。通过加强屏障，这类疗法还可能减少细菌易位、炎症以及肝损伤的加重。图源：Zhang Y, et al. 2025 .Acta Pharm Sin B. 1 紧密连接蛋白调节靶向 MLCK：紧密连接稳态的核心调控肠道屏障的维持在很大程度上依赖于多种 TJ 蛋白。肌球蛋白轻链激酶（MLCK）被视为开发炎症性肠病障碍疗法的有力候选目标，其在调节 TJs 及其分解中发挥核心作用，通过调节紧密连接（TJs）及其分解来保护屏障功能免受免疫诱导损伤。对 MLCK 的缺失或抑制可以有效保护屏障功能免受免疫诱导损伤，但这些干预无法预防晚期结肠炎，后者涉及细胞凋亡和黏膜损伤，这些过程与 MLCK 介导的 TJ 分解无关。这些发现反映了 MLCK 抑制剂的治疗局限性。目前的 MLCK 抑制剂对上皮和平滑肌的催化域缺乏特异性，因此可能出现毒性副作用。新机制发现：TCPTP 的双重保护紧密连接 (TJ) 通过调节闭合蛋白 (occludin) 和封闭蛋白 (claudin) 来维持肠道完整性，而闭合蛋白和封闭蛋白是两种关键蛋白。一项研究发现，上皮细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶 (TCPTP) 通过以下两种方式保护肠道屏障：一是直接抑制 STAT1 介导的阳离子选择性孔隙 Claudin-2 的转录；二是增加抑制性膜结合丝氨酸蛋白酶 (matriptase) 的表达。后者可以防止闭合蛋白 (occludin) 错位并降低上皮细胞的通透性。目前尚无专门针对 TJ 蛋白的药物进入临床试验阶段，因此，需要在此领域进行深入研究和开发。 2 肠道微生物群的生态调控益生菌疗法：从天然菌株到工程改造益生菌已被发现通过多种机制调节屏障功能。例如，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）激活Wnt/β-catenin信号通路，诱导Paneth细胞分化和AMP（抗菌肽）分泌，同时刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）增殖以促进上皮修复。此外，罗氏菌属（Roseburia）的鞭毛蛋白与Toll样受体5（TLR5）结合，可以上调occludin和MUC2，从而改善肠道屏障完整性，并增加IL-22和REG3γ水平，进一步调节肠道生态。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK菌，Akkermansia muciniphila）也通过调节ISC程序来支持肠道上皮的修复、增殖、分化和稳定。因此，靶向肠道微生物失调成为恢复受损屏障功能的一种有前景的治疗策略。最新的进展包括使用生物纳米材料包裹过表达人工酶的基因工程益生菌，这是一种用于黏膜修复和炎症治疗的新方法。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）经过修饰以表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶，表现出增强的肠道定植能力、强大的抗炎活性，促进肠道屏障重塑，并调节微生物平衡。这些进展有望减少传统抗炎药物的不良反应。胆汁酸信号：FXR 激动剂的多重获益胆汁酸在宿主与肠道菌群的交流以及肠道菌群的构成调节中起着关键作用。胆汁酸合成失调与多种疾病的发生密切相关。激活法尼酯X受体（FXR）能有效缓解胆汁酸过量带来的危害，它通过抑制胆固醇代谢、促进肝细胞将胆汁酸转运出去，从而减少胆汁淤积性肝损伤。研究显示，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）能够： 1) 增加参与DNA合成和氨基酸代谢的微生物比例； 2) 减少某些革兰氏阳性菌的繁殖； 3) 降低体内胆汁酸浓度，从而有效改善肠道菌群失调。此外，OCA治疗还能通过稳定内皮细胞内的β-连环蛋白来防止肠道血管屏障受损。色氨酸代谢：AHR 通路与 IDO 的平衡 -AHR：屏障完整性的总开关 AHR（芳香烃受体）是一种色氨酸代谢物的受体，对维持肠道屏障的完整性至关重要。研究发现，Ahr−/−小鼠（即缺乏AHR的小鼠）的上皮屏障功能明显丧失，表现为肠道机械屏障受损以及细胞无法正常分化。缺乏AHR配体的小鼠也会出现类似的症状。进一步研究表明，来自食物的AHR配体可以通过促进细胞内的锌离子（Zn2+）信号传导，从而提高紧密连接（TJ）蛋白的表达，有效预防损害肠道屏障功能的疾病。 -AHR 激动剂的治疗潜力：以尿石素 A 为例其他AHR激动剂，例如微生物代谢产物尿石素A（UroA），也显示出保护肠道屏障功能的潜力。UroA具有抗炎作用，并且可以通过激活AhR–NrF2依赖性通路来上调TJ蛋白的表达，从而促进肠道屏障的修复。这些研究表明，激活肠道AHR通路对于治疗酒精性肝病（ALD）具有重要意义，因为ALD与TJ屏障的丧失密切相关。因此，AHR可能成为修复肠道屏障的一个有价值的治疗靶点，尤其是在与肠道屏障功能障碍相关的慢性疾病中。 -IDO 抑制剂：代谢平衡与潜在毒性正向：抑制 IDO -> 阻断色氨酸向犬尿氨酸转化 -> 迫使色氨酸转化为吲哚抑制IDO（一种将色氨酸转化为犬尿氨酸的酶）可能有助于治疗肠道屏障功能障碍。IDO抑制剂通过促进色氨酸转化为吲哚，增加AHR配体的生成，从而改善肠道完整性。虽然IDO抑制剂在癌症治疗中显示出潜力，但它们在治疗肠道屏障损伤方面的应用仍需更多研究。Indoximod是一种IDO抑制剂，已被证明能有效维持细胞间的紧密连接，并显著减轻DSS诱导的结肠损伤。反向：过度抑制 IDO -> 减少犬尿酸生成 -> GPR35 失去激活 -> 削弱屏障保护需要注意的是，IDO抑制也可能导致不良的肠道毒性反应。完全阻断犬尿氨酸通路可能会适得其反，损害上皮屏障的完整性。研究表明，化疗药物引起的肠道损伤会激活色氨酸-犬尿氨酸-犬尿酸通路，增加肠道内犬尿酸的生成。犬尿酸随后激活GPR35，从而增强肠道完整性。这意味着，过度抑制犬尿氨酸通路可能会降低犬尿酸水平，削弱GPR35介导的保护作用，并可能延缓屏障修复。综上所述，色氨酸代谢在肠道健康中扮演着复杂的角色。因此，在开发治疗肠道屏障功能障碍的新方法时，需要进行更深入的研究。临床挑战：个体化差异虽然大量研究表明直接调节肠道微生物群可以改善肠道屏障功能并缓解肠肝疾病，但基于微生物的疗法在临床应用上仍然受到限制。肠道微生物群产生的有益代谢物，如吲哚-3-乳酸（ILA），其增强肠道屏障的特性取决于宿主特异性的微生物群调节。临床疗效主要取决于患者的初始肠道微生物群组成，这会影响微生物的定植情况。此外，宿主的遗传变异也是治疗结果的关键因素。例如，携带CARD9风险基因的炎症性肠病（IBD）患者，其膳食色氨酸向芳香烃受体（AHR）激活代谢物的微生物转化能力受损。这些发现解释了微生物靶向疗法中个体差异显著的分子机制。益生菌作为疾病状态下耗尽的共生微生物，需要稳定的宿主微环境才能定植和发挥作用。如果事先不恢复受损的肠道生态系统，微生物干预疗法往往无法建立持久的微生物平衡或实现有意义的临床结果。因此，未来的治疗策略应采用结合微生物调节和微环境恢复的双靶点方法。 3 肠道干细胞再生 Lgr5+ 肠道干细胞 (ISCs)：修复的原动力肠上皮细胞的更新、修复和再生在很大程度上依赖于位于隐窝底部的Lgr5+肠道干细胞（ISCs）。 Lgr5作为ISCs的特异性标记，编码一种受体，该受体能够响应Wnt等信号，从而触发ISCs重编程为上皮细胞谱系。ISC的活性受到细胞外信号和旁分泌信号的精密调控，以维持肠道稳态，并在损伤发生时启动适应性分化，从而保障肠道的基本生理功能。调控胆汁酸水平，恢复干细胞活力胆汁酸在介导肠肝轴通讯中扮演着关键角色，并整合了调控ISC功能的饮食和代谢信号。近期研究提示，通过减少病理条件下肠道内过量的胆汁酸累积，或可为治疗炎症性肠病（IBD）相关的肠道损伤提供新的干预策略。例如，FXR激动剂治疗通过抑制肝脏中CYP8B1的表达，进而降低肠肝胆汁酸水平，从而减轻胆汁酸对Lgr5+ ISCs的相关毒性。上述发现提示，基于跨器官代谢调节靶向ISCs有望成为治疗IBD的新型目标。 4 免疫调节传统抗炎疗法的局限性传统的抗炎疗法，包括皮质类固醇、5-氨基水杨酸制剂以及新型TNF-α单克隆抗体，一直是炎症性肠病（IBD）和其他免疫介导疾病的标准治疗方法。虽然这些疗法能有效减轻炎症并缓解症状，但它们在实现长期愈合方面往往力有不逮，尤其是在肠道屏障方面。许多患者随着时间推移出现疗效丧失和疾病复发。例如，尽管抗IL-6抗体疗法在临床试验中对中度至重度克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）有效，但在一些患者中仍持续发生脓肿和肠穿孔等严重不良反应。这些疗法通常未能解决根本的上皮功能障碍问题，而这正是维持慢性肠道炎症的关键因素。新兴策略：直接靶向屏障修复为了解决这些局限性，人们对靶向更直接参与上皮屏障修复的免疫通路越来越感兴趣。IL-10是一种有效的抗炎和组织再生细胞因子，最近开发的IL-10制剂旨在通过靶向黏膜屏障来增强治疗效果。另一个有前景的靶点是IL-22，其受体IL-22R在上皮细胞上表达，这使得IL-22和IL-22R成为旨在恢复上皮完整性和增强黏膜愈合疗法的潜在候选者。 IL-22通过刺激AMPs（抗菌肽）和粘蛋白的产生以及ISC（肠道干细胞）的再生，在维持肠道稳态中发挥关键作用。因此，IL-22被认为是屏障修复的潜在治疗方法。 IL-22 激动剂的临床与代谢获益 IL-22融合蛋白激动剂Efmarodocokin alfa (UTTR1147A) 目前正在研究中，用于活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的治疗（NCT02749630）。临床试验表明，UTTR1147A在UC患者和健康个体中都能激活IL-22R信号通路，并改善UC相关的菌群失调。此外，肠道中IL-22信号的特异性激活可以在代谢紊乱模型中以微生物依赖的方式增强肝脏和全身葡萄糖和脂质代谢稳态。此外，IL-22还对MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）、ALD（酒精性肝病）和饮食诱导的肥胖表现出积极作用。当外源性给药时，IL-22通过其在肠上皮细胞（IECs）而非肝细胞上的受体发挥治疗作用，然后激活STAT3并抑制WNT–β-catenin信号传导以减少吸收性肠上皮细胞的数量。然而，IL-22在肠道屏障维持中的作用仍存在争议，人们担心可能产生致病性的免疫调节作用，例如在结肠组织中介导CXCR2+中性粒细胞的趋化作用，以及增加对IL-23单克隆抗体Ustekinumab的抵抗力。这些观察结果表明，IL-22靶向疗法可能并非总能达到预期的疗效，需要进一步研究以更好地了解IL-22激活的全部影响和潜在副作用。 5 肠道屏障功能增强相关的临床试验进展前面介绍了目前针对肠道屏障完整性的多种创新疗法，包括药物、微生物疗法、吸附剂、饮食干预和工程益生菌，并同时也探讨了这些疗法在临床验证中的进展和未来面临的挑战。其实核心要点如下：创新疗法：多项创新疗法正在进行临床验证，以靶向肠道屏障完整性。小分子创新 / 微生物疗法 ISM5411：一种新型肠道限制性选择性脯氨酰羟化酶结构域（PHD）抑制剂，通过AI平台开发，已完成I期临床试验。其在肠黏膜修复和免疫调节方面具有双重机制，在IBD模型中显示出显著疗效。利福昔明-α (Rifaximin-α)：通过上调粪便中的TNF-α和IL-17E来调节肠道微环境，增强抗菌防御，有效促进肠道屏屏障修复。 ZED1227：在乳糜泻中，作为转谷氨酰胺酶2抑制剂，显著改善十二指肠黏膜结构，减少上皮内淋巴细胞浸润，通过抑制免疫原性谷蛋白肽中谷氨酰胺残基的脱酰胺化来防止T细胞活化和黏膜损伤。粪便菌群移植（FMT）：健康供体FMT在恢复糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）患者肠道屏障功能和减轻全身炎症方面显示出治疗潜力。工程益生菌：在恢复肠道屏障完整性和维持黏膜稳态方面具有显著治疗潜力，目前研究重点是结合其屏障增强和免疫调节作用，但仍在临床前阶段。吸附剂：非吸收性、肠道限制性工程化碳珠吸附剂Yaq-001通过改善肠道屏障功能障碍和减少全身内毒素负荷，在肝硬化中显示出临床疗效。饮食干预临床研究证实，膳食干预在多种胃肠道疾病中有效。谷氨酰胺补充剂：显著恢复肠道通透性并缓解感染后肠易激综合征的腹泻 (NCT01414244)。在肠易激综合征-腹泻、代谢紊乱和轻中度克罗恩病中均显示出益处。未来挑战尽管这些进展显示了靶向屏障修复策略的广阔前景，但仍需要在人体试验中全面评估长期安全性和有效性，以推进临床应用。总结和展望肠道屏障功能障碍是多种胃肠和肠外疾病（如IBD、MASLD）的关键因素。传统免疫抑制疗法虽能改善症状，但无法根治屏障问题，且副作用明显。新型疗法应结合屏障修复策略，如干细胞再生、微生物疗法、胆汁酸调节、TJ调节剂等。肠道屏障功能障碍与疾病互为因果，受遗传、环境等因素影响。屏障破坏可引发炎症和多器官功能障碍，导致MASH、IBD、CRC等。同时，疾病微环境反过来又损害屏障，形成恶性循环。免疫抑制疗法可能抑制黏膜愈合，加剧微生物失衡。需深入研究肠道细胞间通讯，以确定有效治疗靶点。独立于免疫抑制的屏障防御和修复是治疗肝肠疾病的重要目标。个性化治疗策略可能更有效。增强肠道屏障完整性在MASLD预防和逆转中潜力巨大。未来人体研究至关重要。恢复肠道屏障是治疗肝肠疾病的重要机遇。新生物技术、再生医学和微生物组研究有望重塑胃肠道治疗格局。相关阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？肠通透性障碍：原因、疾病和治疗肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？肠道漏氧会发生什么，健康的肠道是什么样？肠道菌群健康检测报告——常见问题解析菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？如何理解报告中有害菌，病原菌，致病菌？如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？对甲酚——自闭症辅助诊断和干预的关键指标主要参考文献：向上滑动阅览 Zhang Y, Liu Y, Liang X, Wen Y, Zhao J, He Y, Xie Q, Xie C. Intestinal barrier in chronic gut and liver diseases: Pathogenesis and therapeutic targets. Acta Pharm Sin B. 2025 Nov;15(11):5515-5536. Macura B, Kiecka A, Szczepanik M. Intestinal permeability disturbances: causes, diseases and therapy. Clin Exp Med. 2024 Sep 28;24(1):232. Farré R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217. Brandl C, Bucci L, Schett G, Zaiss MM. Crossing the barriers: Revisiting the gut feeling in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2021;51(4):798–810. Ramakrishna BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(Suppl 4):9–17. Bäumler AJ, Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016;535(7610):85–93. 扫二维码｜关注我们谷禾菌群空间前沿菌群研究之巅健康科学知识汇编您还可以关注谷禾健康获取更多精彩内容

100 项与 IDO抑制剂（盛世泰科）相关的药物交易

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