B7H3(Zonsen Peplib Biotech)

支持PV行者，请： 进入公众号主页-右上角点击“...”-星标 我们，从此不失联！ 2025年12月16日，一则震惊医药界的消息传来：第一三共与默沙东合作开发的B7-H3 ADC药物ifinatamab deruxtecan（I-Dxd）因5级间质性肺病（ILD）死亡事件发生率高于预期（A higher than anticipated incidence of Grade 5 Interstitial Lung Disease (ILD) events have been reported）（多少人呢？暂未公布），全球范围内暂停了小细胞肺癌三期临床试验Ideate-Lung02。这一事件不仅让行业为之侧目，更再次将药物警戒的风险管理推至聚光灯下。 事件的来龙去脉：从希望到暂停的转折 ifinatamab deruxtecan曾被寄予厚望。其二期临床数据（IDeate-Lung01 的二期注册性研究中）在2024年世界肺癌大会（WCLC）上首次披露，显示在铂类化疗后的小细胞肺癌患者中，中位无进展生存期（PFS）达4.9个月，总生存期（OS）达10.3个月，客观缓解率（ORR）高达48.2%，一度被视为“同类首创”的突破性疗法。FDA 曾在 2025 年 8 月授予其突破性疗法认定（BTD）。 然而，进入三期临床后，5级间质性肺病（ILD）事件的发生率远超预期，打破了原有的获益-风险平衡——这类最严重的ILD可导致急性呼吸衰竭、永久性肺功能损伤甚至死亡。 消息最早（登记日期：2025年9月26日）从欧盟临床注册网站传出，法国、荷兰等10国相继暂停招募，全球研究实质按下暂停键。 2025年9月30日登记的信息显示，ifinatamab deruxtecan基于比预期更高的5级ILD事件，基于获益和风险平衡考虑，申办方进行了临床暂停，将对Cover letter进行更新，216例患者仍在接受治疗并密切监测，但这一事件无疑为药物的未来蒙上厚重阴影。 发言人称：“在最初的暂停之后，FDA已对该试验实施了部分临床中止。......在暂停期间，第一三共将与FDA 和一个独立的数据监测委员会合作，审查安全数据并“确定任何必要的进一步行动”。......值得注意的是，这不会影响 I-DXd 临床开发计划中的其他研究。......虽然间质性肺病（ILD）是第一三共所有DX（deruxtecan）抗体偶联药物（ADC）已知的潜在致命副作用……但这并没有阻止Enhertu和Datroway获得批准"。 风险管理的拷问：殷鉴不远，从识别到应对的反思 从药物警戒角度看，这一事件暴露出多重深层拷问：风险信号是否被听见？早期预警是否被重视？机制研究是否被跟进？ 二期数据中，当时受试患者的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达 89.8%，其中 36.5% 为 3 级或以上严重事件，9.5%的患者因不良事件被迫停药，甚至已有 4.4%（6名患者）因治疗相关原因死亡（没有ILD导致的死亡）。ILD发生率已达12.4%，3级以上达4.4%，甚至已有一例2级ILD导致停药，为何未能触发更严格的内部风险评估？（ADC类药物ILD发生率1.9-15.8%） 公司其他产品的ILD事件回顾： Enhertu，第一三共/阿斯利康，HER2 ADC，GGFG四肽连接子，DAR值约为8，其上市后因ILD风险和肺炎被添加黑框警告，基于患者停药中基于ILD事件占到了一半以上。ILD发生率在乳腺癌中为7%。 Datroway，第一三共/阿斯利康，2025年通过FDA审批，没有黑框警告，但仍附带了关于ILD/肺炎的警告。2025年9月，Tropion-Lung15试验已在其所有七个欧盟成员国暂停。“迄今为止报告的高危ILD病例总数有所增加（The safety concern relates to the increase in overall cases of high grade Interstitial Lung Disease (ILD) reported to date in this Sponsor-blinded study）。 patritumab deruxtecan，第一三共/Merck，HER3 ADC，三期试验 HERTHENA-Lung02 失败而被迫撤回了其上市申请（BLA）。14 名患者（5%）发生 ILD，其中 2 人死亡。 raludotatug deruxtecan，第一三共/Merck，CDH6 ADC，数据有限。Rejoice-Ovarian01 试验的 III 期部分测试了 4.8mg/kg 的剂量，该剂量在 II 期部分中出现 1 例 3 级间质性肺病事件。 与Enhertu相比，ifinatamab deruxtecan的暂停在沟通上更主动（公司主动暂停后监管要求），但同样面临连接子毒性的挑战，仍未能阻止致命事件发生。 Dxd载荷的高效抗肿瘤活性背后，其疏水性可能引发肺部炎症。ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 采用GGFG四肽连接子，药物抗体比(DAR)约为4。 Enhertu在添加黑框警告后，通过细化用药指南、加强患者监测，实现了风险可控。这提示我们：风险识别需更早，管理措施需更细化，沟通需更透明。具体措施：对肺部高风险药物的监测，必须从I期临床起就建立动态风险评估机制，加强肺部安全性监测，及时调整剂量方案以降低ILD风险，生物标志物识别高风险患者群体，主动探索探索与肺保护剂的联合使用，贯穿研发全周期，而非等到危机爆发才被动应对。 指导原则和指南的启示：国际监管的严格要求 FDA、EMA及中国CDE对涉及肺部风险的药物研发均有明确指导： FDA在《Drug-Induced Lung Injury: Nonclinical Evaluation and Clinical Considerations》中建议对高风险药物开展肺组织病理学评估与生物标志物探索； EMA在《Guideline on interstitial lung disease with anti-cancer agents》中强调需制定专门的ILD监测计划，包括基线高分辨率CT（HRCT）、每周期肺功能检查及症状主动问询； 中国CDE也在《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》中明确要求将呼吸系统不良事件列为重点关注的SAE。 ASCO和CSCO等对于ILD的诊疗均有相关指南。ifinatamab deruxtecan的暂停，正是对“获益-风险”平衡原则的实践——当风险超出预期，暂停研究以重新评估安全性是必要的风险管理手段，也体现了监管科学在临床开发中的前置作用。       在ILD的诊疗过程中，多学科合作，比如呼吸科、肿瘤科、影像科、病理科的合作。尤其是呼吸科，要排除引起ILD的其他相关疾病，比如肺部感染、结核、肺栓塞等。 影响与资本反应：安全性的连锁效应 这一事件对ADC领域形成多维冲击： 研发端，企业将重新评估肺部靶点药物的开发策略，未来临床试验设计或将强制纳入HRCT动态监测、肺特异性生物标志物检测及独立肺毒性评审委员会（IPRC）； 监管端，FDA与CDE可能对Dxd类ADC提出更严格的IND申报要求，尤其针对B7-H3等表达于正常肺组织的靶点； 资本端，市场反应迅速——消息传出后，第一三共股价单日下跌3.5%，投资者对ADC平台的整体风险溢价上升。 据行业分析，2025年中国ADC药物出海资金总额预计超80亿美元，但安全性事件可能导致资金向具备成熟药物警戒体系的企业集中，风险管理能力正成为资本投票的关键指标。 主动防御：从被动应对到风险经济的平衡 药物警戒的本质是主动防御。企业需在研发早期建立风险最小化计划，如优化剂量、开发生物标志物筛选高风险患者。同时，需平衡利润与责任：短期牺牲部分进度，换取长期的安全信任，才是企业长远发展的正道。 默沙东与第一三共的合作，正面临这一课题——如何在巨额投入下，通过科学的风险管理，将“风险成本”转化为“责任资本”。 警钟长鸣：安全是创新的底线 ifinatamab deruxtecan的暂停，是药物警戒领域的一次“风险实景教学”。它提醒我们：无论技术多前沿，安全永远是底线。行业需从被动应对转向主动预防，监管、企业、研究者需协同构建更灵敏的警戒网络。在追求治愈的道路上，唯有将风险置于显微镜下，才能让创新真正造福患者。 如果您是国内同靶点ADC药物的申办方，接下来如何处理呢？ 行动号召：筑牢安全防线，守护生命之光！ 作为药物警戒从业者，我们应以此事件为镜，强化风险意识，优化监测体系。每一次暂停，都是对生命的敬畏；每一次反思，都是对未来的负责。让我们携手，在风险与创新的天平上，找到最坚实的支点！ #药物警戒 #风险管理 #ADC #ILD #间质性肺病 #第一三共 #默沙东 #临床试验 #试验暂停 #5级 #FDA 支持PV行者，请： 进入公众号主页-右上角点击“...”-星标 我们，从此不失联！ 文章合集和过往目录请点击菜单查询，谢谢 本公众号发布的文章均为促进PV同行的交流与学习；未用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的图片和文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。仅为个人分享，不涉及文中所提及的公司和股价波动。文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 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