IMM-2520

欢迎关注凯莱英药闻 今日，宜明昂科宣布，公司靶向PD-L1/VEGF双特异性抗体IMM2510联合替达派西普(timdarpacept，IMM01) 的Ib/II期临床研究申请 (IND) 获得国家药品监督管理局 (NMPA) 受理。 关于IMM2510 IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的一款双抗药物，通过靶向免疫调节靶点PD-L1，阻断了PD-L1和PD-1的结合，解除了肿瘤细胞免疫逃逸，并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用；同时，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。 IMM2510已经在多种实体瘤适应症中进行开发，既包括单药治疗也有联合不同的治疗模式。 临床前研究中，在多种肿瘤模型中，IMM2510均取得显著的治疗效果，优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药，在安全性上具有明显的优势。 I期临床试验的初期结果显示，在两例肺鳞癌（既往接受PD-1抗体治疗失败后）还有一例既往化疗失败后的胸腺癌患者中，接受IMM2510治疗后，观察到肿瘤部分缓解(PR)的疗效。此外，IMM2510总体安全性和耐受性良好。 关于替达派西普 替达派西普是新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潜力。该药物具有双重作用机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。临床前体内药效试验中，IMM01与靶向药物或免疫治疗药物联用，显示其在血液肿瘤还有实体瘤中，具有强大的抑瘤活性。 2024年6月，IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示：随访6.87个月，ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上，绝大多数药物相关不良反应（TRAE）为1-2级的血液学的不良反应；其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平；无溶血案例发生；无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。 2023 ASH上，公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据，结果显示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR 达到87.5%，CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%，疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外，IMM01联合AZA 治疗的安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比AZA单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。 关于靶向PD-（L）1/VEGF双抗 VEGF 和PD-1 分别作为调节血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用，从而产生更强的抗肿瘤活性。 2024 年5月，康方生物的PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI 治疗后进展的EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，是目前唯一获批的PD-（L）1/VEGF药物。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例，免疫治疗对于EGFR 突变NSCLC响应并不好，多个PD-1抗体在此折戟；通过结合肿瘤免疫和抗血管增生机制，PD-1/VEGF 双抗为EGFR 突变NSCLC 在TKI 后线治疗带来全新选择。 据不完全统计，目前在研的靶向PD-（L）1/VEGF药物约30余种。 关于宜明昂科在CD47药物的布局 CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击；然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟，其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。 从创立之初，宜明昂科就被认为是“All in CD47”；据不完全统计，宜明昂科官网目前共披露了14款药物，其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。 宜明昂科的研发管线 除IMM01外，公司重点开发的另一款CD47药物IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，对CD20的亲和力高于CD47；相比起与CD47阳性的正常组织结合，该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合，并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前，IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。I期临床研究中，IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组，已观察到了5例CR，5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时，所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。 IMM2902是一款靶向CD47/HER2双特异性分子，通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月， IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。临床前研究表明，在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型（包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型）中，IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性。 IMM2520是一款靶向CD47×PD-L1双特异性分子，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前，IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段，已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潜在疗效。临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体，凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。临床前动物体内药效研究中，IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。 IMM4701一款靶向CD47/CD24双特异性分子，通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发，与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性，在多种实体瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。 参考资料 1、公司官网 2、财通证券、西南证券、每日经济新闻、智通财经、财联社 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

欢迎关注凯莱英药闻 今日，宜明昂科生物宣布，公司首款针对自免领域的双抗药物阿沐瑞芙普α (IMM0306) 用于治疗狼疮性肾炎(LN)的II期临床研究申请，获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。 阿沐瑞芙普α是全球首个进入临床阶段的靶向CD47 和CD20 双特异性分子，具有潜在“同类首创”的作用机理。本次II期临床获批是公司在自身免疫疾病领域快速发展中取得的又一里程碑成就。 关于阿沐瑞芙普α 阿沐瑞芙普α是一种CD47xCD20双靶点抗体-受体重组蛋白（mAb-Trap），由CD47 结合结构域和ADCC 增强的IgG1 Fc片段组成，能够促进巨噬细胞充分激活和显著提高ADCP 和ADCC 活性；该药物拥有比靶向CD20的单抗药物更强的B细胞清除作用，从而实现更好的治疗效果。 体外实验表明，该药物对B细胞杀伤效应显著强于利妥昔单抗，IMM0306 (1ug/ml)能显著引起LN病人外周血中CD19+ B细胞的耗竭。 除LN外，公司重点开发的另一项适应症是B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）；一线针对复发或难治性 CD20 阳性B-NHL患者的II 期研究显示，在 15 名可评估疗效的 R/R FL 患者中，研究者评估的 ORR 和 DCR 分别为 33.3%和 66.7%。中位随访时间为 5.72 个月，9 个月时的 PFS 率为 58.3%。 最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是淋巴细胞（LYM）减少（68.8%）、血小板（PLT）减少（50.0%）、白细胞（WBC）减少（43.8%）、贫血（43.8%）和绝对中性粒细胞计数（ANC）减少（31.3%）。62.5% 的患者出现≥ 3 级 TRAE。最常见的≥ 3 级 TRAE 是 LYM 减少（50.0%）、PLT 减少（18.8%）、ANC 减少（18.8%）和肺炎（18.8%）。18.8%的患者出现严重 TRAE，均为肺炎，其中 2 例患者正在康复，1 例患者康复且无后遗症。没有不良事件导致药物减量、停药或死亡。 另外，针对复发或难治性 CD20 阳性B-NHL患者的 I 期试验显示，在 0.04 至 2.0 mg/kg 剂量范围内，IMM0306 表现出非线性 PK 特性，重复给药后未观察到明显蓄积。ADA 分析集中纳入了 46 名患者，其中只有 2 名(4.3%) 患者在 IMM0306 给药后呈 ADA 阳性。未观察到 ADA 对 PK、安全性和疗效的显著影响。在 1.2 mg/kg 剂量下，外周淋巴细胞上的 CD47 受体占有率已达到饱和，表明采用高剂量组 (1.2-2.0 mg/kg) 的IMM0306 耐受性良好。在 0.8-2.0 mg/kg 剂量下，B 细胞计数迅速减少。首次给药 IMM0306 后，观察到细胞因子水平升高，但多次给药并未刺激进一步的细胞因子活化。根据安全性、疗效、PK 和 PD 的综合证据，RP2D 确定为 2.0 mg/kg。 关于靶向CD47xCD20双抗 CD47是一种在肿瘤细胞中高度表达的跨膜蛋白，它与信号调节蛋白 α (SIRPα) 相互作用，并向巨噬细胞触发“别吃我”信号，抑制吞噬作用并使肿瘤逃避免疫监视。然而，CD47靶向治疗方式的进展受到靶点普遍表达的阻碍，常常导致药物快速消除和包括贫血在内的血液毒性。 研究显示，靶向CD47 的药物和CD20 抗体联用具有协同治疗作用，但在这种联合疗法中产生药物协同作用的前提是这两款药物必须与同一个癌细胞结合。由于所施用的单一药剂中只有一部分会与相同的癌细胞结合，因此每种药剂需要有更高的剂量水平才能实现强效协同效应。双特异性分子能与同一个细胞上共表达的两种靶点结合，同时通过ADCC 增强的IgG1 Fc 激活免疫反应，即使在相对较低的剂量水平下也能产生较强的协同作用。 据统计，目前针对上述两种靶点开发的双抗产品有三种，其中BMS开发的CC-96673的另一种共靶向 CD47/CD20 的人源化IgG1 双特异性抗体，根据2023年9月BMS官方研发开放日presentation所披露的信息，该管线已经被移除。另一款CD47/CD20双抗由国内企业洛启生物开发，目前处于临床前的研究阶段。 关于狼疮性肾炎 狼疮性肾炎(LN)是一种慢性、多系统及无法治愈的自身免疫性疾病，如不及时治疗，会导致严重的器官损伤、全身并发症甚至死亡。LN是系统性红斑狼疮（SLE）最常见和严重的临床表现，研究显示，40%~60% 狼疮患者起病初期即患有LN，20% LN 患者确诊后 10 年内进展为终末期肾病，危害严重。在我国，近半数SLE患者并发LN。 根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万-98.6万人。我国LN的10年肾存活率81~98%，是终末期肾脏病（ESRD）的常见病因之一，也是导致SLE患者死亡的重要原因。 狼疮性肾炎根据病理特点可以分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型6种类型，不同的病理分型对应不同的治疗方案。近十多年来，我国LN治疗方案的选择更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其多靶点疗法的推广应用，显著提高了LN治疗缓解率。 狼疮性肾炎病理分型及治疗 关于宜明昂科 宜明昂科于2015 年6 月在上海张江成立，是一家临床阶段的致力于开发肿瘤免疫疗法的生物技术公司。公司通过自主科技创新，旨在通过免疫疗法治疗癌症，为肿瘤患者带来希望，并解决癌症患者大量未被满足的医疗需求。 自成立以来，公司一共开展了Pre-A 至C 轮的6 轮融资，先后吸引了礼来亚洲基金、龙磐投资、洲岭资本、阳光人寿、荣昌创投等众多知名专业投资方介入，总融资额达2.55 亿美元（约合人民币18.16 亿元）。 公司尚无产品获准进行商业销售，收入来自授权许可费、销售细胞株及其他产品以及检测服务。2023 年公司营业收入39 万元，研发支出2.92 亿元，归母净利润-3.79 亿元，较上年同期减少亏损0.24 亿元。2024 年上半年营业收入7.7 万元，研发支出1.19 亿元，归母净利润-1.66 亿元，较上年同期减少亏损507 万元。 公司近年来的收入及研发支出 基于对有关CD47-SIRPα 相互作用及与其他肿瘤靶点和免疫检查点的潜在协同作用的生物学机制的全面理解，公司构建了一个围绕CD47 靶点，兼具良好安全性和有效性的差异化产品组合。其中，核心产品新一代CD47靶向分子IMM01 有三项3 期临床正在推进，此外还有多款基于CD47 的双特异性分子，除IMM0306外，还包括IMM2902（CD47×HER2）和IMM2520（CD47×PD-L1）。 参考资料 1、公司官网 2、太平洋证券、西南证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下