GB-268

正文共：4399字 2图 预计阅读时间：10分钟 2020年10月7日，成立13年的嘉和生物登陆港交所，敲响了IPO的钟声。配售热度高涨，申请人数近50万，认购倍数达到1247倍，一手中签率仅3%，上市首日，报24港元/股，市值超140亿港元。手握筹码的投资者们，眼里的维多利亚港湾灯火越加璀璨。 这是嘉和生物最为高光的时刻。后续公司股价一路下跌，从最高的32.2港元/股跌至最低的不足1港元/股，公司市值更是只剩不足10亿港元。 嘉和生物股价（图片来源：雪球） 嘉和生物绝非近三年里陷入困境的唯一一家biotech公司，他不过是众多中国biotech的一个缩影：对抗资本寒冬，竭尽全力谋求活路的中国biotech。 直到2天前，嘉和生物与另一家药企绑定，双方命运的齿轮开始转动。 2024年10月7日，一则公告在朋友圈炸裂，顷刻间刷屏。嘉和生物宣布与亿腾医药订立合并协议，将被亿腾医药收购。 此次亿腾与嘉和的合并是港交所18A生物科技企业中的第一个反向收购案例，也是港股市场近期唯一公告的反向收购案例。不少业内人士将其定性为“现象级”、“史歌级”。 这笔反向并购交易为何如此受到关注？它对于当下处于资本寒冬侵袭中的中国制药行业和企业意味着什么呢？并购后的新公司，亿腾嘉和，又能否冲出困境，再登上高峰？ 港股18A的前世今生 港股18A是指2018年4月30日香港交易所（港交所）实施的《上市规则》第18A章，允许未盈利的生物科技公司在港交所主板上市。这一规则的推出旨在吸引全球生物科技公司来港上市，促进香港生物科技行业的发展。 这一特殊政策的推出，备受彼时正蓬勃发展的创新药biotech欢迎。歌礼药业成为首个吃螃蟹的biotech，于2018年8月1日在香港交易所主板上市。之后，大量的biotech蜂拥而至，截止2024年9月底，66家biotech通过18A在港交所IPO。 曾经的火热令人难忘。药时代曾用“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先！”四个一百将其总结。 世事难料，当初火热的场面在2021年开始改变，资本寒冬的到来，笼罩着整个行业，港交所18A公司也难以幸免。多家公司的股价大跌，腰斩、踝斩，甚至低于一元而面临被退市的风险。 2024年8月20日，当同源康医药港交所上市，成为第66家18A公司之际，在这66家企业中，有10家企业股价跌破至1港元以下。大部分18A公司的市值都低于当年上市的融资额。有媒体戏称港交所18A进入“仙股时代”。 许多公司的现金流出现问题，预计只能支撑1~2年。第一次，严峻的生存问题，摆在了曾经被投资人踏破门槛、融资融到手软的biotech公司面前。 常言道，“居安思危”。港交所18A的危机境地曾经在6年前被警示过。 2018年9月，时任香港交易所集团行政总裁李小加博士在“第三届医药创新与投资大会以“香港生物科技板块的启航”为题目演讲，提出了对18A未来发展的担忧，"会不会出现有一天、有一段时间出现一地鸡毛、上市破发、投资者伤心，最后变成了一种大的问题。” 这是当下港交所18A公司所面临的困境和挑战，也是中国几千家biotech公司的共同命运。亦如李小加总裁在那次演讲中提到的，“如果发生了一地鸡毛，还有没有可能劫后再生？” 本次合并，凭什么被称为“现象级”？ 带入资本寒冬的背景下，再次审视嘉和与亿腾的并购案，不难发现其意义之重大。药时代将其简单分为两重：（1）集研发资源、商业化资源、稳定现金流的优化整合，顶流股东齐聚，共同打造Biopharma；（2）另辟蹊径，拉升管线价值，为业内biotech带来启示。 先说资源整合，共同打造Biopharma。嘉和拥有15大在研管线，包括1款上市产品GB242（英夫利昔单抗生物类似药，佳佑健），以及多款重磅产品：CDK4/6i来罗西利、CD20/CD3双特异性抗体GB261、EFGR/cMET/cMET三特异性抗体GB263T等。 嘉和临床在研管线（图片来源：嘉和官网） 2023年3月，NMPA正式受理来罗西利与氟维司群联用，治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者的上市申请。2024年3月和5月，嘉和分别完成递交NDA发补材料和中检院药检。2024年3月，NMPA又受理来罗西利一线乳腺癌适应症的NDA。 CDK4/6i在2029年的预计销售额将达到200亿美元，占据乳腺癌市场的半壁江山。相较于其他已上市的 CDK4/6 抑制剂，来罗西利以其更高的耐受性和更低的中性粒细胞减少症发生率形成了独特的竞争优势，获批确定性较大。 然而，面对商业化在即的来罗西利，嘉和却有心无力。在过去的资本寒冬中，嘉和裁撤了市场、营销、政府事务部门，无奈放弃自主商业化。 亿腾刚好可以弥补。截止2024年6月30日，亿腾拥有900名销售代表，遍布中国30个省份，覆盖超过12000家医院。此外，亿腾旗下子公司亿腾景昂的HDAC抑制剂景助达，在治疗HR+/HER2－晚期乳腺癌方面，与来罗西利具有较强的协调作用。 此外，嘉和拥有较强的抗体药物研发能力，旗下FIC三抗GB263T的I/II期临床试验已经完成剂量爬坡，3代TKI治疗失败患者见到初步疗效，研究数据被于2024年9月发表于欧洲肿瘤学会年会（ESMO），得到国际广泛认可。 截止2024年6月30日，嘉和已完成5个PCC分子开发，均为全球首创/同类最佳的双/多特异性抗体项目。其中GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体，在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。 然而，嘉和生物的现金流却无法与之配位。2021年-2023年，嘉和生物净亏损超过22亿，把IPO融到的26亿港元烧之殆尽。恰逢其会，亿腾绩稳健，利润连年增长，可为未来嘉和研发管线的快速推进提供有力支持。根据亿腾向嘉和股东提供的财务资料显示，截至2021年、2022年及2023年12月31日止年度分别录得除税后净利润约人民币1.57亿元、3.06亿元及3.08亿元。 今年8月，嘉和通过当NewCo模式将GB261外全球权益授权给TRC 2004，获得了数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，个位数至双位数分红以及数量可观的股权。NewCo作为一种更高级别的出海形式，核心依旧是资产配置。 值得注意的是，并非所有的biotech，都能或者说愿意去NewCo。一般而言，NewCo模式适用于具有众多管线的biotech或pharma，且授权出去的管线应具备较高难度或者优先级不高的条件。因为对于初创biotech而言，仅有一两条管线，一旦通过NewCo模式授权出去，对自身估值便是一种损失。 所以，打铁还得自生硬。亿腾作为曾经的CSO巨头，多年的转型升级使其已具有研发、生产、供应链、销售的综合能力，形成平台优势，在拓展中国商业化发展的同时，通过包括NewCo模式（如GB261）等的出海方式布局海外市场，寻求新增量空间。 与此同时，嘉和与亿腾背后都有医药界顶级投资者站台。此次两者的合并，汇聚了包括高瓴、淡马锡、奥博资本、红杉资本等豪门。 此次合并中对多方资源的整合，可为酣畅淋漓，无愧“现象级”之称。合并后的亿腾嘉和就变成了一个拥有年利润3个亿，有研发管线，有未来的公司，已然具备明星BioPharma的雏形。 启示：打铁还得自身硬 资本寒冬，融资困难，上市通道收紧，面对多重困难，license out成为了biotech们实现财务逆转的重要途径。据统计，2023年，中国创新药企业通过BD获得的首付款到达210.21亿元，是IPO募资总额的近两倍。 license out的大爆发，无疑是对我国创新药实力的肯定，可以说里子面子都有了。但交易的达成，并不意味着高枕无忧。 首先是退货风险，国产PD-1尤为典型，曾经的四小龙无一幸免，均遭过退货。疗效和安全性问题固然是导致“退货”的原因之一，但更多的交易终止是源于战略调整、管线冲突、监管受阻、市场格局变化等。 如百济神州在BMS完成收购新基前主动收回替雷利珠单抗全球权益，凌科药业的JAK抑制剂LNK01001因EQRx公司战略调整被退回。退货的理由有很多，且愈发常态化。当然，更有甚者并不会退回权益，而是选择再度转手，如果“接盘者”的研发能力与重视程度不及原研单位，多半会拖慢研发进度。 其次，license out存在估值过低的风险。最近发生的就有，Aiolos Bio以10亿美元总金额买下恒瑞SHR-1905的全部海外权益，五个月时间，Aiolos Bio以14亿美元的价格卖身GSK。令得不少业内人士，暗道可惜。 根据药时代《2023年中国新药对外授权蓝皮书》分析，纵观全球领域的BD交易，中国创新药资产在临床前阶段海外授权的价格确实相对较低，平均每个分子的首付款为2500万美元，最低仅为383万美元，低于国际平均水平。 最后，license out会限制药企的想象空间。Genmab便是代表之一，虽然手握多个抗体平台，接连产出了达雷妥尤单抗、奥法木单抗超级重磅炸弹，及amivantamab、teclistamab等其余6个重磅炸弹。但其市值，却只有160亿美元，在市场看来，Genmab如果能将任一重磅炸弹的核心权益握在自己手中，市值都有望破千。 当然，许多时候biotech选择license-out并非心甘情愿。一方面是自己无法完成国际化，另一方面无非是为了换取继续“上牌桌”的筹码罢了。 嘉和与亿腾的合并，凭什么被称为“现象级”？因为它为中国Biotech开辟了一种新思路，为中国创新药行业的资本运作及全球化带来了新契机，告诉大家如何充分利用行业战略资源、资本市场及法律工具进行产业整合，进一步提升管线估值，甚至实现自主出海。 自主出海，顾名思义，就是中国药企主要凭借自己的实力在海外开展研发、生产、申请、上市销售。和借船出海相比，这个模式对于中国企业实力的要求要高了很多，包括研发实力、资金储备、各种各样的资源。有付出，就有收获。自主出海可以在欧美国家、全球范围内上市，将一款好药的价值最大化，惠及全球患者的同时，为公司，为投资人带了更大更丰厚的回报。 当然，如果自主出海难以实现，更为后期的资产无疑更能卖个好价钱。 一位投资人表示，嘉和与亿腾的合并颇具启发性，除了他们这类合并方式，资金困难的bioteh还有其他选择：“增资型的控股模式，这个可以找一个大的产业方进行增资，帮助18A公司放心搞研发。对于18A公司而言，这类模式下不必过于计较估值，钱给够了，产品可以研发出来，利于后续股价提升，所有股东都能分钱。” 结语 如何成为Biopharma？无论是吉利德、再生元，还是百济神州、信达生物，都会给出各自不同的答案。 可以依靠强有力的研发能力，不断将产品推陈出新，自我造血；也可以凭借雄厚的资金，不断“买买买”，押宝改命；更可以直接被大公司收购，坐等出价。因地制宜，成为Biopharma似乎并没有一个标准答案。 而嘉和与亿腾的合并，即集研发资源、商业化资源、稳定现金流的优化整合，或许会为中国Biotech，提供一个更具普适性的，可供选择的成长路径。 封面图来源：pixabay-Pfüderi 参考资料 1.亿腾医药官网 2.嘉和生物官网 3.雪球 4.嘉和生物的黄昏（深蓝观） 5.License out的中国创新药，现在都走到哪里了？（医药魔方） 6.史上最“失落”的Biotech 7.其他互联网公开参考资料 点击查看更多精彩！

▷ 2024年8月2日与TRC 2004, Inc. 订立许可协议以及股权协议共同开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)，并将共同探索GB261在自体免疫疾病方面的潜力。 ▷ 来罗西利(GB491,Lerociclib)用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的新药上市许可申请稳步推进，2024年3月完成递交NDA发补资料，2024年5月完成中检院药检。 ▷ 来罗西利(GB491, Lerociclib)的晚期一线III期临床研究疗效数据分析亦达到预设疗效终点，新药上市许可申请于2024年3月13日获得中国国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。 ▷ GB263T(EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体)I/II期临床试验已经完成剂量爬坡，3代TKI治疗失败患者见到初步疗效，研究数据被2024年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）接受，并将于2024年9月14日发表。 ▷ 已完成5个PCC分子开发，均为全球首创/同类最佳的双/多特异性抗体项目。GB268（三特异性抗体）进入临床前开发（IND enabling）阶段。2个三特异性抗体分子的摘要已被2024年美国癌症研究协会年会（AACR）接受发表。 ▷ 截至2024年6月底，结余10.27亿人民币现金，足够支持公司未来5年的稳定运营。 2024年8月28日，中国上海 —— 嘉和生物药业 (开曼) 控股有限公司 (简称“嘉和生物”或“公司”，股票代码：6998.HK) 公布2024年度上半年业绩，分享公司在此期间的业务亮点、财务业绩，以及可预见的发展前景。 嘉和生物董事会主席兼首席执行官郭峰博士表示： 高度聚焦核心管线的快速推进，本集团在报告期内进一步优化架构，并通过多种灵活的外部合作形式，成功实现企业的轻资产模式转型。降本增效的同时，继续推动在技术、研发、工艺、管理等层面的高效创新与发展。 GB261(CD3/CD20)双抗成功出海 本集团于2024年8月2日与TRC 2004, Inc. (一家由Two River, LLC及 Third Rock Ventures在美利坚合众国德拉瓦州共同创立的公司) 订立许可协议以及股权协议。根据许可协议，本集团已同意 (其中包括) 授予被许可人全球独家许可 (不包括中国大陆、香港、澳门及台湾)，以开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261。双方的合作将主要集中在探索GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)在自体免疫疾病方面的潜力。 嘉和生物将获得： 1）被许可人数量可观的股权； 2）数千万美元的首付款； 3）高达4.43亿美元的里程碑付款； 4）占净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。 GB261(CD20/CD3，双特异性抗体) 是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能 (ADCC和CDC) 的TCE。GB261 (CD20/CD3，双特异性抗体) 通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261 (CD20/CD3，双特异性抗体) 对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有竞争优势，GB261 (CD20/CD3，双特异性抗体）有望成为一种更好更安全的TCE治疗药物。 澳大利亚及中国已开设多个GB261 (CD20/CD3，双特异性抗体) 的临床中心。我们在澳大利亚开展的首次人体临床试验在3mg剂量爬坡中获得初步临床概念认证 (POC) 数据，与GB261 (CD20/CD3，双特异性抗体) 的分子设计机制相一致，显示了良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。截至2023年10月，GB261 I/II期临床试验已经完成剂量组爬坡，展现出富有前景的疗效和良好的安全性。 根据GB261(CD20/CD3，双特异性抗体) 在第65届美国血液学年会 (ASH) 以壁报形式展现的由北京大学肿瘤医院牵头的 I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果： GB261是一种新型的高度差异化的CD20/CD3双特异性抗体，是首个临床阶段Fc+ CD20/CD3 T细胞激发剂。在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中，GB261显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比，GB261的安全性非常优异，特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261治疗后，展示出较早、深入且持久的有效性。此外，某些经过其他CD20/CD3治疗失败的患者仍然从GB261获益，为GB261独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。 GB261 (CD20/CD3，双特异性抗体) 的I/II期淋巴瘤临床试验即将完成CSR。 来罗西利 (GB491,Lerociclib) 1线及2线 新药上市申请高效、顺利推进中 来罗西利 (GB491,Lerociclib) 是新型、有效、高选择性口服CDK4/6抑制剂，与内分泌治疗相结合，治疗晚期乳腺癌；由本集团与G1 Therapeutics联合研发。 国家药监局于2023年3月28日正式受理来罗西利 (GB491,Lerociclib) 用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药上市许可申请。并于2023年8月31日顺利完成临床核查。2024年3月完成递交NDA发补材料，2024年5月完成中检院药检。 2024年2月28日，本公司正式向NMPA递交来罗西利 (GB491, Lerociclib) 一线乳腺癌适应症的NDA。并于3月14日获得正式受理。 独立数据监察委员会 (IDMC) 对来罗西利联合来曲唑晚期一线三期临床试验期中分析进行了疗效和安全性数据监查，IDMC建议本临床试验已经达到预设的期中分析疗效统计学显著差异要求且安全耐受。 ➤ 基于研究者评估的PFS：风险比 (95% CI) 和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004。基于独立评审委员会评估的PFS： ➤ 风险比 (95% CI) 和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。 期中分析结果在2024年6月的ASCO年会上以壁报形式进行展示 来罗西利(GB491, Lerociclib)优异的疗效及安全性特点将为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更优的治疗选择： HR+/HER2-是最常见的晚期乳腺癌亚型，其治疗已进入靶向治疗时代，多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为初始内分泌治疗失败的晚期乳腺癌首选方案； 创新的分子结构，对靶点的特异性及高效性，独特的药物代谢动力学╱药物效应动力学（PK/PD），使得来罗西利可连续口服给药，无需治疗假期，实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时，显着减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如严重的骨髓抑制和腹泻等； LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维斯群治疗较氟维司群单药，显着降低疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比率（HR）：0.451；盲态独立中心阅片（BICR）评估：HR 0.353；研究者评估中位无进展生存期（mPFS）(月) 11.07 vs. 5.49；BICR评估mPFS(月) 11.93 vs. 5.75。且各预设亚组与总体疗效保持一致； LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%； LEONARDA-1入组难治患者（如肝转移，原发耐药，转移器官数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，来罗西利在难治人群中，大幅度提高了患者的无进展生存期（PFS），体现了卓越的疗效及安全耐受性优势，充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势； LEONARDA-2临床研究在与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中同样展示了优异的疗效及安全性。 ➤ 期中分析结果显示来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%，基于研究者评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；中位PFS在来罗西利组。基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011 ➤ 安全性优势再次得到验证：胃肠道不良事件总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者（0.7%）发生3级腹泻，无≥3级的恶心及呕吐发生，4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。 目前，本公司正在积极推进来罗西利 (GB491, Lerociclib) 商业化合作。截至2024年6月30日，已经收到多家本土药厂的合作销售条款清单 (term sheet)。 来罗西利 (GB491, Lerociclib) 本地化生产技术转移工作已经启动。 GB263T(EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体)最新研究数据获国际认可 GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，如此设计乃为增强其安全性和有效性。GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。 临床前研究表明，与Amivantamab (JNJ-372)类似物相比，GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。同时，GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 有效诱导了EGFR和cMET内吞，并显著降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 在数种不同的肿瘤模型中的肿瘤抑制出现显著的剂量依赖性，包括EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、C797S突变及各种cMET表达异常。在食蟹猴毒理研究中，经四周观察后，并未观察到任何显著毒副反应，即使是在高剂量组。 截至2023年12月31日，共15例患者接受了至少一次GB263T治疗。所有患者既往均接受过3代EGFR-TKI和含铂化疗治疗，既往接受系统治疗的中位线数为3线。 ➤ GB263T在治疗剂量（1260-1680mg）显示出富有前景的疗效。 ◇EGFR敏感突变且接受3代TKI治疗耐药的患者在治疗剂量的客观有效率（ORR）近30%； ◇3例接受3代TKI治疗后产生耐药性cMET改变的患者可观察到明确的获益。 ➤ 同时显示了具有优势的安全性特征。 ◇输液相关反应发生率较低，且程度较轻 ➤ 甲沟炎、皮疹均为轻度（1/2级）、腹泻仅为1级 ◇未发生MET靶点相关的外周水肿毒性； 更新的研究数据已被2024年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）接受，并将于2024年9月14日发表。 专注开发具有FIC潜力的靶点和项目   截至2024年6月30日，嘉和生物已完成5个PCC分子开发，均为全球首创/同类最佳的双/多特异性抗体项目； GB268（三特异性抗体）进入临床前开发（IND enabling）阶段。已完成部分CMC开发和食蟹猴PK/ADA及4周预毒理实验，初步结果提示该三抗分子的成药性和稳定性良好，高中低剂量组未见显著药物相关毒性。 2个三特异性抗体分子的摘要已被2024年美国癌症研究协会年会（AACR）接受发表。 ➤ “单靶点和双特异性抗体”专题，编号：PO.IM01.06 标题：“GB268，一种靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体，在临床前研究中显示疗效增强且毒性降低” 摘要 ◇ 研究背景： 使用抗pd1/PD-L1等免疫检查点调节剂的免疫治疗已被广泛应用于癌症治疗。联合使用抗pd1和抗ctla4抑制剂可提高疗效，但也伴有严重的免疫相关不良事件（irAEs），这限制了其临床应用。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，如卡度尼利单抗（Cadonilimab），在宫颈癌中已显示出改善的临床效益并减少免疫相关不良事件。血管内皮生长因子（VEGF）在各种实体肿瘤中过表达，抗VEGF药物抑制新生血管。贝伐珠单抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻断剂的联合应用显示出持久的和显著的抗肿瘤作用。三抗分子GB268特异性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，临床前结果显示三靶点叠加的功效而安全性良好。 ◇ 方法： GB268是一种具有对称结构的六价抗体，由抗pd-1 VHH抗体、抗CTLA-4 VHH抗体和抗VEGF常规抗体组成。分子设计及各个臂的活性基于生物学特征进行了调整与摸索，以达到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突变。 ◇ 结果： GB268特异性结合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻断PD-1和VEGF通路。为了减少CTLA4抑制诱导的AEs， CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。GB268在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤疗效，且毒性减弱。在多个PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，与PD-1/CTLA-4 bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款单抗组合相比，GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。 ◇ 结论： GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时，免疫相关的不良反应（AEs）得到缓解。因此，GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。 ➤“最新研究：免疫学2”专题，编号：LBPO.IM02 标题：“GBD218——靶向BCMA和GPRC5D的三特异性T细胞衔接器（TCE）用于多发性骨髓瘤的治疗” 摘要 ◇ 研发背景： 多发性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多发性骨髓瘤的最新治疗进展已经极大地提高了总体反应率和生存率，然而多数患者最终都会复发，治疗预后仍较差。虽然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞衔接器（TCE）治疗发性骨髓瘤（MM）效果显著，但仍存在耐药性。由于BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）中的表达是异质性的，为了进一步提高整体反应和存活率，嘉和生物自研了三特异性T细胞衔接器（TCE）GBD218，同时靶向BCMA和GPRC5D。 ◇ 方法： 从羊驼免疫文库中筛选抗BCMA和GPRC5D纳米体。通过多轮体外活性和药物理化性评价优化三特异性抗体的格式。在PBMC-人源化的异种移植小鼠模型中，评估了其对体内肿瘤生长的抑制作用。 ◇ 结果： GBD218可以有效地结合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（细胞结合EC50 ~ 2nM）。为了减少CRS和其他与TCEs相关的潜在AEs，GBD218使用了相对低亲和力的抗CD3。在基于细胞的功能分析中，GBD218对不同表达水平的BCMA和GPRC5D的单阳性和双阳性MM细胞系显示出有效的细胞杀伤，且平衡了良好的杀伤效果和CRS的低风险。体外结果显示，GBD218相比特立妥单抗（teclistamab）、塔奎妥单抗（Talquetamab）单用及联合用药具有更优越的体外杀伤活性，表明GBD218通过双靶向BCMA和GPRC5D具有协同作用。在异种移植模型中，GBD218显示出良好的抗肿瘤活性，这表明GBD218作为是一款具有潜力的多发性骨髓瘤（MM）治疗药物。 ◇ 结论： GBD218是一款三特异性抗体，在体内外均具有强大的抗肿瘤活性。GBD218能有效杀死表达BCMA和/或表达GPRC5D的多发性骨髓瘤细胞，将有望提高多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗应答率和生存率。 聚焦资源、优化推进   在成功实现企业的轻资产模式转型后，嘉和生物将持续加速临床推进及多样化市场拓展，实现来罗西利 (GB491, Lerociclib) 用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者，以及来罗西利片 (GB491，Lerociclib) 联合来曲唑治疗既往未经过系统性抗肿瘤治疗的激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2) 阴性 (HR+/HER2-) 晚期乳腺癌患者的新药上市许可获批；并将就罗西利 (GB491, Lerociclib) 销售和本土药企签约，将安全、有效且耐受性良好的新型疗法满足中国及全球庞大的乳腺癌患者的治疗需求。来罗西利 (GB491, Lerociclib) 本地化生产技术转移工作已同步开展，预计将于2027年实现本地化生产。 此外，通过与合作伙伴的紧密协作，推进GB261在自免疾病领域的临床开发；并推进GB268及TCE多抗的临床前管线研发。基于全球GB263T (EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体) 的概念验证数据，本集团将积极扩展临床项目的对外合作。 财务摘要 ▷ 于报告期内，总收益约为人民币14.5百万元，主要归因于为付费服务合约项下的客户提供研究及制造服务 ▷ 于报告期内，研发开支约为人民币109.7百万元，而截至2023年6月30日止年度则约为人民币224.8百万元。该减少主要由于(i)员工福利开支减少及(ii)新药研发费及临床试验开支减少。 ▷ 于报告期内，全面亏损总额约为人民币132.3百万元，而截至2023年6月30日止年度则约为人民币276.4百万元。该减少主要由于开支减少。 ▷ 截至2024年6月底，结余10.27亿人民币现金，足够支持公司未来5年的稳定运营。