GB-268

2026年4月27日，百济神州发布公告，其全资子公司百济神州广州与华辉安健达成《独家选择权、许可与合作协议》，获得后者靶向PD-1、CTLA-4及VEGF-A的三特异性抗体HH160在全球范围内的开发、生产和商业化独家选择权。 根据协议，百济神州将支付2000万美元预付款，若在规定期限内行使选择权，需再支付1亿美元行权费；此外还包括最高3.74亿美元研发及监管里程碑付款、最高15.3亿美元销售里程碑付款，以及分级销售分成，交易总金额超过20亿美元。 HH160目前处于临床前阶段。华辉安健官网显示，该分子为靶向PD-1、CTLA-4及VEGF-A的三特异性抗体，其"三合一"机制预期可提升疗效、实现肿瘤特异性的药物分布、改善给药便利性并降低治疗相关副作用。 从机制上看，PD-1阻断可逆转T细胞耗竭，CTLA-4阻断可促进T细胞活化与增殖，而VEGF-A中和则能抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤微环境。三个靶点均经过临床充分验证，但如何在单一分子中实现协同增效而非毒性叠加，是这类三抗的核心技术门槛。值得注意的是，百济神州非执行董事王晓东博士同时也是华辉安健的董事，因此，此次交易构成关联交易。同靶点竞争格局PD-1/VEGF/CTLA-4三抗赛道目前全球尚无产品获批，但竞争格局已迅速收敛。根据公开资料，全球范围内进入临床阶段或接近临床的同类三抗主要包括以下几款： 基石药业CS2009——当前进度最快三抗分子基石药业自主研发的CS2009是目前该靶点组合中临床进展最快的分子，已进入全球多中心I/II期临床，在澳大利亚、中国同步推进，美国IND已于2026年2月获批。 截至2026年3月，该试验累计入组超过200例患者。从已披露的数据看，CS2009的差异化分子设计体现了对毒性控制的深度思考：其优先结合PD-1与CTLA-4双阳性的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），最大程度弱化对外周T细胞中CTLA-4调节通路的干扰，同时通过与VEGFA二聚体交联，在肿瘤局部放大双重免疫检查点阻断效应。 这一设计直接回应了CTLA-4靶点长期以来因外周毒性而受限的临床痛点。疗效数据方面，CS2009在多个瘤种中展现出强效信号：- 在PD-L1 TPS≥50%的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，单药治疗ORR高达90%，DCR达100%； - 在驱动基因阴性、既往接受过免疫治疗的后线NSCLC患者中，ORR为25%，提示其具备克服免疫耐药的潜力； - 在"冷肿瘤"中亦见突破：非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）ORR达40%、DCR 100%，软组织肉瘤ORR 33.3%； - 安全性上，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23%，未出现CTLA-4与PD-(L)1联合治疗中常见的严重毒性，≥3级VEGF相关不良事件发生率仅4.4%。 基石药业已明确将于2026年ASCO年会公布NSCLC一线/后线I/II期数据及晚期实体瘤I期延长随访结果，并计划年底前启动首批III期国际多中心临床试验（MRCT），重点布局NSCLC与结直肠癌（CRC）。嘉和生物GB268——早期临床稳步推进嘉和生物的GB268于2025年7月获NMPA临床批件，8月完成首例患者入组。剂量递增已爬至30mg/kg，未观察到剂量限制性毒性（DLT），目前处于I期扩展阶段，计划2026年下半年在ESMO公布单药I期数据，并启动单药II期及多瘤种联合用药研究。宏成药业HC010——同样靶向PD-1/VEGF/CTLA，目前处于临床I期。结束语：百济神州以超20亿美元的总包价格锁定HH160全球权益，既是对三抗技术路线的战略押注，也是在全球PD-1后时代寻找下一代免疫 backbone 的关键动作。然而，这一赛道的竞争态势已不容忽视：基石药业的CS2009凭借优异的早期临床数据与明确的III期开发路径，已建立起显著的先行优势；嘉和生物GB268也在稳步推进。HH160作为临床前分子，其真正的临床价值尚需时间验证。百济神州强大的全球临床执行能力与资金实力固然是HH160的加速器，但能否在窗口期内完成从临床前到注册性临床的跨越，将决定这笔20亿美元交易最终是成为下一代免疫治疗的标杆案例，还是又一次高溢价的前瞻性布局。

下一代肿瘤“药王”，极有可能诞生于PD-(L)1Plus领域。以K药为代表的PD-1单抗，开启了一代IO（肿瘤免疫治疗）时代，但却存在耐药和冷肿瘤缺乏应答的问题。这些临床痛点，催生了在PD-1基础上进阶的PD-(L)1Plus药物，并凭借多靶点结合提升疗效、降低毒性、拓展适用人群等优势，开启了二代IO时代。巨大的潜力让二代IO药物迅速成为市场焦点，其中热门研发方向之一的PD-(L)1/VEGF双抗掀起了BD交易热潮，吸引MNC巨头纷纷下注。而且，浪潮还扩大至PD-1/IL-2双抗、PD-1/4-1BB双抗、PD-1/CTLA-4双抗等各类二代IO药物。PD-(L)1/VEGF双抗“诸侯争霸”正酣二代IO药物整体可分为三大类：“免疫逃逸抑制+抗血管生成”，主要以PD-1+VEGF类为代表；“免疫逃逸抑制+免疫激动”，主要以PD-1+IL-2/IL-15/4-1BB类为代表；“多免疫逃逸抑制”，主要以PD-1+TIGIT类为代表。其中，PD-(L)1/VEGF双抗是二代IO赛道的重点方向。此前，“免疫逃逸抑制+抗血管生成”策略曾遭遇挫折，PD-1单药+VEGF类单抗的较多临床试验不达预期。但后续研究发现，PD-1类药物与VEGF类药物同时给药能达到较佳效果，推动了双抗类药物的研发。最具代表性的是康方生物的全球首创PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗），其不仅成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双抗新药，还与Summit达成对外授权交易，开创了PD-(L)1/VEGF双抗的BD先河。尤其随着AK112在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的国内头对头试验中击败K药（帕博利珠单抗），PD-(L)1/VEGF双抗领域掀起了BD交易热潮：包括InstilBio引进宜明昂科IMM2510、默沙东引进礼新医药LM-299、百时美施贵宝（BMS）与BioNTech合作开发拿下普米斯生物PM8002、辉瑞重金引进三生制药SSGJ-707。可以看到，PD-(L)1/VEGF双抗市场格局已经非常清晰：MNC巨头（BMS、辉瑞等）凭借其强大的临床开发与商业化能力，有望占据显著市场优势，别的Biotech较难撼动现有竞争态势。毕竟，除了上述已达成BD交易的5款管线，国内还有超过10款PD-(L)1/VEGF双抗及三抗管线已进入临床阶段，包括君实生物JS207、荣昌生物RC148、神州细胞SCTB14、华海药业HB0025，以及基石药业CS2009（PD-1/VEGF-A/CTLA4三抗）、嘉和生物GB268（PD-1/VEGF/CTLA4三抗）、普米斯生物PM8003（PD-L1/VEGF/TGF-β三抗）等，未来可能还会继续落地BD交易。在行业竞争日趋激烈的背景下，Summit由于尚未建立商业化能力，因此市场传闻它正在积极寻求买家。至今尚未入局PD-(L)1/VEGF双抗赛道的MNC巨头，如阿斯利康、艾伯维、强生、罗氏被业内认为有望成为其交易谈判对象。究竟谁能与Summit成功携手，且待时间给出答案。二代IO药物时代来临“PD-1+免疫激活”策略，也是二代IO药物的热门研发方向，主要以PD-1/IL-2双抗、PD-1/IL-15双抗、PD-L1/4-1BB双抗为代表。以IL-2类为代表的细胞因子类药物，在激活肿瘤免疫中起到重要作用，但存在一定缺陷（患者出现IO相关的副作用，治疗窗较窄）。例如，第一代IL-2类药物存在半衰期短、毒性强等不足，第二代IL-2类药物虽然提升了产品半衰期，但毒性依旧存在。直到信达生物的FIC药物IBI363横空出世，成为全球首创PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白，具备激活肿瘤免疫和良好安全性，在IO耐药以及IO冷肿瘤中展现出色疗效，成为二代IO潜在领军者之一。IBI363已在PD-1耐药后的肺癌，后线黑色素瘤、后线结直肠癌症中显示出良好的疗效及安全性，目前正在开展单药一线治疗黑色素瘤头对头对比K药的关键注册研究，标志着中国自研的创新IO疗法向攻克“冷肿瘤”全球治疗难题迈出关键一步。当前全球在研的PD-1/IL-2双抗管线不多，IBI363进度最快，其余管线多处于临床早期阶段，包括再生元REGN10597、恒瑞医药SHR-5495、君实生物/Anwita的AWT020等。IL-15与IL-2整体生物学活性相似，在体内起到相似的免疫激活功能。而PD-1/IL-15类药物的设计有望在肿瘤微环境中起到两重作用，不仅能抑制肿瘤逃逸路径，还能通过激活NK细胞和T细胞来改善肿瘤耐药以及“冷”肿瘤问题，有望改善单一IL-15类药物的半衰期，起到更长作用时间。目前，全球在研的PD-1/IL-15双抗管线不多且均处于临床早期阶段，包括盛禾生物IAP0971、赛诺菲SAR445877、奥赛康ASKG915、先声药业SIM0237、百奥泰BAT7205等。临床上，T细胞耗竭现象是导致免疫检查点获得性耐药的关键机制。而研究表明，通过激活4-1BB途径，可以有效地逆转T细胞耗竭状态。将PD-L1（作为免疫检查点和肿瘤相关抗原TAA）与4-1BB结合形成双抗，能在免疫激活的同时避免毒性问题。同时靶向PD-L1及4-1BB的双抗具有减轻免疫抑制及诱导免疫细胞激活的互补作用机制，不仅可有效解决PD-1/PD-L1单药存在的缓解率不高以及长期使用的耐药局限性，而且能使肿瘤细胞结合依赖性T细胞激活，以避免肝脏脱靶毒性。当前，PD-L1/4-1BB双抗研发如火如荼，全球已有超过10款管线进入临床阶段，其中Genmab的Acasunlimab（GEN1046）已处于III期临床，维立志博的LBL-024和齐鲁制药的QLF31907处于Ⅱ期注册临床，其余还有百奥泰BAT7111、BioNTech/普米斯生物的PM1003、安科生物HK010、德琪医药ATG-101、科伦博泰SKB337、天境生物/ABLBio的Ragistomig/ABL-503等。LBL-024为全球首款已处于单臂关键性临床阶段的靶向共刺激受体4-1BB的分子，有望成为治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的首款获批药物。在2025年ASCO年会上，维立志博口头汇报了LBL-024一线治疗晚期EP-NEC的多中心、Ib/II期临床研究数据。更重要的是，LBL-024具有较PD-(L)1抑制剂更强的广谱癌症治疗潜力，除了EP-NEC，还有望用于小细胞肺癌、胆道癌、卵巢癌、NSCLC等大癌种。PD-1/TIGIT双抗能否打破魔咒？相比于前两种策略，“PD-1+免疫逃逸抑制”策略的探索之路颇为坎坷。TIGIT是经典免疫逃逸靶点，在多种淋巴细胞上表达，被认为是“下一个PD-1”。然而，无论TIGIT单药还是联合疗法，在临床试验中频频遭遇失败，其中不乏罗氏Tiragolumab、GSK的EOS-448等被寄予厚望的TIGIT单抗。不过，PD-1/TIGIT双抗或有望打破TIGIT“难以成药”的魔咒。TIGIT和PD-1表达之间存在很强的相关性，特别是在肺癌的肿瘤浸润T细胞中。临床前研究表明，阻断TIGIT和PD-(L)1可协同增强抗肿瘤免疫反应并延长生存期，表明抗TIGIT与抗PD-(L)1疗法具有协同效益。在PD-1/TIGIT双抗领域，目前研发进展最快的是阿斯利康Rivegostomig（AZD2936），已启动10项III期研究，涵盖肺癌、胆道癌、肝癌、胃癌等。泽璟制药ZG005是国产管线中进展最快的，已启动多项单药以及联合用药临床试验，联合化疗、联合靶向药，覆盖适应证为宫颈癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、IO耐药肺癌等，最高研发阶段在Ⅱ期。另外，已进入临床阶段的PD-(L)1/TIGIT双抗，还有华海药业HB0036、复宏汉霖HLX301、REMD/步长制药的BC008-1A、普米斯生物PM1022等。值得一提的是，康方生物已获批上市的全球首款PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗，也属于“多免疫逃逸抑制”策略。从竞争情况看，已处于临床Ⅱ期及以上阶段的PD-1/CTLA-4双抗，还有康宁杰瑞KN046、阿斯利康Volrustomig（MEDI572）、Xencor（与安进合作）的XmAb20717、百利天恒SI-B003（Danvilostomig）。下一代IO疗法层出不穷值得关注的二代IO药物，还有PD-(L)1/TGF-β双抗。TGF-β是导致肿瘤微环境免疫抑制和PD-1耐药的关键因素之一，由此成为二代IO药物的热门研发方向。目前，全球已有十几款PD-(L)1/TGF-β双抗进入临床阶段，恒瑞医药的瑞拉芙普-α（SHR-1701）进展最快，已经向NMPA提交一线治疗胃癌的上市申请，有望成为全球首款PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白。其他竞品方面，默克的M7824（Bintrafuspalfa）因肺癌、胆管癌III期失败，终止与GSK的合作开发；中国生物制药子公司正大天晴的TQB2868，正在开展联合安罗替尼和化疗用于转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的III期注册临床试验，有望成为免疫检查点抑制剂在胰腺癌的首个一线治疗方案。另外，达成过大额BD交易的PD-(L)1/SIRPα双抗领域，也十分值得关注。2023年12月，科望医药以总交易额超17亿美元将ES019授权给安斯泰来。ES019是基于科望医药自研的双抗巨噬细胞衔接器（BiME）开发出的一款针对实体瘤的新型PD-L1/SIRPα双抗，目前尚处于临床前研究阶段。值得一提的是，不少药企在二代IO疗法上进一步升级迭代，前瞻性布局了各类PD-(L)1三抗。截至2025年8月，全球共有32款处于临床及临床前PD-(L)1三抗，其中16款为PD-(L)1/VEGF三抗药物；在多种PD-(L)1/VEGF三抗中，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早进入临床阶段的两大类型。PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗中，已进入临床阶段的有华东医药/道尔生物的DR30206、普米斯生物PM8003、神州细胞SCTB41；PD-1/VEGF/CTLA-4三抗领域，已进入临床阶段的有基石药业CS2009、嘉和生物GB268、宏成药业HC010。基石药业公告表示，CS2009在所有已评估的剂量水平上展现出良好的耐受性，并且已在低剂量组的“冷肿瘤”及PD-(L)1经治患者中观察到抗肿瘤活性。此外，CS2009疾病覆盖广泛，包括NSCLC、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌、小细胞肺癌等，蕴含较大市场潜力。基石药业预计2025Q4在国际学术会议上公布CS2009的Ia期临床数据，并在2025年下半年启动Ib期/II期剂量扩展研究/关键延展研究。二代IO药物的崛起，根本在于药物机制的革新。层出不穷的下一代IO疗法可能预示着：下一代肿瘤“药王”极有可能从此领域中诞生。展望未来，二代IO药物或将重塑肿瘤治疗格局。