BEBT-507

10月28日，西安奕材、禾元生物、必贝特3家公司在上海证券交易所敲响上市之锣，成为首批增量的科创板科创成长层公司。至此，科创成长层公司达到35家，科创板上市公司总数达到592家。 6月18日，中国证监会推出进一步深化科创板改革的“1+6”政策措施，包括在科创板设置科创成长层，并重启未盈利企业适用科创板第五套标准上市。此次首批3家增量科创成长层公司上市，标志着科创板“1+6”改革的落地，也进一步彰显了科创板对硬科技企业的包容与支持。 禾元生物杨代常：20年磨一剑“稻米造血” 以技术突破推动行业革新 杨代常  禾元生物生产线上的重组人白蛋白注射液  武汉光谷，秋意正浓。在武汉禾元生物科技股份有限公司的植物源重组人血清白蛋白产业化基地的施工现场，工人们正争分夺秒，为工厂的建成投产做最后冲刺。这座规划于明年投入使用的工厂，将年产120吨原液（原液是重组人血清白蛋白的原材料）。 今年7月，禾元生物申报的重组人白蛋白注射液（水稻）奥福民获国家药监局批准上市，这款被称为“稻米造血”的产品，成为国内首个获批上市的重组人血清白蛋白产品。该药上市当日，禾元生物科创板IPO注册生效。10月28日，公司在上海证券交易所科创板上市，成为科创成长层首批新注册上市企业。 “这20年，我们一直在和时间赛跑，和难题较劲。”禾元生物董事长杨代常在接受上海证券报记者专访时表示，“稻米造血”将为全球白蛋白市场带来革命性变化，公司将尽快提升产能，推动相关产品的应用。 以“稻”为道，开展技术攻关 人血清白蛋白是广泛应用于肝硬化腹水、烧伤烫伤、脑水肿、放化疗等领域的“救命药”，由于使用量大、安全性要求高等原因，长期以来主要依赖从血浆中提取，产量十分有限。数据显示，目前国内60%以上用量都依赖进口。产能受限也导致价格居高不下。一瓶50克装的人白蛋白售价400多元，严重肝硬化患者一周要用3至5瓶，一个月的支出就可能近万元。 2005年，杨代常在一场会议上偶遇武汉大学人民医院教授桂希恩，对方一句“能不能试着做植物源人血清白蛋白”的发问，让他萌生了以重组路线研发白蛋白技术的想法。同时，杨代常的导师、中国工程院院士朱英国也建议他，“一定要回国，做中国自己的生物技术”，让他最终下定决心归国创业。 “从生物医药发展的趋势看，重组技术的药物取代从组织提取类药物是一种必然。”杨代常介绍，传统白蛋白生产存在安全性、成本和规模化三大瓶颈：血浆提取法存在潜在病毒污染风险，且血浆来源有限；细菌和酵母体系虽已应用，但无法满足白蛋白大规模、高纯度的生产需求。 尽管早在20世纪80年代就有科学家提出，通过重组技术提取人白蛋白，但全球科学家三十余年攻关基因工程白蛋白均告失败。杨代常回忆，综合当时的学术研究成果和企业研发数据，梳理出了重组技术体系下的技术攻关问题清单，基于产量、工艺、规模化以及安全性等多方面因素，其最终锁定水稻胚乳这一独特载体。 “水稻有几千年的食用历史，与人类蛋白质合成机制相似，安全性高且成本低。查询中国疾控中心的数据也证实，水稻的过敏人群是最少的。”杨代常说。2006年，禾元生物正式创立，开启“稻米造血”的技术攻坚，直指摆脱血浆依赖的重组人白蛋白研发。 深耕20年，以原创技术打造护城河 “搞科技有一个理念：只要有市场需求，技术都不是问题，重要的是花更多的时间和资金去实现。”杨代常表示，2011年，团队实现每千克糙米提取2.75克白蛋白，成果发表在《美国科学院院报》。但临床级纯度需从99%提升至99.9999%，每个“9”的突破都是翻山越岭。三年间，团队迭代37套方案才攻克这一难关。 “每三到五年，公司都会进行一个评估，看技术路线是不是对的。”在杨代常看来，只有基于科学的假设和科学的依据，步步为营证实技术可行性，才可能走在正确的技术路线上并取得突破。 2017年，禾元生物拿到重组白蛋白的临床许可后，由于全球范围内没有先例，面临无医院敢接手用药试验的局面。“没人敢试，我来！”63岁的杨代常主动签署免责书，成为全球首位注射者，50毫升的大剂量一次性注射后，没有不良反应。“从科学的角度，我们对产品有充足的信心，最终也推进了产品的临床试验进程。” 他说。 历经近20年探索，禾元生物通过提取、纯化稻米原料两大核心技术，获得纯度达到99.9999%的重组人血清白蛋白，将稻米中白蛋白的表达量从10克/公斤提升到30克/公斤。这一“稻米造血”技术颠覆了传统白蛋白生产方式，可有效替代从血浆中提取，或通过发酵等传统体系生产白蛋白。 同时，公司通过技术专利，构建了足够宽的护城河。“可以自豪地说，我们已经把纯化技术的工艺摸透了。”杨代常表示，得益于有关部门的协助，为这项技术的创新提供了包容的成长环境。 以更多原创产品激励行业 作为科创板第五套标准重启后首家过会企业、科创成长层首批上市企业，禾元生物的此次发行上市彰显了资本市场支持科技创新，增强对优质科技型企业包容性适应性的政策导向。 “科创板为许多未盈利的高科技企业提供了融资平台。”杨代常表示，公司将以登陆科创板为契机，充分发挥水稻胚乳细胞表达平台的技术优势，全面提升经营管理水平，高效推进募投项目建设，持续增强公司的核心竞争力和行业影响力，为人民生命健康提供更多支撑。 在杨代常看来，禾元生物的上市不仅是企业自身的里程碑，对整个医药行业都将产生正向的激励。“很多同行发信息给我，禾元生物能上市是一个积极的信号。大家认为，这有望吸引更多长期资本关注并投向医药行业，促进资本与科技创新深度融合，为整个行业注入新活力。”他说。 杨代常表示，未来，公司将继续专注于“稻米造血”技术的迭代与优化，同时拓展更多适应症。“我们正在研发更多基于水稻平台的生物药，希望用更多原创产品‘冲击’行业，为全世界人民提供绿色、安全、可及、充足的生物医药产品”。 必贝特钱长庚：锚定“源头创新”，让中国创新药走向全球 钱长庚 10月28日，必贝特在科创板鸣锣上市。这家成立于2012年的生物医药企业，以临床价值为导向，聚焦肿瘤与代谢性疾病等重大疾病领域，凭借全球首创（First-in-Class）药物与自主创新平台，成为科创板成长层首批新注册企业之一。 近日，必贝特董事长钱长庚接受上海证券报记者专访，分享了他坚守“源头创新”的心路历程，以及探寻中国创新药从“跟跑”迈向“领跑”的实践路径。 做真正“不一样”的首创药 “2012年，我决定回国创立必贝特，并非一时冲动。”钱长庚回忆说，“当时，国内创新药迎来一个窗口期——政策鼓励、资本关注，我希望把自己在海外做源头创新的经验带回国内，做真正‘不一样’的首创药物，让患者有更多新的治疗选择。” 回国创业之前，钱长庚在美国从事创新药领域研究工作有二十余年，完整参与了多款First-in-Class药物从靶点验证、临床方案设计到上市的全流程研发。对他而言，First-in-Class意味着全新机制或全新靶点，能够为“无药可用”或“疗效受限”的人群打开新通道，这与“同类跟随”的模式有着本质差别。 登陆科创板，必贝特的一个核心底气来自全球首创药物伊吡诺司他（BEBT-908）。据介绍，该药作为全球首创的HDAC/PI3Kα双靶点抑制剂，已于2025年6月获附条件批准上市，用于既往接受至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。“这款药的意义，在于瞄准了传统方案难以解决的临床痛点。”钱长庚表示，国内已有多款CAR-T用于淋巴瘤，许多患者受益，但仍有人在CAR-T后复发、进展或不耐受，对这部分患者而言，BEBT-908提供了新的选项。 目前，必贝特正加速推进BEBT-908联合利妥昔单抗的Ⅲ期临床入组，待试验顺利完成并获批后，市场空间有望进一步释放。除BEBT-908外，必贝特的管线还包括处于或已获准开展Ⅲ期临床的BEBT-209、BEBT-109，以及5个处于Ⅰ期临床阶段的项目等，形成了具有深度与梯度的产品布局。 近年来，公司聚焦新一代siRNA药物研发，已成功构建覆盖siRNA药物设计、筛选、化学修饰、体内外药效评价及生产的全流程一体化平台。基于该平台研发的全球第二个治疗真性红细胞增多症siRNA药物BEBT-507正在开展一期临床试验。 围绕小核酸药物的递送难题，必贝特核心技术团队持续攻关，逐步形成面向不同组织器官的体内递送能力。公司已构建三大具备全球自主知识产权的小核酸递送体系，包括以GalNAc为基础、面向肝脏的GDOC双靶点寡核苷酸偶联递送系统，面向神经元的POC（多肽-寡核苷酸偶联物）递送系统，以及面向肾脏的POC递送系统。截至目前，公司已提交33项小核酸相关发明专利，其中7项已获授权，另有多项进入实质审查阶段。 必贝特的平台能力正加速向候选药物转化，其中BEBT-701源自GDOC平台，面向同时存在高血压与高血脂的合并症人群。动物实验显示，一次给药可维持约6个月疗效，拟以长效、协同的治疗思路填补未被充分满足的临床需求，据悉该项目将在近期申报临床（IND）。依托POC平台在肾脏与中枢神经系统的递送能力，公司正在推进多个潜在First-in-Class治疗肾脏相关疾病和中枢神经系统退行性病变siRNA药物研发。 集中资源投入“源头创新” 钱长庚见证了国内创新药从“仿创结合”向重视“源头创新”的转变。他分析称，从首创药占比看，国际上每年获批新药中First-in-Class约占近半，而国内的这一比例仍有很大提升空间。此外，热门靶点扎堆与同质化竞争依然存在。“只有将更多资源投入真正的‘源头创新’，行业才可能形成良性循环并持续产出具有全球影响力的产品。”钱长庚说。 在如何跨越难点的问题上，钱长庚认为需要政策、资本与企业长期共同作用。政策层面，要鼓励临床价值导向的创新，完善审评与支付的衔接，从而提升创新可及性与商业化确定性；资本层面，要保持耐心，以必贝特BEBT-908为例，从立项到获批历时达十五年，创新药需要有穿越周期的“长期资金”相伴；企业层面，要聚焦“真正不同”的研发方向。必贝特自2021年起明确停止新的me-too项目，集中资源做First-in-Class项目，持续提升研发投入。钱长庚说，周期长、投入大、风险高，是创新药的常态，只要确信方向对患者有价值，企业就有底气走下去。 此次科创板上市，必贝特募集资金16亿元，拟重点投向新药研发、研发中心与制剂产业化基地等关键项目。“上市不是终点，而是新起点。”钱长庚表示：公司的近期目标是在未来三年内推动BEBT-908、BEBT-209、BEBT-109相继上市，力争于2027年实现盈利；长期目标则是加快国际化布局，让更多源头创新药物走向全球市场。 “BeBetter（必贝特）不仅是做更好的药，更是做更有价值的创新。”钱长庚说，必贝特希望让中国患者用上“自己的首创药”，让中国创新药在全球舞台上拥有自己一席之地——这是初心，也是恒心。 西安奕材杨新元：以极致技术与全球视野打造半导体材料领域“中国力量” 杨新元 西安奕材总部 在中国半导体材料领域，西安奕材是一个备受瞩目的名字。 从七年前瞄准12英寸硅片这一“硬核”赛道，到如今产能位居中国境内第一、全球第六，西安奕材见证并参与了中国在关键半导体材料领域从无到有的艰辛历程，更是中国半导体材料自主可控的一个缩影。 10月28日，作为“科八条”发布后上交所受理的首家未盈利企业，西安奕材正式登陆资本市场。“这不仅是对公司的认可，更体现了科创板在制度层面对硬科技企业的包容与支持，真正让科创型企业能够借助资本力量实现跨越式成长。”西安奕材董事长杨新元在接受上海证券报记者采访时直言。 材料强，则制造强。硅片是集成电路芯片制造的“地基”，集成电路则是现代制造的核心之一。杨新元希望，西安奕材通过在关键材料领域的持续突破，为中国半导体产业筑牢根基，让中国制造在全球产业链中拥有更加坚实的底气与竞争力。按照战略规划，西安奕材预计于2027年左右实现盈利。 技术筑基，关键材料自主可控 回顾创业初心，杨新元坦言2018年前中国半导体材料产业所处的困境：12英寸硅片全球前五大厂商均为海外老牌企业，中国大陆企业起步晚，技术积累薄弱，自给缺口显著；先进制程芯片所需的中高端12英寸硅片，更是几乎完全依赖进口。这不仅严重制约了国内晶圆厂的发展，供应链安全风险更是日益凸显。 “中国半导体产业要真正强大，必须提升关键材料领域的竞争力。这正是我们坚定选择投身这一赛道的根本原因。”杨新元说。 这一产业理想也凝结于“奕材”的命名之中——“奕”寓意“光明”，“材”代表硅材料。西安奕材希望始终秉持光明之心，通过硅片这一基础材料，提升中国半导体产业链的整体竞争力。 西安奕材始于科技创新，也成于科技创新。在技术创新方面，公司基于拉晶、成型、抛光、清洗和外延五大核心工艺组建全球研发团队，并在对全球前五大厂商近30年硅片专利全面梳理的基础上，制定了差异化的技术路线和知识产权布局战略。目前，公司产品核心指标已与全球五大厂商处于同一水平，已授权境内外发明专利数量更是位列国内行业第一。 “战略上的前瞻布局与技术上的持续突破，共同构筑了公司稳固而深厚的护城河。”杨新元直言。西安奕材进入行业之初就制定了2020至2035年的15年长期战略规划，从技术研发、市场开拓、建设等多个方面提前布局。 目前，公司第一工厂已达产，第二工厂也已正式投产。截至2024年末，西安奕材通过技术革新和效能提升，已将第一工厂50万片/月产能提升至60万片/月以上，与第二工厂合并口径产能已达到71万片/月，约占全球12英寸硅片产能的7%，客户遍及海内外主流晶圆厂。 全球布局，从跟跑到并跑 如今的西安奕材已从全球12英寸硅片的“挑战者”快速成长为颇具行业影响力的“赶超者”。“公司发展进程，整体符合战略预期。”杨新元表示。 而自布局半导体材料领域之初，西安奕材便前瞻性地确立了“立足国内需求，放眼全球市场，服务全球客户”的发展路径。在杨新元看来，半导体产业天然具有全球化属性，唯有深入参与国际竞争、服务全球顶尖客户，才能更快地获取前沿市场反馈，驱动技术迭代，持续提升企业综合竞争力。 在技术能力方面，西安奕材已构建起完整的12英寸硅片研发与制造能力，产品参数达到国际先进水平。截至2025年6月末，公司已通过验证的客户累计161家，已通过验证的测试片超过490款，量产正片超过100款。 凭借稳定的供应、过硬的技术实力和卓越的产品品质，西安奕材实现向全球一线晶圆厂批量供货，外销收入占比稳定在三成左右，成为中国少数几家实现12英寸硅片规模化出口的企业之一。 “这一突破既为西安奕材在全球半导体材料供应链中赢得了重要席位，也为中国半导体材料的国际化奠定了坚实基础。”杨新元说。 与此同时，西安奕材也与全球战略客户形成了紧密合作、协同创新的工作机制，不断提升技术和产品竞争力，更好服务于全球市场。公司产品已量产用于2YY层NAND Flash存储芯片、先进际代DRAM存储芯片和先进制程逻辑芯片；更先进制程NAND Flash存储芯片、更先进际代DRAM存储芯片，以及更先进制程逻辑芯片的12英寸硅片均已经在主流客户验证。 “12英寸硅片行业认证周期长，具有较强的客户黏性，公司的客户数量和与客户的稳定合作关系，是持续提升产能的坚实基础。”杨新元表示，公司期望，未来海外与国内营收能达到五五分的结构。 创新驱动，培育持续增长新动能 上市将为西安奕材带来多方面的实质性推动。杨新元直言，本次募投项目是公司践行长期战略、实现第二阶段“赶超者”目标的关键举措。 西安奕材此次IPO拟募集资金49亿元，将全部用于硅产业基地二期建设。这不仅助力公司进一步加大研发投入、扩大产能布局、加速技术迭代，全面提升核心竞争力与规模效应；也将推动公司治理结构持续优化，增强对高端人才的吸引力，加速成为半导体硅材料领域全球头部企业。 根据产能规划，预计到2026年，西安奕材第一和第二两个工厂合计可实现120万片/月产能，届时可满足中国内资晶圆厂2026年321万片/月12英寸晶圆产能的37%，全球占比达到10%以上，正式跻身全球12英寸硅片头部厂商。 当前，面对半导体产业的深刻变革，西安奕材正积极布局下一代半导体材料技术。公司第二工厂将重点生产用于先进际代存储芯片用抛光片和更先进制程用外延片，并在细分领域针对性开发应用于功率器件的N型轻掺和重掺硅片特色产品。 在人工智能高端芯片方向，公司除持续推进正在验证适配先进制程的高性能专用逻辑芯片外，亦同步配合客户开发应用于下一代高端存储芯片的产品，相应产品可满足AI大模型训练数据和模型参数的定制化存储需求。 “未来三到五年，行业面临的最大不确定性来自技术更迭的速度与方向。”杨新元强调，唯有不断创新、不断自我迭代，才能在未来的技术浪潮中始终保持稳健与领先。西安奕材保持竞争力的核心，即在于掌握核心技术并持续引领行业发展前沿。 西安奕材将以提升产品品质、提高技术能力、丰富产品结构和股东价值最大化作为推动企业发展的重要策略，到2035年打造2至3个核心制造基地，若干座现代化的智能制造工厂，实现更优经济规模，致力于成为半导体硅材料领域全球头部企业和受人尊敬的伟大企业。 当被问及公司希望获得的资本市场“标签”时，杨新元的答案清晰而坚定：期望投资者将西安奕材视作一家以核心技术为驱动、以长期价值为导向的科技成长型企业。（记者 荆淮侨 何昕怡 李五强 张问之）

$N必贝特-U(SH688759)$必贝特医药技术创新根源：分子生物学与分子生理学视角的解析必贝特医药作为中国医药企业中原创性技术的标杆，其创新药物研发策略深刻体现了对疾病分子网络的精准干预。本文将从分子生物学与分子生理学的基本原理出发，系统解析必贝特核心技术平台的科学基础，阐述其如何通过多靶点协同抑制、信号通路调控、表观遗传修饰干预及核酸药物递送技术突破，实现对复杂疾病的精准治疗。通过对必贝特创新药机制的全方位解构，可为中国医药企业的源头创新提供理论范式和实践启示。1双靶点抑制的协同机制：从分子互作网络到治疗理念革新必贝特的核心产品BEBT-908（伊吡诺司他）是全球首个获批上市的HDAC/PI3Kα双靶点抑制剂，其设计理念体现了对肿瘤细胞信号网络复杂性的深刻理解。从分子生物学角度看，PI3K信号通路是调控细胞增殖、存活和代谢的核心通路，其异常激活与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。当生长因子受体激活后，PI3K被招募至细胞膜，催化PIP2生成第二信使PIP3，进而激活AKT和mTOR等下游效应器，驱动细胞恶性转化。而HDAC（组蛋白去乙酰化酶）作为表观遗传调控的关键酶，通过去除组蛋白赖氨酸残基的乙酰基，使染色质结构紧缩，导致肿瘤抑制基因沉默。必贝特的创新之处在于认识到这两个关键靶点间的生理学协同效应。在肿瘤细胞中，PI3K信号通路激活会招募HDAC复合物至特定基因启动子区域，而HDAC介导的表观遗传改变又会反馈增强PI3K通路活性，形成促癌正反馈循环。BEBT-908的双重抑制机制能够同时阻断这一循环的两个关键节点，产生协同抗肿瘤效果。分子水平的研究表明，这种协同作用源于其对肿瘤细胞信使网络的"双向阻断"效应：一方面通过抑制PI3Kα阻断生存信号，另一方面通过抑制HDAC诱导细胞分化凋亡，使肿瘤细胞难以通过代偿性机制逃逸单靶点抑制。从分子生理学角度观察，这种双靶点抑制策略相比单靶点药物或联合用药具有明显优势。传统的单靶点抑制往往导致肿瘤细胞通过旁路激活或信号重编程产生耐药性。而BEBT-908的同步抑制使肿瘤细胞难以同时激活两条替代通路，显著提高了治疗屏障。临床前研究显示，BEBT-908在多种血液肿瘤细胞系中的IC50值在纳摩尔级别（0.7-30nM），其活性显著高于PI3K抑制剂与HDAC抑制剂的简单联合用药。这种高效的抗肿瘤活性体现了基于分子网络的多靶点干预策略的生理学优势。2信号通路精准调控：从激酶选择性到细胞周期干预必贝特在信号通路调控方面的创新延伸至细胞周期调控关键激酶的设计。BEBT-209作为一款CDK4高选择性抑制剂，展现了公司对细胞周期分子生理学的精准把握。细胞周期进程由细胞周期蛋白（Cyclin）与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物精密调控，其中CyclinD-CDK4/6复合物是G1期向S期转换的关键检查点。从分子结构角度分析，BEBT-209通过选择性抑制CDK4而非CDK6，实现了对细胞周期调控的精准干预。虽然CDK4和CDK6在结构上高度同源，但它们的生理功能存在显著差异：CDK6在造血和免疫系统中扮演更重要的角色，抑制CDK6会导致中性粒细胞减少等血液学毒性。而CDK4则更特异性地参与细胞周期推进。BEBT-209通过精细的化合物结构设计，提高对CDK4的选择性，降低对CDK6的抑制活性，从而在保障抗肿瘤效果的同时减少血液学毒性。这种选择性抑制的分子生理学基础在于激酶ATP结合口袋的微观差异。尽管CDK4和CDK6的催化结构域整体相似，但在关键氨基酸残基的空间构象和极性特征上存在细微差别。BEBT-209的分子结构正是针对这些差异进行优化，使其能够精准识别并高亲和力结合CDK4的特定构象，实现选择性抑制。临床研究数据显示，BEBT-209联合氟维司群二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的客观缓解率（ORR）达55%，中位无进展生存期（mPFS）为11.9个月，且血液学毒性显著降低，体现了靶点选择性设计的临床价值。此外，必贝特对EGFR信号通路的干预策略也展现了其在分子耐药机制方面的深入理解。BEBT-109作为泛突变型EGFR抑制剂，不仅针对常见EGFR突变（如19外显子缺失和L858R突变），还对T790M耐药突变和20外显子插入突变具有高活性。其分子设计通过优化药代动力学特性，适当缩短共价结合不可逆EGFR抑制剂的半衰期，并克服奥希替尼代谢产物抑制野生型EGFR的缺陷，从而提高了治疗窗口。这种基于耐药突变结构生物学的理性设计，体现了必贝特在分子水平解决临床难题的创新策略。3表观遗传调控创新：从染色质重塑到基因表达编程必贝特在表观遗传调控领域的创新突出了其对基因表达编程的深度干预能力。组蛋白修饰作为表观遗传调控的核心机制，通过动态调节染色质结构和可及性，影响基因转录活性。HDAC通过去除组蛋白赖氨酸的乙酰基，形成浓缩的异染色质，导致肿瘤抑制基因沉默。BEBT-908中的HDAC抑制成分通过增加组蛋白乙酰化水平，使染色质结构变得松散，促进包括肿瘤抑制基因在内的基因转录恢复。从分子生理学角度看，这种染色质重塑不仅影响单一基因表达，更重新编程了肿瘤细胞的整体基因表达谱，使其向分化方向转变。研究表明，HDAC抑制可激活多种促凋亡基因（如Bim、p21）的表达，同时抑制促生存信号，协同PI3Kα抑制剂的抗肿瘤效果。必贝特将表观遗传调控与信号通路抑制相结合的策略，代表了肿瘤治疗的新范式。不同于传统化疗药物直接杀伤快速分裂的细胞，这种表观遗传干预旨在"教育"肿瘤细胞，恢复其正常的分化与凋亡程序。在BEBT-908治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）的临床试验中，该药表现出高达76.2%的客观缓解率（联合利妥昔单抗），且不良反应可控，证明了表观遗传调控在临床应用的潜力。此外，必贝特在HSP90抑制剂BEBT-305的开发中，进一步拓展了分子伴侣调控在自身免疫性疾病中的应用。HSP90作为维持多种信号通路蛋白稳定性的关键分子伴侣，其抑制可同时影响多条促炎通路。BEBT-305作为全球首个口服治疗银屑病和其他自身免疫性疾病的第二代HSP90抑制剂，通过调节免疫细胞中关键信号蛋白的稳定性，实现多通路协同抑制，展示了表观遗传调控网络在免疫疾病治疗中的价值。4核酸药物递送突破：从寡核苷酸化学到组织特异性靶向必贝特在核酸药物领域的创新体现在其自主开发的寡核苷酸递送平台，解决了siRNA疗法长期面临的技术瓶颈。小干扰RNA（siRNA）能够通过RNA干扰机制特异性降解靶基因mRNA，从源头上阻断致病蛋白表达。然而，siRNA分子量大、带负电荷且易被核酸酶降解，如何实现其高效、特异性体内递送是一直以来的重大挑战。必贝特突破性的GDOC（GalNAc双靶点寡核苷酸偶联物）平台利用GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力结合，实现siRNA的肝脏靶向递送。从分子生理学角度分析，这一技术利用了肝脏特有的受体-配体内吞机制：GalNAc-ASGPR结合后经网格蛋白介导的内化进入细胞，在内涵体酸性环境中释放siRNA至胞质，进而发挥RNAi作用。基于此平台开发的BEBT-701可实现同时沉默两个不同致病基因（如高血压和高血脂相关基因），展现了其在代谢疾病治疗中的潜力。更具创新性的是必贝特的POC（多肽寡核苷酸偶联物）平台，该平台利用特异性多肽作为导向分子，实现了向肝外组织（如肾脏和中枢神经系统）的靶向递送。从分子运输机制看，这些特异性多肽能够识别特定组织细胞表面的独特受体，克服生物屏障（如肾小球滤过屏障、血脑屏障），将siRNA精准递送至靶细胞。例如，靶向肾脏近端小管的多肽可结合该区域高表达的Megalin受体，而靶向中枢神经系统的多肽则可能利用血脑屏障上特异性转运体的机制。这一技术突破的生理学意义在于为siRNA疗法开辟了肝外疾病（如肾脏疾病、神经退行性疾病）的治疗前景。目前全球尚无通过全身给药实现肝外靶向递送的小核酸新药获批上市，必贝特在该领域的前沿地位体现了其平台技术的原创性。公司首款siRNA药物BEBT-507（用于治疗真性红细胞增多症）已获批临床，进一步验证了其核酸药物递送系统的可行性。5代谢调控新范式：从能量平衡到高质量减重必贝特在代谢疾病领域的创新布局体现了其对能量代谢分子生理学的深入理解。BEBT-809作为全球首创口服小分子GPR75通路抑制剂，其作用机制与当前主流GLP-1受体激动剂有本质区别。从分子生理学角度分析，GLP-1类药物主要通过激活下丘脑食欲调节中枢，减少能量摄入实现减重，但同时会导致瘦体组织（肌肉）流失。而BEBT-809则靶向能量消耗通路：GPR75是一种G蛋白偶联受体，其在能量代谢中的作用通过2021年《科学》杂志的重要研究发现——携带GPR75功能丧失突变的个体肥胖风险显著降低。机制研究表明，GPR75抑制会激活脂肪组织产热程序，促进白色脂肪向米色脂肪转化，直接增加机体能量消耗。这种机制差异带来重要的生理学优势：选择性减少脂肪组织而不影响肌肉含量。肌肉组织不仅影响身体机能，更是重要的代谢器官，维持基础代谢率的关键。BEBT-809的"高质量减重"特性使其既可作为单药治疗，也有潜力与GLP-1类药物联用，解决后者导致的肌肉流失问题。虽然BEBT-809尚处于临床前阶段，但其代表的代谢调控新范式展现了必贝特在代谢疾病领域的原创性思路。此外，必贝特在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域的布局也体现了多靶点协同调控代谢的理念。BEBT-503作为高活性泛PPAR激动剂，可同时激活PPARα、PPARγ和PPARδ三个亚型，协调调节脂质代谢、胰岛素敏感性和炎症反应。从分子网络角度看，PPAR各亚型在代谢调控中既有重叠又有互补的功能：PPARα主要调节脂肪酸氧化；PPARγ增强胰岛素敏感性；PPARδ则促进能量消耗。BEBT-503的泛激动活性可实现多通路协同调控，为NASH这一复杂代谢性疾病提供更全面的治疗策略。6总结：必贝特技术创新体系的分子集成必贝特医药的技术创新体系深深植根于对疾病分子网络的理解和干预能力。从双靶点抑制的协同效应到组织特异性核酸递送，从细胞周期精准调控到代谢重编程，必贝特的原创性突破体现了多学科交叉的分子科学基础。其创新药物不仅针对单一靶点，更着眼于病理网络的系统调控，通过多靶点协同干预克服复杂疾病的适应性与耐药性。必贝特的技术平台构建了从靶点识别到临床转化的完整创新链条：新药发现平台基于结构生物学和疾病生物学识别关键节点；抗肿瘤耐药平台针对耐药机制设计联合策略；差异化临床开发平台则确保科学理念转化为临床价值。这种全方位、多层次的创新体系，使必贝特能够在全球医药创新格局中展示中国原创新药的竞争力。从分子生物学和分子生理学视角解析必贝特的创新根源，我们看到了一幅从分子相互作用到细胞信号网络，再到组织特异性递送和全身能量代谢调控的多层次创新图景。这种基于疾病生物学本质的深度科学探索，正是必贝特成为中国医药企业技术原创性标杆的核心所在，也为中国生物医药产业从"跟跑"到"并跑"乃至"领跑"的战略转型提供了宝贵范式。