APOC3 (Argo Biopharma)

12 月 23 日，维亚臻 1 类新药普乐司兰钠注射液（VSA001）拟纳入优先审评，在饮食控制基础上，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平，进而减少急性胰腺炎的发生风险。目前该适应症已经在美国处于上市申请阶段。这也是该靶点全球首个申报上市的药物。 截图来源：CDE 官网 VSA001 是一款肝脏靶向的小干扰 RNA（siRNA）药物，通过高效且持久地沉默载脂蛋白 C3（APOC3）的 mRNA 水平，以降低 APOC3 蛋白的表达，进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。 2024 年 6 月 25 日心血管和代谢产品管线研发网络会上，该药在 FCS 成人患者中的关键 III 期 PALISADE 研究的最新结果被公布。 PALISADE 研究（NCT05089084）是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究共纳入 75 名受试者（分布在 18 个国家的不同研究中心），随机接受每三个月一次的 VSA001 25 mg（26 例）、50 mg（24 例）或安慰剂（25 例）皮下注射治疗，持续 12 个月。完成随机期的受试者有资格继续参加扩展期研究。  PALISADE 研究的主要终点是第 10 个月经安慰剂校正中位甘油三酯（TG）水平变化。结果显示，接受 25 mg 或 50 mg VSA001 治疗的患者分别实现了中位甘油三酯水平减少 80% 和 78%。 除了达到主要终点外，VSA001 还达到了所有关键性次要终点，包括第 10 个月和第 12 个月（平均）空腹甘油三酯从基线的百分比变化；第 10 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化；第 12 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化；在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。研究数据还显示每三个月一次给药的 VSA001 在整个研究期间持续降低甘油三酯水平（中位数和平均值），且变异性低。 在安全性方面，VSA001 在 PALISADE 研究中表现出良好的安全性。不良事件（AEs）的受试者数量在 VSA001 和安慰剂组中相似。重度和严重不良事件在 VSA001 组中比在安慰剂组中更少见。最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、头痛和恶心。 截图来源：Insight 数据库 FCS 是一种严重的极罕见遗传疾病，据不完全统计其患病率约为 1/1,000,000，通常由多种单基因（例如 LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5 或 LMF1）功能缺失突变引起。FCS 通常导致空腹 TG 水平极度升高（880 mg/dL 以上），严重 TG 升高可导致多种临床疾病及严重并发症，包括动脉粥样硬化、急性胰腺炎、2 型糖尿病和肝脂肪变性等，目前尚无有效的治疗药物获批。VSA001 有望成为首个针对 FCS 的有效获批药物。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

欢迎关注凯莱英药闻 2024年11月18日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布，公司已向美国食品药品管理局 (FDA)递交了plozasiran的上市申请，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)。 除此以外，公司还在美国心脏协会 2024 年科学会议 (AHA24) 上，以口头报告的形式披露了3期PALISADE研究和2期MUIR和SHASTA-2研究开放标签扩展(OLE)试验的最新结果。 关于Plozasiran Plozasiran（ARO-APOC3）是一款肝脏靶向的小干扰RNA药物，通过高效且持久地沉默载脂蛋白C-III (APOC3)的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表达，进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。 该药物已获FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格以及EMA授予的孤儿药资格。目前，plozasiran已在三个在研适应症中产生令人信服的临床数据，包括高甘油三酯血症、血脂障碍、FCS等。 维亚臻生物拥有plozasiran大中华地区权益，目前该产品在中国正开展针对中国成人FCS患者的III期临床试验，并已于2024年初完成全部患者入组，预计于2025年一季度完成该临床试验。Plozasiran已获中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定，将加速该产品在中国的临床开发和注册上市路径。 此外，公司还打算在 2025年向其他监管机构提交用于plozasiran治疗 FCS 患者的上市申请。 本次新药申请主要基于ALISADE 研究的积极结果，在这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，将受试者随机接受每三个月一次的plozasiran 25mg、50mg或安慰剂皮下注射治疗，持续12个月。完成随机期的受试者有资格继续参加扩展期研究。主要终点是第10个月经安慰剂校正中位甘油三酯（TG）水平变化。结果显示： 接受25mg或50mg的plozasiran治疗的患者分别实现了中位TG水平减少80%和78%。 Plozasiran还达到了所有关键性次要终点，包括第10个月和第12个月（平均）空腹甘油三酯从基线的百分比变化；第10个月空腹APOC3从基线的百分比变化；第12个月空腹APOC3从基线的百分比变化；在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。 每三个月一次给药的plozasiran在整个研究期间持续的降低甘油三酯水平，且变异性低。 在安全性上，报告治疗中出现的不良事件（AEs）的受试者数量在plozasiran和安慰剂组中相似。重度和严重不良事件在plozasiran组中比在安慰剂组中更少见。报告最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、头痛和恶心。 关于PALISADE结果 PALISADE是一项随机、安慰剂对照III期研究，在21个国家的58个中心进行。研究纳入经基因确诊或临床诊断为FCS的成年患者，随机分配接受plozasiran（25 mg或50 mg）或安慰剂治疗，每3个月皮下注射一次，为期12个月。主要终点是第10个月空腹甘油三酯相对于基线的百分比变化。关键次要终点是空腹甘油三酯水平从基线到10个月和12个月平均值的百分比变化，空腹APOC3水平从基线到10个月和12个月的变化，以及急性胰腺炎的发病率。结果显示： 25mg的plozasiran可快速、深度和持续地降低APOC3水平，降低幅度超过90%，TG水平降低约80%。 至少有一半患者的甘油三酸酯水平低于 500 mg/dL，约 75% 的患者甘油三酸酯水平低于 880 mg/dL，超过 80% 的患者甘油三酸酯水平低于 1000 mg/dL，与 FCS 基因型无关。 此外，Plozasiran 降低了总胆固醇 (TC)，最小二乘 (LS) 平均降低-41%，非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 降低-50%，残留胆固醇或极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C) 降低 -67%，而 HDL-C 则增加52%，载脂蛋白 AI (ApoA-I) 在 12 个月时增加 21%。 尽管plozasiran 可增加低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平，但不会增加总 ApoB 或 ApoB-100。 关于MUIR 和 SHASTA-2 OLE 结果 在 OLE 期共纳入 418 名受试者，分别来自针对混合性高脂血症患者的 2 期 MUIR 研究和严重高甘油三酯血症患者的 SHASTA-2 研究，受试者均接受了每季度 25 mg的 plozasiran 治疗。结果显示： 在盲法部分的研究中，10、25或50mg的plozasiran在MUIR和SHASTA-2中患者TGs平均降低高达-64%和高达-74%。在15个月的随访中，MUIR和SHASTA-2组患者的谷值下降幅度分别维持在-73%和-86%。 观察到 TG 和 APOC3 持续下降、残余胆固醇，非HDL-C的降低、apoB的有利变化、HDL-C的升高、LDL-C或Lp(a)没有变化。此外，没有观察到HbA1c恶化，也没有新发糖尿病。 在安全性上，耐受性普遍良好；PALISADE 研究中最常见的治疗出现不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎和恶心。在临床研究和研究人群中，最常见的治疗性不良事件是 COVID-19、上呼吸道感染、头痛、2 型糖尿病和腹痛。 关于靶向APOC3药物 APOC3 主要在肝中合成，少量在肠中合成，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）以及低密度脂蛋白受体（LDLR）的活性来调节脂质代谢。研究表明，抑制APOC3基因表达，可显著降低甘油三酯脂蛋白（TRLs）水平，减少心血管疾病风险。此外，在抑制APOC3 方面，核酸可能比单抗疗法更有效，siRNA通过RNA诱导沉默复合体（RISC）的内在作用模式，皮下给药的频率更低，也可能比ASO 更具价格优势。 关于家族性乳糜微粒血症综合征 FCS是一种罕见的遗传性疾病，由LPL功能受损引起，其特征为甘油三酯水平极高。该疾病发病早，多于10岁以前出现急性发作性腹痛，肝脾中度肿大，视网膜血管苍白，常见皮肤黄色瘤。 据统计，全球每百万人中有1-2人受到影响。除了疲劳、严重复发性腹痛等慢性健康问题外，FCS患者发生急性胰腺炎的风险也很高。 目前，能够充分治疗 FCS 的治疗选择有限。2012年11月，欧盟首次批准了用于该病的基因药物Glybera（替帕阿立泊集），但费用昂贵，患者治疗费用可能高达125万欧元。FDA尚未批准相关疗法上市。 目前开发FCS 适应症的相关药物 参考资料 1、各公司官网 2、丁香园、华创证券、平安证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下