100 项与 APOC3 (Argo Biopharma) 相关的临床结果
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项与 APOC3 (Argo Biopharma) 相关的新闻(医药)12月23日,BioBAY园内企业维亚臻的1类新药普乐司兰钠注射液(VSA001)拟纳入优先审评,在饮食控制基础上,用于降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的甘油三酯水平,进而减少急性胰腺炎的发生风险。
目前VSA001已在美国处于上市申请阶段,这也是针对载脂蛋白 C3(APOC3)靶点的全球首个申报上市的药物。
VSA001 是一款肝脏靶向的小干扰 RNA(siRNA)候选药物,通过高效且持久地沉默 APOC3 的 mRNA 水平,以降低 APOC3 蛋白的表达,进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径,有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。
2024 年 6 月 25 日心血管和代谢产品管线研发网络会上,VSA001 在 FCS 成人患者中的关键3期 PALISADE 研究的最新结果被公布。
PALISADE 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究共纳入 75 名受试者(分布在 18 个国家的不同研究中心),随机接受每三个月一次的 VSA001 25 mg(26 例)、50 mg(24 例)或安慰剂(25 例)皮下注射治疗,持续 12 个月。完成随机期的受试者有资格继续参加扩展期研究。
PALISADE 研究的主要终点是第 10 个月经安慰剂校正中位甘油三酯(TG)水平变化。结果显示,接受 25 mg 或 50 mg VSA001 治疗的患者分别实现了中位甘油三酯水平减少 80% 和 78%。
除了达到主要终点外,VSA001 还达到了所有关键性次要终点,包括第 10 个月和第 12 个月(平均)空腹甘油三酯从基线的百分比变化;第 10 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化;第 12 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化;在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。研究数据还显示每三个月一次给药的 VSA001 在整个研究期间持续降低甘油三酯水平(中位数和平均值),且变异性低。
在安全性方面,VSA001 在 PALISADE 研究中表现出良好的安全性。不良事件(AEs)的受试者数量在 VSA001 和安慰剂组中相似。重度和严重不良事件在 VSA001 组中比在安慰剂组中更少见。最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、头痛和恶心。
FCS 是一种严重的极罕见遗传疾病,据不完全统计其患病率约为 1/1,000,000,通常由多种单基因(例如 LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5 或 LMF1)功能缺失突变引起。FCS 通常导致空腹 TG 水平极度升高(880 mg/dL 以上),严重 TG 升高可导致多种临床疾病及严重并发症,包括动脉粥样硬化、急性胰腺炎、2 型糖尿病和肝脂肪变性等,目前尚无有效的治疗药物获批。VSA001 有望成为首个针对 FCS 的有效获批药物。
▌文章来源:医麦客
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12 月 23 日,维亚臻 1 类新药普乐司兰钠注射液(VSA001)拟纳入优先审评,在饮食控制基础上,用于降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的甘油三酯水平,进而减少急性胰腺炎的发生风险。目前该适应症已经在美国处于上市申请阶段。这也是该靶点全球首个申报上市的药物。
截图来源:CDE 官网
VSA001 是一款肝脏靶向的小干扰 RNA(siRNA)药物,通过高效且持久地沉默载脂蛋白 C3(APOC3)的 mRNA 水平,以降低 APOC3 蛋白的表达,进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径,有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。
2024 年 6 月 25 日心血管和代谢产品管线研发网络会上,该药在 FCS 成人患者中的关键 III 期 PALISADE 研究的最新结果被公布。
PALISADE 研究(NCT05089084)是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究共纳入 75 名受试者(分布在 18 个国家的不同研究中心),随机接受每三个月一次的 VSA001 25 mg(26 例)、50 mg(24 例)或安慰剂(25 例)皮下注射治疗,持续 12 个月。完成随机期的受试者有资格继续参加扩展期研究。
PALISADE 研究的主要终点是第 10 个月经安慰剂校正中位甘油三酯(TG)水平变化。结果显示,接受 25 mg 或 50 mg VSA001 治疗的患者分别实现了中位甘油三酯水平减少 80% 和 78%。
除了达到主要终点外,VSA001 还达到了所有关键性次要终点,包括第 10 个月和第 12 个月(平均)空腹甘油三酯从基线的百分比变化;第 10 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化;第 12 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化;在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。研究数据还显示每三个月一次给药的 VSA001 在整个研究期间持续降低甘油三酯水平(中位数和平均值),且变异性低。
在安全性方面,VSA001 在 PALISADE 研究中表现出良好的安全性。不良事件(AEs)的受试者数量在 VSA001 和安慰剂组中相似。重度和严重不良事件在 VSA001 组中比在安慰剂组中更少见。最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、头痛和恶心。
截图来源:Insight 数据库
FCS 是一种严重的极罕见遗传疾病,据不完全统计其患病率约为 1/1,000,000,通常由多种单基因(例如 LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5 或 LMF1)功能缺失突变引起。FCS 通常导致空腹 TG 水平极度升高(880 mg/dL 以上),严重 TG 升高可导致多种临床疾病及严重并发症,包括动脉粥样硬化、急性胰腺炎、2 型糖尿病和肝脂肪变性等,目前尚无有效的治疗药物获批。VSA001 有望成为首个针对 FCS 的有效获批药物。
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2024年11月18日,Arrowhead Pharmaceuticals(“Arrowhead”)宣布,公司已向美国食品药品管理局 (FDA)递交了plozasiran的上市申请,用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)。
除此以外,公司还在美国心脏协会 2024 年科学会议 (AHA24) 上,以口头报告的形式披露了3期PALISADE研究和2期MUIR和SHASTA-2研究开放标签扩展(OLE)试验的最新结果。
关于Plozasiran
Plozasiran(ARO-APOC3)是一款肝脏靶向的小干扰RNA药物,通过高效且持久地沉默载脂蛋白C-III (APOC3)的mRNA水平,以降低APOC3蛋白的表达,进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径,有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。
该药物已获FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格以及EMA授予的孤儿药资格。目前,plozasiran已在三个在研适应症中产生令人信服的临床数据,包括高甘油三酯血症、血脂障碍、FCS等。
维亚臻生物拥有plozasiran大中华地区权益,目前该产品在中国正开展针对中国成人FCS患者的III期临床试验,并已于2024年初完成全部患者入组,预计于2025年一季度完成该临床试验。Plozasiran已获中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定,将加速该产品在中国的临床开发和注册上市路径。
此外,公司还打算在 2025年向其他监管机构提交用于plozasiran治疗 FCS 患者的上市申请。
本次新药申请主要基于ALISADE 研究的积极结果,在这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中,将受试者随机接受每三个月一次的plozasiran 25mg、50mg或安慰剂皮下注射治疗,持续12个月。完成随机期的受试者有资格继续参加扩展期研究。主要终点是第10个月经安慰剂校正中位甘油三酯(TG)水平变化。结果显示:
接受25mg或50mg的plozasiran治疗的患者分别实现了中位TG水平减少80%和78%。
Plozasiran还达到了所有关键性次要终点,包括第10个月和第12个月(平均)空腹甘油三酯从基线的百分比变化;第10个月空腹APOC3从基线的百分比变化;第12个月空腹APOC3从基线的百分比变化;在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。
每三个月一次给药的plozasiran在整个研究期间持续的降低甘油三酯水平,且变异性低。
在安全性上,报告治疗中出现的不良事件(AEs)的受试者数量在plozasiran和安慰剂组中相似。重度和严重不良事件在plozasiran组中比在安慰剂组中更少见。报告最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、头痛和恶心。
关于PALISADE结果
PALISADE是一项随机、安慰剂对照III期研究,在21个国家的58个中心进行。研究纳入经基因确诊或临床诊断为FCS的成年患者,随机分配接受plozasiran(25 mg或50 mg)或安慰剂治疗,每3个月皮下注射一次,为期12个月。主要终点是第10个月空腹甘油三酯相对于基线的百分比变化。关键次要终点是空腹甘油三酯水平从基线到10个月和12个月平均值的百分比变化,空腹APOC3水平从基线到10个月和12个月的变化,以及急性胰腺炎的发病率。结果显示:
25mg的plozasiran可快速、深度和持续地降低APOC3水平,降低幅度超过90%,TG水平降低约80%。
至少有一半患者的甘油三酸酯水平低于 500 mg/dL,约 75% 的患者甘油三酸酯水平低于 880 mg/dL,超过 80% 的患者甘油三酸酯水平低于 1000 mg/dL,与 FCS 基因型无关。
此外,Plozasiran 降低了总胆固醇 (TC),最小二乘 (LS) 平均降低-41%,非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 降低-50%,残留胆固醇或极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C) 降低 -67%,而 HDL-C 则增加52%,载脂蛋白 AI (ApoA-I) 在 12 个月时增加 21%。
尽管plozasiran 可增加低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平,但不会增加总 ApoB 或 ApoB-100。
关于MUIR 和 SHASTA-2 OLE 结果
在 OLE 期共纳入 418 名受试者,分别来自针对混合性高脂血症患者的 2 期 MUIR 研究和严重高甘油三酯血症患者的 SHASTA-2 研究,受试者均接受了每季度 25 mg的 plozasiran 治疗。结果显示:
在盲法部分的研究中,10、25或50mg的plozasiran在MUIR和SHASTA-2中患者TGs平均降低高达-64%和高达-74%。在15个月的随访中,MUIR和SHASTA-2组患者的谷值下降幅度分别维持在-73%和-86%。
观察到 TG 和 APOC3 持续下降、残余胆固醇,非HDL-C的降低、apoB的有利变化、HDL-C的升高、LDL-C或Lp(a)没有变化。此外,没有观察到HbA1c恶化,也没有新发糖尿病。
在安全性上,耐受性普遍良好;PALISADE 研究中最常见的治疗出现不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎和恶心。在临床研究和研究人群中,最常见的治疗性不良事件是 COVID-19、上呼吸道感染、头痛、2 型糖尿病和腹痛。
关于靶向APOC3药物
APOC3 主要在肝中合成,少量在肠中合成,通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)以及低密度脂蛋白受体(LDLR)的活性来调节脂质代谢。研究表明,抑制APOC3基因表达,可显著降低甘油三酯脂蛋白(TRLs)水平,减少心血管疾病风险。此外,在抑制APOC3 方面,核酸可能比单抗疗法更有效,siRNA通过RNA诱导沉默复合体(RISC)的内在作用模式,皮下给药的频率更低,也可能比ASO 更具价格优势。
关于家族性乳糜微粒血症综合征
FCS是一种罕见的遗传性疾病,由LPL功能受损引起,其特征为甘油三酯水平极高。该疾病发病早,多于10岁以前出现急性发作性腹痛,肝脾中度肿大,视网膜血管苍白,常见皮肤黄色瘤。
据统计,全球每百万人中有1-2人受到影响。除了疲劳、严重复发性腹痛等慢性健康问题外,FCS患者发生急性胰腺炎的风险也很高。
目前,能够充分治疗 FCS 的治疗选择有限。2012年11月,欧盟首次批准了用于该病的基因药物Glybera(替帕阿立泊集),但费用昂贵,患者治疗费用可能高达125万欧元。FDA尚未批准相关疗法上市。
目前开发FCS 适应症的相关药物
参考资料
1、各公司官网
2、丁香园、华创证券、平安证券
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