ASO-GGC

神经元核内包涵体病（NIID）是由NOTCH2NLC基因中异常GGC重复扩增编码的polyG蛋白引起的一种神经退行性疾病。然而，polyG如何导致神经元功能障碍尚不明确。最新研究深入揭示了polyG通过破坏核仁稳态及三维染色质构象，诱导DNA损伤与细胞衰老的关键机制。 近日，郑州大学第一附属医院神经内科史长河教授团队与加州大学尔湾分校Albert R. La Spada教授团队合作在Nature Communications上发表题为ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence的研究论文。该研究利用NIID患者衍生模型和细胞转染模型，揭示了polyG蛋白如何破坏核仁稳态和三维染色质结构并最终导致DNA损伤，同时证实靶向GGC重复序列的反义寡核苷酸能够有效逆转这些病理改变。 研究团队发现，NOTCH2NLC基因中异常GGC重复扩增编码的polyG蛋白的致病机制。polyG蛋白含有内在无序区，能够在细胞内形成聚集体，并特异性与核仁磷蛋白NPM1及核糖体RNA相互作用，优先结合NPM1。这种结合诱导NPM1由核仁向核质异位，从而破坏核仁的纤维中心和颗粒组分结构，引发核仁应激。 图1：致病性polyG诱导NPM1的核质异位。 进一步研究发现，polyG通过NPM1功能障碍显著降低染色质结构蛋白CTCF和RAD21的表达。借助Hi-C测序，研究者在患者来源的三维脑类器官中首次揭示了全基因组范围的染色质构象异常，包括大量A/B区室转换、拓扑关联结构域边界模糊及染色质环强度减弱，这些改变直接影响了与核糖体功能、DNA损伤修复相关基因的表达。与此同时，polyG诱导的核仁紊乱和染色质结构异常共同导致了基因组不稳定。在细胞和类器官模型中均检测到显著的DNA双链断裂标志物p-γH2AX升高，最终引发细胞衰老表型。单细胞转录组分析进一步证实，DNA损伤应答和衰老相关信号通路在患者来源的神经元及神经前体细胞中广泛上调，揭示了核仁-染色质-衰老轴在NIID发病中的关键作用。 在治疗方面，研究者设计了靶向GGC重复序列的反义寡核苷酸ASO-GGC。该ASO通过空间位阻机制特异性抑制polyG的翻译，而不影响NOTCH2NLC自身蛋白的表达。在患者来源的神经元和脑类器官中，ASO-GGC处理能够有效降低NPM1和p-γH2AX水平，恢复CTCF和RAD21表达，并减轻细胞衰老表型。Hi-C测序证实，ASO-GGC可部分逆转异常的染色质区室、TAD和环结构，从而修复三维基因组构象。 综上所述，该研究不仅阐明了polyG通过破坏核仁稳态及三维染色质构象驱动NIID发病的分子机制，还提供了ASO靶向GGC重复序列作为NIID基因治疗策略的概念验证证据，为未来临床转化奠定了重要基础。 图2. polyG致病机制及ASO治疗机制示意图 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71516-7 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！