作者: Horan, Richard A. J. ; Clark, Hugh F. ; Clark, Stacy ; Albinson, F. David ; Wade, Charles E. ; Walker, Matthew D. ; Ward, Richard A. ; Jones, Chris W. ; Henley, Nicholas P.

The evaluation of efficient synthetic methods for the preparation of (R)-2,4-diamino-5-(2,3-dichlorophenyl)-6-fluoromethylpyrimidine (GW273225X, I), is described.The initial synthesis using Et fluoroacetate was evaluated against three alternative routes using either nucleophilic fluorination, electrophilic fluorination, or sodium fluoroacetate.

2009-07-01·Epilepsy research3区 · 医学

The relationship between sodium channel inhibition and anticonvulsant activity in a model of generalised seizure in the rat

3区 · 医学

Article

作者: Read, Kevin D. ; Alvaro, Giuseppe ; Sartori, Ilaria ; Large, Charles H. ; Carignani, Corrado ; Garbati, Nicoletta ; Austin, Nigel E. ; Lucas, Adam ; Jones, Declan N. C. ; Bradford, Andrea ; Kalinichev, Mikhail ; Ruffo, Alberto

The development of novel anticonvulsant drugs with improved efficacy for the treatment of epilepsy is hindered by a lack of information regarding the quantitative relationship between target mechanism and in vivo efficacy. In the present study we have examined the correlation between the potency of structurally diverse compounds at voltage-gated sodium channels in vitro and their efficacy in a rodent model of acute generalised seizures induced by electroshock. We observed a significant correlation between the estimated affinity (Ki) of the compounds for the inactivated state of human recombinant Na(V)1.2 channels and the unbound brain concentration required for anticonvulsant efficacy. Furthermore, the data suggest that an unbound concentration equivalent to less than 50% of the Ki is sufficient for anticonvulsant effect. We noted that increasing sodium channel blocking potency was associated with increasing brain tissue binding and lipophilicity. These data suggest that there is a balance between sodium channel blocking potency in vitro and good pharmacokinetic characteristics necessary for anticonvulsant efficacy in vivo. Finally, we examined the sodium channel blocking potency of sodium valproate in relation to its anticonvulsant efficacy in vivo. We found that a higher unbound concentration of the drug in the brain was required for anticonvulsant efficacy than would be expected given its sodium channel blocking potency.

2009-01-01·JOURNAL OF CHEMICAL CRYSTALLOGRAPHY

Central Nervous System Drugs: Low Temperature X-ray Structures of (I) the Base 5-(2,3-Dichlorophenyl)-2,4-diamino-6-fluoromethyl-pyrimidine (4030W92) and (II) 5-(2,6-Dichlorophenyl)-1-H-2,4-diamino-6-methyl-pyrimidine methanesulphonic acid salt (227C89)

作者: Babur Z. Chowdhry ; Brian S. Potter ; Rex A. Palmer ; Michael J. Leach ; Madeleine Helliwell

The x-ray crystal structures of (I), the base 4030W92, 5-(2,3-dichlorophenyl)-2,4-diamino-6-fluoromethylpyrimidine, C₁₁H₉Cl₂FN₄, and (II) 227C89, the methanesulfonic acid salt of 5-(2,6-dichlorophenyl)-1-H-2,4-diamino-6-methylpyrimidine, C₁₁H₁₁Cl₂N₄·CH₃O₃S, were carried out at low temperatureA detailed comparison of the two structures is given.Structure (I) is noncentrosym., crystallizing in space group P2₁ with a 10.821(3), b 8.290(3), c 13.819(4) Å, β 105.980(6)°, Z = 4 (two mols. per asym. unit) and d_c = 1.600 mg/m³.Structure (II) crystallizes in the triclinic space group with a 7.686(2), b 8.233(2), c 12.234(2) Å, α 78.379(4), β 87.195(4), γ 86.811(4)°, Z = 2, d_c = 1.603 mg/m³.Final R indexes [I > 2σ(I)] are R1 = 0.0572, wR2 = 0.1003 for (I) and R1 = 0.0558, wR2 = 0.0982 for (II).R indexes (all data) are R1 = 0.0983, wR2 = 0.1116 for (I) and R1 = 0.1009, wR2 = 0.1117 for (II).Crystallog. data are given.5-Phenyl-2,4 diaminopyrimidine and 6-phenyl-1,2,4 triazine derivatives, which include lamotrigine (3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine), were studied for some time for their effects on the central nervous system.The three dimensional structures reported here form part of a newly developed data base for the detailed study of members of this structural series and their biol. activities.

项与 4030W92 相关的新闻（医药）

2023-10-09

·生物谷

以Nav通道为靶点的药理学研究已证明其在治疗多种疾病方面具有巨大价值，开发以Nav通道为靶点的新药是药物化学研究的一个活跃领域。该领域药物开发的一个特殊挑战是精确地靶向Nav通道的特定亚型或状态，以尽颜宁教授团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：Dual-pocket inhibition of Nav channels by the antiepileptic drug lamotrigine 的研究论文。该研究揭示了揭示了两种临床药物拉莫三嗪（LTG，用于癫痫和双相情感障碍治疗）和利鲁唑（RLZ，用于渐冻症治疗）靶向并阻断Nav1.7的不同机制，利鲁唑直接与结合于Nav1.7的α亚基的孔结构域（pore domain，PD）的中央腔来阻断Nav1.7，而拉莫三嗪通过双口袋机制阻断Nav1.7，一个LTG分子同样结合到中央腔，另一个LTG分子结合到BIG位点。该研究揭示了这些药物作用机制的分子基础，将有助于开发新的抗癫痫药物和止痛药物。颜宁教授表示，万万没想到，在具有不同化学骨架的不同类型的Nav靶向化合物中，竟然都具有双口袋抑制模式，例如拉莫三嗪（LTG）、拉考沙胺（LCM，一种抗癫痫药物）和大麻二酚（CBD，一种止痛抗炎药物）。这些发现不仅解释了各种临床和研究药物不同作用机制的分子基础，而且为基于结构的理性设计下一代更具疗效和选择性的抗癫痫药物和非成瘾性止痛药物建立了框架。 Nav通道对肌肉收缩、感觉知觉和神经递质释放等多种生理过程至关重要，这些通道由一个成孔的α亚基（包括1个离子传导孔结构域和4个电压感应结构域）以及调节通道功能和定位的辅助β亚基组成。 Nav通道的功能障碍与多种心血管疾病和神经和精神疾病有关，例如癫痫、心律失常、神经性疼痛和自闭症等。因此，各种Nav抑制剂已被开发出来，并在临床上用作局部麻醉剂、抗癫痫药物、抗心律失常药物，以及止痛药。然而，这些药物通常是中等疗效，对不同的Nav亚型具有相对非选择性，从而导致不必要的副作用。近年来，Nav药理学已经转向开发新一代阻断剂，具有更好的疗效和亚型选择性。 Nav1.7是由SCN9A基因编码，主要定位于背根神经节神经元，被认为是疼痛治疗的重要靶点。Nav1.7的功能丧失会导致对疼痛不敏感，而在原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症和小纤维神经病患者中，则发现了Nav活性增强突变。尽管许多卓越的制药公司付出了巨大努力，但大多数靶向Nav1.7的候选药物未能达到2期临床试验终点。Nav1.7与临床药物或先导化合物结合的复合物结构细节可能为我们提供分子水平的洞察力，这将有助于合理的药物设计和优化。拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG），商品名为利必通（Lamictal），由葛兰素史克公司（GSK）开发，是FDA批准的用于癫痫和双相情感障碍一线治疗的药物。利鲁唑（Riluzole，RLZ），商品名为力如太（Rilutek），由赛诺菲公司（Sanofi）开发，是FDA批准的用于渐冻症（ALS）和其他运动神经元疾病的治疗药物。尽管已经对LTG和RLZ作为非选择性Nav阻断剂进行了广泛研究，但这两款药物与Nav通道的结合细节仍不清楚。 Nav通道的高分辨率结构与这些临床药物的复合物将提供深入了解其作用机制（MOA）的化学基础，并有助于开发下一代抗癫痫药物和止痛药。 2023年6月，颜宁团队在 Nature Communications 期刊发表论文【2】，其中绘制了Nav通道上药物结合位点的结构图。在这项发表于 PNAS 的最新研究中，研究团队采用存在β1和β2亚基的Nav1.7通道复合物作为支架，对代表性的Nav靶向药物的作用机制进行了冷冻电镜分析。解析了利鲁唑（RLZ）和拉莫三嗪（LTG）结合的人类Nav1.7的冷冻电镜结构，分辨率分别为2.9Å和2.7Å，还获得了无配体Nav1.7的3D电镜结构重建，分辨率为2.1Å。结果显示，利鲁唑（RLZ）直接结合于Nav1.7的α亚基的孔结构域（pore domain，PD）的中央腔，由重复序列III和IV的残基配位，从而直接阻断孔结构域。而拉莫三嗪（LTG）则通过双口袋机制阻断Nav1.7，一个LTG分子同样结合到中央腔，另一个LTG分子结合到BIG位点。因此，LTG与拉考沙胺（lacosamide，一种抗癫痫药物）和大麻二酚（cannabidiol，一种止痛抗炎药物）类似，通过双口袋机制阻断Nav通道。在过去几十年里，研究人员开发出了许多以拉莫三嗪（LTG）为基础骨架的LTG相关线性6,6系列化合物作为潜在的抗癫痫和止痛候选药物。对LTG的杂环核心和芳基取代模式的化学修饰，会提高对对Nav通道的疗效（例如BW-4030W92）和亚型特异性（PF-01247324）。该研究通过对结构解析，辅以对接和突变分析，解释了LTG相关线性6,6系列的结构活性关系，揭示了这些候选药物作用机制的分子基础，从而有助于开发新型抗癫痫药物和止痛药物。以Nav通道为靶点的药理学研究已证明其在治疗多种疾病方面具有巨大价值，开发以Nav通道为靶点的新药是药物化学研究的一个活跃领域。该领域药物开发的一个特殊挑战是精确地靶向Nav通道的特定亚型或状态，以尽量减少脱靶效应。但长期以来，由于缺乏精确的结构，阻碍了靶向Nav通道药物的合理设计。近年来Nav通道的结构研究蓬勃发展，但人工智能（AI）促进的药物发现仍然受到训练数据库有限的限制，其中配体结合结构的数量仍然很少。此外，构象动力学超出了目前结构预测的能力，因此，与配体结合的靶蛋白的实验结构解析对于药物发现是必不可少的。颜宁团队通过阐明与原型药物结合的各种人类Nav通道的高分辨率结构来应对这一挑战。这项研究不仅解释了各种临床和研究药物不同作用机制的分子基础，而且为基于结构的理性设计下一代更具疗效和选择性的抗癫痫药物和非成瘾性止痛药物建立了框架。