Edasalonexent

题目：依托遗传学证据开展罕见病药物靶点优先级排序 摘要 RareGPS 是一款用于罕见病及少见病药物靶点筛选优先级排序的机器学习框架，整合了 11 类遗传学、临床及实验证据。该工具采用等位基因系列模型，分析不同等位基因频率分组下遗传关联的整体分布特征。 针对 161 种疾病表型的测试结果显示，在药物适应症预测与临床试验进展预判方面，RareGPS 性能优于现有同类工具。相较于排名居中的 50% 靶点，该模型筛选出的前 1% 靶点，从无适应症阶段推进至 IV 期临床试验的概率高出 58 倍，从 I 期推进至 IV 期的概率高出 8 倍。 研究依托两百万名患者的处方组学分析，结合独立文献评估工具 AMELIE，完成了 RareGPS 的有效性验证。本文公开了 3,021,965 组基因 - 疾病表型的预测结果。 研究背景 罕见病（患病率＜0.05%）及少见病（患病率＜0.2%）患者往往长期无法确诊。这类疾病症状缺乏特异性、病症表现重叠，加之发病遗传病因不明、临床医师相关诊疗经验有限，是造成诊断延误的主要原因 [1]。 与常见病相比，罕见病和少见病的药物研发普遍面临资金与技术层面的双重难题[2]。由于患病人群基数小，药企难以收回研发成本；同时，多数罕见病的药物靶点无法适配传统小分子药物，只能选择单克隆抗体、蛋白替代疗法、细胞与基因疗法等高成本研发方案 [3]。 1983 年美国《孤儿药法案》出台，激励了罕见病药物的研发。截至 2022 年，美国 FDA 批准的新型药物及生物制品中，罕见病药物占比达 49%[4]。但目前近 40% 的孤儿药认定品种与获批药物均针对罕见肿瘤 [4,5]，多数非肿瘤类罕见病仍缺乏有效治疗药物。受限于相关基础生物学与临床研究数据不足，罕见病基础研究成果向临床治疗手段转化的进程依旧缓慢 [1,3]。 绝大多数罕见病属于遗传性疾病，Orphanet 收录的疾病中，71.9% 为遗传病 [6]。其中多数疾病由单基因或少数基因突变引发，遵循孟德尔遗传规律。以往主要依靠家系研究与病例系列分析定位孟德尔致病基因，但该方法往往无法得出明确结论 [7]。 近年来，基于生物样本库的大规模关联研究陆续发现了更多致病基因 [8-10]，然而这类研究仅能覆盖样本量充足的少数罕见病。目前，大量罕见病与少见病的遗传病因仍未明确 [11]，不仅阻碍药物靶点挖掘，也难以构建具有代表性的临床前研究模型，严重制约了治疗药物的研发。 即便如此，针对致病基因开展药物研发仍是最直接的治疗策略。有遗传学证据支撑的药物靶点，从 Ⅰ 期临床试验推进至上市的概率至少提升一倍，这一规律在孤儿药与普通药物中均成立 [12]。 本团队此前针对 399 种常见药物适应症，构建了遗传优先级评分体系（GPS）。该体系整合临床遗传学与遗传关联数据，筛选出的基因对应的药物适应症概率最高提升 11 倍，药物从 Ⅰ 期推进至 Ⅳ 期临床试验的概率提升 8.8 倍 [13]。 后续研究进一步优化模型，将机器学习与基于预测表型的遗传关联数据相结合，优化后的 GPS 体系可更精准地筛选出 112 种常见慢性病的潜在药物靶点，靶点对应的药物适应症概率也进一步提高 [14]。 当下，业界亟需适用于罕见病与少见病的虚拟计算研发手段辅助药物开发。但这类研究薄弱、治疗手段匮乏的疾病，能否搭建基于遗传学的靶点评分体系，目前尚无定论。 同时，除经典孟德尔致病基因外，遗传证据对罕见病药物适应症的支撑作用仍不明确。究其原因，已报道的、经 Bonferroni 校正后具有统计学意义的常见变异本就稀少，罕见变异的相关数据更是匮乏 [15,16]。即便研究样本量达到数十万甚至数百万，人群生物样本库也仍缺乏足够统计效能，难以可靠检出罕见病相关的真实常见变异与罕见变异。因此，亟需开发专属的新型遗传学分析方法，用于罕见病药物靶点的优先级排序。 遗传关联研究通常采用严格阈值判定结果是否具有统计学意义，但既往针对常见变异的研究证实，适当放宽 p 值阈值，能够发掘更多具备生物学意义的基因位点 [17,18]。 基于此，本文提出：在等位基因系列分析框架下，整合全范围（full range of）遗传关联数据（包括未通过 Bonferroni 校正的关联结果，以及极罕见、罕见、常见不同等位基因频率分组的变异数据），可突破现有遗传研究统计效能不足的局限，完成罕见病药物靶点的筛选与优先级排序 [19]。等位基因系列是指同一基因内的多种变异，各类变异可独立造成程度不一的疾病表型，能够反映靶点功能与疾病表型之间的量效关系，同时佐证靶点的有效性 [19,20]。 本研究进一步整合多维度证据以优化靶点筛选：纳入临床遗传学数据、小鼠模型、基因表达数据、实验文献文本挖掘结果 [21]，以及可解析基因 - 疾病关联的图神经网络模型数据 [22]。 基于上述原理，本研究依托疾病表型编码，针对 64 种罕见病、97 种少见病表型，构建了罕见病遗传优先级评分体系（RareGPS）。本研究同时纳入少见病，是因为其与罕见病类似，研究基础薄弱、治疗药物稀缺。研究采用梯度提升算法整合多类证据，结果显示，RareGPS 在药物适应症预测、临床试验进展预判两方面，表现均持续优于现有工具（补充文件 1：图 S1）。 本研究从多个维度完成模型验证： 参考既往处方组学研究思路 [23-25]，分析某大型医疗体系内两百万名患者的电子健康档案，结果显示，经 RareGPS 筛选的药物作用机制在病例组与对照组间的处方使用情况存在明显差异，其中多数用药属于超说明书使用范畴。 此外，本研究采用自动化文献评估工具 AMELIE 对 RareGPS 进行验证，该工具主要用于孟德尔遗传病的致病基因筛选 [26]。最终，本研究完成 3,021,965 组基因 - 疾病表型编码配对的预测分析，共覆盖 19,345 个蛋白编码基因与全部 161 种疾病表型编码，并举例说明 RareGPS 在药物研发与老药新用领域的实际应用。 RareGPS 的临床应用实例 注：以下内容节选自 Results 部分 本研究将 RareGPS 的高置信预测结果上线为交互式网页应用。用户可依据 RareGPS 评分、药物适应症、成药潜力及各类专项证据对预测结果进行筛选，同时查看作用于各基因的已获批药物与超适应症用药。 该预测工具主要有三大应用方向：（1）挖掘老药新用潜力；（2）为临床试验阶段药物提供理论支撑；（3）筛选有证据支持但目前尚无对应药物的潜在靶点。 一、挖掘老药新用潜力 本研究分析了 3492 组经优先级排序、暂无对应适应症的基因 - 表型配对，且这些靶点已有上市药物作用。下文列举部分药物作用方向与疾病治疗需求相契合的案例。 局灶节段性肾小球硬化：RareGPS 结果支持使用 C3 抑制剂（如 AL-78898 A、AMY-101、pegcetacoplan）靶向 C3 基因，对应评分为 0.16。研究证实，补体系统过度激活与 C3 蛋白沉积会加重该病的临床症状及组织学损伤 [50,51]。 胆汁性肝硬化：RareGPS 支持采用 NF-κB 抑制剂（如 edasalonexent）靶向 NFKB1 基因，评分为 0.15。已有研究表明，抑制该靶点对原发性胆汁性胆管炎具备潜在治疗价值 [52,53]。 幼年特发性关节炎：RareGPS 提示地舒单抗可靶向 TNFSF11 基因，评分为 0.10。该药在类风湿关节炎的 Ⅲ 期临床试验中被证实可延缓关节破坏 [54]，但仍需补充更多儿童用药安全性数据 [55]。 二、为临床试验药物提供证据支撑 本研究共筛选出 802 组对应在研或近期完成临床试验药物的基因 - 表型配对，其中 63 组的 RareGPS 评分高于 0.037。评分排名靠前的药物及适应症如下： sparsentan 用于局灶节段性肾小球硬化（Ⅲ 期临床试验，试验编号 NCT03493685，RareGPS 评分 0.11）； tofacitinib 用于系统性硬化症（Ⅱ 期临床试验，试验编号 NCT06044844，RareGPS 评分 0.09）； setrusumab、romosozumab 用于成骨不全症（Ⅲ 期临床试验，试验编号分别为 NCT05768854、NCT05972551，RareGPS 评分 0.08）。 上述所有案例均至少获得两类不同证据支持，且包含至少一项遗传关联证据。 三、筛选有证据支持的全新靶点（暂无上市药物） 识别疾病致病基因是该方向的核心应用，目前已有多款相关研究工具。而 RareGPS 的独特优势在于，可将多源数据整合为单一评分：既纳入全部数据源对应的基因（保证召回率），又对获得多类证据共同支持的基因赋予更高评分（高阈值下可保证精准度）。 评分靠前、暂无对应药物的基因 - 表型配对，均为已知的单基因致病位点。例如：骨佩吉特病（Paget’s disease）相关 SQSTM1 基因（RareGPS 评分 0.51）、肌营养不良相关 ANO5 基因（RareGPS 评分 0.50）；但这类基因大多难以通过传统小分子药物实现靶向干预。 结合 DrugnomeAI 评分进一步筛选，可快速锁定具备成药潜力的基因。以遗传性出血性毛细血管扩张症相关 ENG 基因为例，其 RareGPS 评分为 0.36，DrugnomeAI 成药评分为 0.67，目前已有多项靶向该基因的小分子药物研发方案被提出 [56,57]。 Data availability 用户可访问网址 https://rstudio-connect.hpc.mssm.edu/raregps_web，交互式查看 RareGPS 高置信预测结果。全部 RareGPS 预测数据及汇总统计数据已上传至 https://doi.org/10.5281/zenodo.17689650，可供下载 [65]。 本研究所用其他数据源均为公开资源，包括：ChEMBL、DrugBank、Mantis-ML、Open Targets、phecodeX 及 UMLS 超级词表，对应访问链接见原文。 MSDW 数据库因包含患者敏感数据，仅对西奈山医学中心内部人员开放；数据使用协议及联系方式详见：https://labs.icahn.mssm.edu/msdw/。 用于生成 RareGPS 预测结果、训练模型的代码已开源，地址：https://github.com/robchiral/RareGPS/[66]。本研究使用的其余软件工具也均对外开放，包括 Ensembl 变异效应预测器、PLINK、regenie。 注：作者来自西奈山伊坎医学院。