HSK40118

EGFR不是“过去完成式”，而是“现在进行时”与“未来进行时”，尤其是在面对异质性极强的耐药机制时，新一代靶向技术正变得至关重要。撰文| Kathy2025年ASCO年会如火如荼，EGFR，一个“老”靶点依旧屹立潮头。作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的起点，EGFR靶向治疗已经走过近二十年的进化与迭代。从第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奥希替尼，这条路径见证了分子靶向治疗从尝试到成熟的蜕变。然而，“耐药”这个问题是连头顶“重磅炸弹”与“诊疗金标准”光环的奥希替尼都无法逾越的鸿沟。也正因如此，谁能成为下个奥希替尼，这一悬而未决的挑战，倒逼着行业前赴后继投身于此，寻找突破口。本次ASCO上与EGFR相关的口头报告、壁报及摘要展示依然有数十项，涵盖小分子、ADC、双抗、蛋白降解剂（PROTAC）等多个技术路径，EGFR这个“老靶点”正经历一场从传统小分子药物向新兴技术融合的转型升级。而这场新竞赛，中国药企的活跃度要是称第二，几乎再无药企称第一。奥希替尼之后，EGFR-TKI尚无王者EGFR-TKI的发展史堪称是一部不断“破而后立”的演进史。第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次实现对EGFR敏感突变患者的精准打击，却在T790M突变面前折戟；第二代药物如阿法替尼强化了不可逆结合，却因毒性和选择性问题未能实现大规模替代；直到第三代EGFR-TKI奥希替尼的横空出世，通过特异性靶向T790M突变，才真正延长了生存时间与无进展生存期（mPFS）。奥希替尼凭借对T790M耐药突变的精准抑制，成为三代EGFR-TKI家族的“标杆”，在FLAURA研究中，其mPFS达到18.9个月，mOS更是刷新纪录至38.6个月，堪称EGFR治疗史上的高光时刻。据阿斯利康公布2024年业绩，奥希替尼已上市近10年时间，但作为治疗非小细胞肺癌的重要药物，其全球年销售额实现了16%的同比增长，达65.80亿美元，稳居“肺癌药王”宝座。然而，C797S突变、EGFR变构改变、旁路激活等复杂耐药机制，依旧在治疗中期悄然酝酿。强如奥希替尼，也未能终结这场“追逐战”，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。在国内市场，已经有7款三代EGFR-TKI被批准用于治疗伴有EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R以及20外显子T790M突变的非小细胞肺癌，分别是奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且进入III期临床的三代EGFR-TKI，也已经超过了10款。迭代升级之路，在浩浩荡荡的研发大军里延伸出来。能够看到，第四代EGFR-TKI已经呼之欲出。贝达的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齐鲁的QLH11811……一众中国药企均已布局四代EGFR-TKI，直指奥希替尼耐药的C797S突变。在这一背景下，如何绕开C797S等耐药突变、同时延长疾病控制时间，成为全球创新药企正面临的技术挑战。值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近两年最受关注的四代EGFR-TKI药物。2020年ESMO，BLU945迎来首秀高光时刻。BLU945在体外实验中对T790M/C797S共突变展现出抑制作用，前期研究的成功推动了I/II期SYMPHONY研究启动。2022 AACR年会上报道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步证实了其临床获益，因此彼时BLU-945被寄予厚望。然而到了2024年1月初，在第42届JPM年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。明星管线被放弃的原因也很简单：安全性问题。研究显示，高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。从2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便陨落。不过，“九死一生”的残酷现实并未让后来者却步。Black Diamond Therapeutics研发的BDTX-1535“接力”而来。BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。如火如荼召开的2025 ASCO年会上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制剂亮相。DZD6008是迪哲医药在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突变(L858R/del19)、耐药双突变（T790M+L858R/del19）及三突变（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血脑屏障（BBB），能有效抑制多种EGFR突变细胞及肿瘤动物模型的生长，对多种EGFR 突变具有广谱活性。CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制剂，能够靶向EGFR敏感突变（如L858R/19外显子缺失）、T790M耐药突变以及C797S三重突变，且对野生型EGFR的选择性较高，减少脱靶毒性。临床前研究表明，它们通过不可逆结合突变型EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞增殖。另外两款在研第四代靶向口服抑制剂正在进行的临床研究也在海报会议上进行了报告。WSD0922-FU片是威尚生物医药研发的一款口服、可穿透中枢神经系统(CNS)、保留野生型、ATP 非竞争性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和高级别星形细胞瘤(HGA)特异性的 EGFR 突变，以及其他肿瘤的神经中枢转移。JIN-A02是J INTS BIO在研的一种新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向药物，可以选择性和可逆性地与EGFR突变结合，尤其是导致对奥希替尼治疗产生耐药性的C797S突变。全球超30+管线竞逐于此，谁能率先跨越耐药这道天堑？迭代为下一个奥希替尼？甚至攻下EGFR这座“碉堡”？ 推荐阅读 * EGFR打不动了？中国药企抄出底牌* 1000亿魔幻“赌局”：中国双抗“完”了？换个战场，新机制卷翻天了随着对耐药机制研究的深入，开发能够覆盖C797S等新突变的第四代EGFR-TKI之外的另一个策略是——换战场。面对耐药的困境，研发者将目光投向了新兴技术，期望能从中找到攻克 EGFR 靶点的新途径，双抗、ADC、PROTAC技术，都成了这场战疫里的新兵。如通过PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表达细胞、或者构建EGFR/MET双靶向药物，绕过传统机制路径。这些新技术平台试图重塑EGFR这一“老靶点”的治疗新范式。强生的埃万妥单抗成功破茧。埃万妥单抗是一种靶向EGFR-MET的双特异性抗体。2021年，FDA批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。今年2月，埃万妥单抗在国内获批用于联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。EGFR ADC则算得上是靶向EGFR的新机制中，开发起步较早的。早在2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中包括了两款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不过这两款药物落入艾伯维的管线后研发并不顺利，相继折戟。有意思的是，从目前布局来看，EGFR ADC赛道的几乎都是来自中国的药企。靶向EGFR的ADC药物，如乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。石药的SYS6010、基石药业的CS5007、百力司康的BB-1705等等一众ADC竞逐其中……值得注意的是，石药集团/新诺威的SYS6010，于2025年3月在CDE登记了一项既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，成为了首个国产冲击肺癌适应症三期注册临床的EGFR ADC。随着研究的深入，对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许也是一个有效的解决方案。PROTAC可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获批开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。如今再提起EGFR，无论是数十条管线盘踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、双抗的前沿路径，所有竞逐者都在向同一个目标迈进——试图重构奥希替尼耐药后的EGFR治疗新秩序，并且打破研发追着耐药跑的被动“耐药-研发-再耐药”的循环。而由此带来的下一代EGFR下一代竞赛，或许是未来三到五年最值得关注的赛道。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

精彩内容3款1类新药陆续实现商业化后，创新药已然成为海思科业绩新的增长点。2024年公司营收37.2亿元（+10.92%），归母净利润3.95亿元（+34%）。海思科以“创新”为内核，2024年研发投入超过10亿元，目前有24款新药（22款1类新药）处于申请临床及以上阶段，7个品种以新注册分类报产在审。营收净利双增！麻醉新药收入大涨46%海思科成立于2000年，目前拥有40余个品种的生产批文，覆盖麻醉镇痛、神经系统、内分泌系统、肠外营养、肿瘤止吐等多个细分领域，包括环泊酚注射液（1类新药）、苯磺酸克利加巴林胶囊（1类新药）、考格列汀片（1类新药）、甲磺酸多拉司琼注射液、复方氨基酸(18AA)/葡萄糖(15%)电解质注射液等多个独家品种（含独家剂型）。4月12日，海思科公布2024年业绩报告，报告期内公司实现营业收入37.2亿元，同比增长10.92%；归属于上市公司股东的净利润3.95亿元，同比增长34%。此外，公司拟向全体股东每10股派发现金红利1.35元（含税）。从分产品来看，自产产品收入与合作产品相关收入是海思科业绩的两大支柱，2024年营业收入分别达26.29亿元、9.43亿元，占总营收比重分别为70.67%、25.34%。2024年海思科分产品收入情况来源：公司公告，米内网整理自产产品中，麻醉产品收入12.32亿元，同比增长44.96%，占总营收比重33.1%；肠外营养系产品收入5.12亿元，占总营收比重13.76%；肿瘤止吐产品收入3.05亿元，同比增长44.26%，占总营收比重8.2%。从具体品种看，创新药成为海思科业绩新增长点：1类新药环泊酚注射液收入同比增长45.6%。目前该药已有3个适应症获批上市，且均已通过谈判纳入国家医保目录。此外，苯磺酸克利加巴林胶囊、考格列汀片上市第一年销售收入达数千万元，预计2025年将成为公司业绩增长的主力军。海思科于2012年开始自建创新药团队进行创新转型。近年来，公司以“创新”为内核，持续加大研发投入与研发力度，立志做全球化差异化创新药。2024年海思科研发投入超过10亿元，同比增长14.36%，占营收比重达到26.9%。截至报告期末，海思科在研制剂项目51个，其中创新药26个，改良型新药3个，仿制药22个（上市前19个，上市后3个），主要涉及治疗领域有：电解质、酸碱平衡及营养、扩容药12个、神经系统疾病药物5个、抗肿瘤药物7个、肾脏/泌尿系统疾病药物3个、呼吸系统疾病及抗过敏药物10个、皮肤及五官科药物6个、镇痛药及麻醉科药物2个、消化系统疾病药物3个、其它系统3个。22款1类新药出击，猛攻2大千亿市场2025年以来，海思科新药研发进展不断：HSK41959片、HSK39004吸入粉雾剂、HSK44459片获批临床，其中HSK41959片、HSK39004吸入粉雾剂均为首次获批，且前者已启动I期临床，后者已启动II期临床。据不完全统计，目前海思科在国内有24款新药（22款1类新药）处于申请临床及以上阶段，均为小分子化学药，涉及THR-β、BTK、EGFR、DDP1、PDE4B、USP1等疾病靶点，聚焦抗肿瘤和免疫调节剂、呼吸系统用药、神经系统药物三大治疗领域。海思科国内在研新药来源：米内网综合数据库米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末），抗肿瘤和免疫调节剂（化学药+生物药）、神经系统药物（化学药+生物药）市场规模分别超过2200亿元、1000亿元。抗肿瘤和免疫调节剂聚焦前列腺癌、非小细胞肺癌等细分病种，其中高选择性USP1抑制剂HSK39775片已步入I/II期临床，目前全球暂无同靶点药物获批，海思科处于研发第一梯队；处于I期临床的HSK40118片、HSK29116散均为口服Protac小分子药物，分别靶向EGFR、BTK，目前国内外均尚无同类产品进入临床，有望成为“first-in-class”药物。在呼吸系统领域，2类改良型新药HL231吸入溶液、1类新药HSK31858片均步入III期临床，上市可期。其中，HSK31858是一款口服、强效和高选择性的二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂，目前全球尚无同靶点药物获批上市，在研药物中，海思科的HSK31858国内进展最快。神经系统药物聚焦麻醉镇痛细分领域，环泊酚注射液、苯磺酸克利加巴林胶囊已获批上市，HSK21542注射液已提交NDA，适应症包括术后镇痛、尿毒症瘙痒等。31个品种过评，3个品种备战第11批集采在仿制药方面，海思科立足于高端技术平台开发高壁垒仿制药，如多腔袋、口服缓控释、吸入剂等。目前公司有31个品种过评（14个为首家/独家），涵盖9个治疗大类，集中在血液和造血系统药物（9个）、全身用抗感染药物（6个）、消化系统及代谢药（5个）、神经系统药物（5个）等治疗领域。海思科已过评品种来源：米内网一致性评价进度数据库14个过评品种暂未纳入国采，中/长链脂肪乳注射液（C6～24）、利丙双卡因乳膏、富马酸卢帕他定片已满足入围门槛，符合申报资格企业数均达7家以上。其中，中/长链脂肪乳注射液（C6～24）在2023年中国公立医疗机构终端的销售额超过6亿元。品种申报方面，2023年至今，海思科有7个新分类报产品种在审，涵盖血液和造血系统药物、消化系统及代谢药两大治疗领域。2023年以来海思科新分类报产且在审的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库目前国内有3家企业拥有注射用多种维生素(12)生产批文，该产品2023年在中国三大终端六大市场的销售额超过20亿元；中长链脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(36%)注射液目前仅1家企业拥有生产批文，2024上半年在中国三大终端六大市场的销售额增速超过700%。资料来源：米内网数据库、公司公告等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至4月24日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦