HSK40118

2024—2025年间，EGFR靶向蛋白降解剂曾被视为继第三代EGFR-TKI最有希望攻克耐药难题的新方向。然而进入2026年，这一赛道正在经历一场“大撤退”。 继百济神州近期降低其EGFR降解剂BG-60366的优先级后，5月12日，C4 Therapeutics在2026年第一季度财报中正式宣布，已停止其EGFR L858R降解剂CFT8919在中国大陆及港澳台地区以外的开发工作。短短数月内，全球EGFR降解剂赛道从群雄逐鹿骤缩至仅剩3家中国药企仍在坚持。 C4退出：非战之罪，实为战略性取舍 CFT8919是一款口服降解剂，专门针对携带EGFR L858R突变的非小细胞肺癌设计，能够选择性降解突变型EGFR蛋白，同时保留野生型EGFR，理论上可避免传统TKI因抑制野生型EGFR带来的皮疹、腹泻等副作用。临床前数据表现亮眼——不仅对L858R单突变有效，还能覆盖T790M、C797S等常见继发耐药突变，且具有良好的颅内穿透活性。 2023年5月，贝达药业以1000万美元首付款从C4引进CFT8919的大中华区权益，潜在里程碑总额接近4亿美元。此后，贝达主导在中国开展了一项I期剂量递增试验（clinicaltrials.gov登记号NCT06641609），并于2024年11月完成首例受试者入组。C4此前计划利用该试验的数据为潜在的中国境外临床开发提供决策参考，预计在2026年第一季度末做出决定。 这个决定如期而至——但答案是否定的。C4选择“winding down”CFT8919在中国以外的全部开发工作。从财报措辞来看，这并非完全出于对CFT8919自身前景的否定，而更多是公司战略资源聚焦的结果——C4目前正全力推进cemidomide在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的多项临床试验，同时拓展与罗氏的降解剂-抗体偶联物合作。一家现金储备约2.68亿美元的临床阶段公司，显然需要有所取舍。 值得注意的是，C4并未撤回贝达药业在大中华区的授权，中国I期临床试验仍在推进中。 百济神州降级：高潜力管线的边缘化 几乎在同一时期，百济神州也悄然调整了其EGFR降解剂BG-60366的优先级。 BG-60366是一款嵌合式降解激活化合物（CDAC），与CFT8919的L858R选择性策略不同，BG-60366的设计覆盖了更广泛的EGFR突变类型。在2025年初的JPMorgan医疗健康年会上，百济神州曾将BG-60366列为七条“高潜力”早期管线之一，足见其战略地位。 然而，该产品的I期临床试验在完成剂量递增后规模缩减，近期更被明确降级。百济神州官方管线页面上，BG-60366目前仍被列在研，但其在整体管线中的顺位已明显后移。 三家中国药企，三条技术路线 据OncologyPipeline统计，随着C4和百济神州的相继收缩，全球临床阶段仍在活跃推进的EGFR降解剂仅剩3家——全部来自中国。 海思科的HSK40118是国内首个申报临床的EGFR PROTAC，2023年1月即获得CDE受理，3月获批开展临床试验。该药物由EGFR靶向抑制剂、E3泛素连接酶招募配体和连接子三部分组成，临床拟用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。不过自获批以来，关于其临床进展的公开信息相对有限。 和径医药则坐拥两条EGFR PROTAC管线。其中进度较快的HJ-004-02是一款第二代口服高选择性EGFR PROTAC，已获得美国FDA和中国CDE的临床试验许可。该药物对经典突变、罕见突变及外显子20插入突变均表现出活性，在包括奥希替尼耐药模型在内的多种动物模型中展示了显著的肿瘤抑制效果，且对野生型EGFR高选择性、脱靶毒性低。另一款HJ-002-03被描述为针对常见、罕见及耐药突变的PROTAC降解剂，目前信息较少，可能处于更早期的开发阶段。 PROTAC攻克EGFR耐药：逻辑自洽，执行维艰 EGFR降解剂的集体收缩，折射出PROTAC技术从概念验证迈向临床转化过程中面临的共同挑战。 从科学逻辑上看，PROTAC降解EGFR的思路确实令人期待。传统EGFR-TKI通过占据ATP结合位点抑制激酶活性，但继发耐药突变（如C797S）会直接破坏药物-靶点结合。PROTAC则利用泛素-蛋白酶体系统直接将整个EGFR蛋白“清零”，理论上无论靶蛋白如何突变，只要降解机制启动便能绕过耐药壁垒。 然而，PROTAC分子通常分子量较大（远超传统小分子药物的“Rule of 5”），在口服生物利用度、组织渗透性和PK/PD特性等方面都面临额外的成药性障碍。全球范围内虽然已经上市首个PROTAC药物，但整个领域仍在“摸着石头过河”。 C4将资源集中于临床数据更具说服力的cemidomide，百济神州将更多筹码押注MAT2A抑制剂和PRMT5抑制剂等更成熟的小分子靶点——这些决策背后，是生物制药行业在当前资本市场环境下对风险偏好的整体收窄。 赛道收窄，但尚未终结 EGFR降解剂赛道的这一轮洗牌，行业观察人士更倾向于解读为赛道出清而非赛道消亡。三家仍在坚持的中国药企各有特色：贝达药业背靠C4的原始研发积累继续推进CFT8919的中国区开发；海思科以自主研发的PROTAC平台为基础稳健推进HSK40118；和径医药则凭借双管线和FDA临床许可，在这一细分领域占据了少有的中美双报优势。 C4在财报中留下的口子是——CFT8919的中国I期试验数据仍可能为未来提供参考。而百济神州的BG-60366也并未被正式终止。 信息来源：APEX及各大医药公司官网 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：Moon20240816），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

在非小细胞肺癌的靶向治疗中，EGFR是当之无愧的“第一大靶点”。 在中国晚期肺腺癌患者中，EGFR基因突变的发生率高达50%左右，远超欧美人群的10%-15%，是中国肺癌患者最“专属”的靶向靶点。从2003年全球首款EGFR抑制剂获批，到如今四代药全面突破、双抗/ADC接连落地，20年间，EGFR抑制剂彻底改写了晚期肺癌的治疗格局，让无数患者从“生存期不足1年”，迈入了“长期带瘤生存”的新时代。 EGFR到底是什么？ 从一代到四代抑制剂有什么区别？ 目前临床有哪些已获批可用的药物？ 近5年有哪些重磅新药突破？ 还有哪些在研新药值得期待？ 一、EGFR是什么？从一代到四代，抑制剂到底在升级什么？ 我们先把这个靶点和药物发展历程，用最简单的话讲明白。 EGFR全称表皮生长因子受体，是一种位于细胞膜上的酪氨酸激酶，我们可以把它理解成肺癌细胞生长的“总开关”。 正常情况下，EGFR只会在收到生长信号时短暂激活，调控细胞的正常生长和修复；但当EGFR基因发生致癌突变时，这个开关就会被“焊死”在开启状态，持续激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK等致癌信号通路，让肺腺癌细胞不受控地疯狂增殖、侵袭、转移，最终导致肿瘤进展。 中国肺癌患者中，最常见的EGFR突变分为两大类： · 经典敏感突变 ：19号外显子缺失突变（19del，占比约45%）、21号外显子L858R点突变（占比约40%-45%），这两类突变占所有EGFR突变的90%，对现有靶向药高度敏感； · 罕见突变/耐药突变 ：包括G719X、L861Q、S768I、20号外显子插入突变等罕见突变，以及一代/二代药耐药后出现的T790M突变、三代药耐药后出现的C797S突变、MET扩增等，是既往治疗的核心难点。 从一代到四代，EGFR抑制剂的升级之路 20年间，EGFR抑制剂完成了四代迭代，每一次升级，都是为了解决上一代药物的核心痛点，覆盖更多患者，攻克耐药难题： · 一代EGFR-TKI为 可逆性抑制剂 ，通过可逆性结合EGFR阻断其激酶活性，核心价值是首次实现了EGFR突变肺癌的精准靶向治疗，让靶向药替代化疗成为这类患者的一线治疗首选； · 二代EGFR-TKI为 不可逆性 抑制剂，对EGFR的抑制活性更强，同时部分药物（如阿法替尼）可同时抑制HER2等家族靶点，相比一代药进一步提升了治疗疗效、延长了患者生存期，同时还能覆盖部分EGFR罕见突变，拓宽了靶向治疗的适用人群； · 三代EGFR-TKI为 高选择性 抑制剂，可同时靶向EGFR敏感突变和一代/二代药耐药后出现的T790M突变，且具备优异的血脑屏障穿透能力，不仅彻底解决了一代/二代药最核心的T790M耐药难题，还凭借更优的生存获益成为EGFR突变肺癌的一线治疗新标准，同时能高效控制肺癌脑转移病灶； · 四代EGFR-TKI专门 针对三代药耐药后出现的C797S等核心耐药突变 设计，同时可覆盖EGFR敏感突变和多重耐药突变，核心价值是破解三代药耐药的临床难题，填补靶向治疗末线无药可用的空白。 二、临床在用！已获批的EGFR抑制剂，全代次全覆盖 截至2026年5月，全球已有一至三代共10余款EGFR抑制剂获批上市，其中多款已在国内获批，纳入临床常规诊疗，患者可在肿瘤科医生指导下规范使用。 一、一代EGFR-TKI （可逆性抑制剂） 一代药物是EGFR靶向治疗的开拓者，目前仍是临床中常用的一线治疗选择，核心包括3款药物： · 吉非替尼（易瑞沙）：全球首款EGFR-TKI，2005年进入中国，获批用于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗，疗效明确，价格亲民，临床应用最广泛。 · 厄洛替尼（特罗凯）：2006年进入中国，获批适应症同吉非替尼，对脑转移患者的控制效果优于吉非替尼，常用于合并脑转移的患者。 · 埃克替尼（凯美纳）：首款国产一代EGFR-TKI，2011年获批上市，疗效和安全性与进口药相当，不良反应更轻，性价比极高，是国内患者的首选之一。 二、二代EGFR-TKI （不可逆性抑制剂） 二代药物的抑制活性更强，能覆盖部分罕见突变，核心包括3款药物： · 阿法替尼（吉泰瑞）：2017年国内获批上市，是首个获批用于EGFR罕见突变（G719X、L861Q、S768I）的靶向药，同时获批用于肺鳞癌的二线治疗，覆盖人群更广。 · 达克替尼（多泽润）：2019年国内获批上市，不可逆抑制EGFR/HER1/HER2/HER4多个靶点，关键临床数据显示，一线治疗的中位总生存期达34.1个月，远超一代药物，为年轻、身体状态好的患者提供了更长的生存获益。 · 美凡厄替尼：2025年10月国内获批上市，新型口服不可逆EGFR/HER2双靶点抑制剂，专门针对EGFR 21号外显子L858R突变，一线治疗的中位无进展生存期达13.73个月，远超一代药吉非替尼，同时对EGFR罕见突变也有明确活性。 三、三代EGFR-TKI （高选择性抑制剂，针对T790M耐药突变） 三代药物是目前EGFR突变肺癌的一线治疗金标准，同时能解决一代/二代药的耐药问题，也是近5年获批数量最多的品类，核心包括： · 奥希替尼（泰瑞沙）：全球首款三代EGFR-TKI，2017年进入中国，2019年获批一线适应症。它能高效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，血脑屏障透过率极高，一线治疗的中位总生存期达38.6个月，是目前EGFR靶向治疗的标杆药物，也是国内外指南推荐的一线首选。 · 阿美替尼（阿美乐）：首款国产三代EGFR-TKI，2020年获批上市，后续获批一线适应症。针对中国人群数据贴合度高，安全性良好，对脑转移患者的颅内缓解率超60%，是国内患者的核心选择之一。 · 伏美替尼（艾弗沙）：国产三代EGFR-TKI，2021年获批上市，2022年获批一线适应症。高选择性、高抗肿瘤活性，不良反应极轻，一线治疗的中位无进展生存期达20.8个月，对脑转移、脑膜转移患者的控制效果优异。 · 利厄替尼（奥壹新）：2025年1月国内获批二线适应症，是目前唯一一个含萘胺结构的三代EGFR-TKI。一线治疗中位无进展生存期达20.7个月，血脑屏障穿透能力突出，对脑转移患者疗效优异，2025年已纳入国家医保目录。 · 瑞齐替尼（瑞菲乐）：2024年国内获批上市，国产三代EGFR-TKI，一线治疗的客观缓解率达84.2%，对T790M耐药突变的患者疗效明确，安全性可控。 四、针对难治突变的靶向药 针对既往无药可用的EGFR 20号外显子插入突变，近5年已有多款药物获批上市，填补了治疗空白： · 舒沃替尼（Sunvozertinib，迪哲医药）：2023年国内获批上市，国产高选择性EGFR-TKI，对EGFR 20号外显子插入突变的客观缓解率达60.8%，是目前全球针对该亚型疗效最好的药物，同时还能覆盖敏感突变、罕见突变和耐药突变，实现了EGFR全突变亚型的覆盖。 · 安达艾替尼（安比锐®）：2026年4月30日获中国NMPA批准上市，国产1类创新药，专门针对EGFR 20号外显子插入突变，适用于既往含铂化疗进展或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者，填补了国内该领域国产靶向药的空白。 · 莫博替尼（Mobocertinib）：2023年国内获批上市，是全球首款专门针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药，客观缓解率达28%，疾病控制率达78%。 五、已获批的EGFR双抗/ADC药物 除了小分子TKI，近5年，针对EGFR的大分子生物药也接连获批上市，彻底解决了小分子药物耐药后的治疗难题： · 埃万妥单抗（Amivantamab，强生）：全球首款EGFR/MET双特异性抗体，2021年获美国FDA批准上市，2025年在中国获批上市。它能同时阻断EGFR和MET两条信号通路，针对奥希替尼耐药后出现的C797S突变、MET扩增等多种耐药机制，均有明确的抗肿瘤活性，客观缓解率达40%左右，是三代药耐药后的首选治疗方案。 · 德曲妥珠单抗（DS-8201，Enhertu）：靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），2023年国内获批用于HER2突变的非小细胞肺癌，同时对EGFR靶向药耐药后的HER2扩增患者，也展现出优异的抗肿瘤活性，是指南推荐的耐药后治疗选择。 三、重磅突破！近5年（2021-2026年）EGFR抑制剂核心进展 2021-2026年是EGFR靶点研发的第二次爆发期，三代药全面国产化落地，四代药接连突破三代药耐药难题，双抗、ADC药物全面开花，彻底改写了EGFR突变肺癌的全周期治疗格局。 1. 四代EGFR-TKI全面突破，破解三代药耐药难题 三代药奥希替尼耐药后，最核心的耐药突变是C797S，既往无药可用，而四代EGFR-TKI就是专门针对这个痛点设计的，近5年多款药物交出了亮眼的临床数据： · HS-10504（翰森制药）：目前全球临床数据最领先的四代EGFR-TKI之一，2026年AACR年会公布的I期临床数据显示，在推荐的II期剂量下，针对携带EGFR C797S突变的晚期肺癌患者，客观缓解率高达52.9%，中位无进展生存期达9.6个月，是目前针对该耐药突变疗效最好的药物，安全性良好，2026年正在推进后续临床研究。 · BLU-945（Blueprint）：全球较早进入临床的四代EGFR-TKI，专门针对奥希替尼耐药后的C797S突变，同时覆盖EGFR敏感突变、T790M突变。SYMPHONY I/II期研究中初步结果显示具有临床活性且耐受性良好，目前全球I/II期研究正在推进。 · ABK-EGFR-1（和誉医药）：国产四代EGFR抑制剂，2026年AACR年会公布的临床前研究显示，对EGFR C797S耐药突变具有高度选择性，同时在多种耐药模型中展现出显著的体内疗效，兼具优异的血脑屏障穿透能力，目前正在推进IND申报准备工作。 截至2026年5月，全球尚无四代EGFR-TKI正式获批上市，但多款药物已进入关键临床阶段，有望在2-3年内实现首批上市，彻底破解三代药耐药难题。 2. EGFR 20号外显子插入突变新药持续突破，更多选择落地 近5年，针对EGFR 20号外显子插入突变这一难治亚型，新药研发持续突破： · Zipalertinib：大鹏制药研发的新一代不可逆EGFR抑制剂，专门针对EGFR 20号外显子插入突变，2026年4月，美国FDA已受理其上市申请，PDUFA目标行动日期为2027年2月27日，有望成为全球最新一代针对该亚型的靶向药。 · 多款国产药物进入关键临床阶段，针对EGFR 20号外显子插入突变，展现出不逊于进口药的疗效，未来将给患者带来更多可及的治疗选择。 3. EGFR双抗/ADC爆发，耐药治疗迎来全新方案 近5年，针对EGFR耐药的核心机制，大分子药物实现了颠覆性突破，成为研发的核心热点： · 埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案：一线治疗EGFR突变肺癌的III期临床（MARIPOSA研究）显示，中位无进展生存期达23.7个月，显著优于奥希替尼的16.6个月，2026年正在提交上市申请，有望成为EGFR突变肺癌一线治疗的全新标准。 · 国产EGFR ADC全面落地，科伦药业SKB315、乐普生物MRG003、荣昌生物RC88等多款靶向EGFR的ADC药物，近5年纷纷进入I/II期临床，在EGFR靶向药耐药的晚期肺癌、头颈部肿瘤中，展现出优异的抗肿瘤活性，客观缓解率超30%，未来有望成为耐药治疗的核心选择。 四、未来可期！全球EGFR抑制剂在研管线全景 目前全球EGFR抑制剂的研发已经形成了完整的梯队，从四代小分子TKI，到双抗、ADC，再到新一代技术全面发力，全力攻克终极耐药难题，给患者带来更多长期生存的可能。 1. 关键注册临床阶段（III期/II期，2-3年内有望获批） 这一梯队的药物已完成初步的安全性和疗效验证，进入上市前的关键阶段，是未来最有望落地的新药： · HS-10504：针对三代药耐药的后续临床研究正在推进，是目前进展最快的四代EGFR-TKI之一； · 埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案：一线治疗EGFR突变肺癌的上市申请正在提交中，有望成为一线治疗新标准； · Zipalertinib：美国FDA已受理上市申请，针对EGFR 20号外显子插入突变，2027年2月27日将迎来审批结果。 2. I期临床阶段品种 全球还有数十款EGFR抑制剂处于I期临床阶段，涵盖四代EGFR-TKI、EGFR双抗、EGFR ADC、双靶点抑制剂等多个方向，跨国药企和国内药企均有全面布局，针对EGFR突变的全场景治疗，包括辅助治疗、新辅助治疗、耐药后治疗、罕见突变治疗等。 3. 新一代技术全面发力，攻克终极耐药难题 针对现有药物的终极耐药问题，新一代技术正在实现颠覆性突破，成为近五年研发的核心热点： · EGFR PROTAC降解剂：通过泛素-蛋白酶体系统直接降解EGFR蛋白，不仅能阻断其激酶活性，还能彻底清除致癌蛋白，相比传统TKI药效更强、更持久，还能克服C797S等耐药突变，目前全球已有多款产品进入I期临床阶段（如CFT-8919、BG-60366、HSK40118等），国产多款药物也已获批临床； · 三特异性抗体：同时靶向EGFR、MET和CD3的三抗，能同时阻断两条致癌通路，还能激活人体T细胞，实现精准靶向+免疫杀伤的双重效果，目前已有多款产品进入临床前和I期临床阶段； · 双靶点ADC药物：同时靶向EGFR和MET、Trop-2等靶点的双靶点ADC，实现更精准的靶向递送，提升抗肿瘤活性，减少脱靶不良反应，是未来研发的核心方向； · 疫苗治疗：针对EGFR突变的肿瘤疫苗，能激活人体自身的免疫系统，精准杀伤EGFR突变的肿瘤细胞，实现长期的免疫保护，预防肿瘤复发，目前已有多款产品进入早期临床探索阶段。 五、这4点一定要记牢 · 精准治疗，检测先行：EGFR抑制剂只对EGFR突变的患者有效，晚期肺癌患者确诊后，必须先通过正规的基因检测，明确EGFR的突变类型，再选择对应的靶向药，切勿盲目试药。 · 优先选择指南推荐的规范治疗方案：目前一至三代EGFR-TKI均有多款药物在国内获批上市，临床应用成熟，疗效和安全性均有明确数据支持，是国内外指南推荐的规范治疗方案。晚期肺癌患者的治疗，一定要在专业肿瘤科医生指导下进行，切勿自行换药、停药。 · 耐药后不要慌，先做基因检测再选方案：靶向药出现耐药后，切勿盲目更换下一代药物，一定要再次进行基因检测，明确耐药的核心机制，再针对性选择治疗方案，比如C797S突变选择四代药临床试验，MET扩增选择联合MET抑制剂，这样才能实现最佳的治疗效果。 · 临床试验是新药的唯一合规渠道：对于所有已获批药物治疗失败、无药可用的患者，可以关注正规医疗机构开展的EGFR抑制剂临床试验，这是接触最新在研新药的唯一合规渠道。切勿轻信非正规渠道的原料药、代购药，避免出现严重用药风险。 从一代药开创靶向治疗时代，到三代药成为一线金标准，再到四代药、双抗、ADC全面攻克耐药难题，20年间，EGFR抑制剂的研发从未停下脚步。 相信在不久的将来，会有更多新药获批上市，让EGFR突变的肺癌患者，真正实现“长期带瘤生存”，甚至临床治愈。