Erythropoietin(Stem Cell Therapeutics)

转眼间9月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！ 转眼间9月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！ 【1】Nat Cardiovasc Res：不光输血能提高机体的血小板计数 适当的膳食脂肪或也可以 doi：10.1038/s44161-023-00305-y 除了输血外，目前还没有办法来提高机体的血小板计数，这或许就会让一些人群面临出血失控的风险，那么诸如饮食改变等这样简单的事情是否能提高血小板水平较低的个体机体中的血小板计数吗？比如接受化疗的癌症患者等。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“Efficient megakaryopoiesis and platelet production require phospholipid remodeling and PUFA uptake through CD36”的研究报告中，来自波士顿儿童医学院等机构的科学家们通过研究发现，适当的饮食脂肪或能帮助提高机体的血小板计数，而且通过给予小鼠喂食多不饱和脂肪酸（PUFAs，polyunsaturated fatty acids，就好像在地中海饮食中发现的那样）或能提高其机体中的血小板计数。 不光输血能提高机体的血小板计数 适当的膳食脂肪或也可以。 图片来源：Nature Cardiovascular Research (2023). DOI:10.1038/s44161-023-00305-y 相比之下，给小鼠喂食含有高水平饱和脂肪酸的饮食或能降低其机体中的血小板计数，研究者Machlus说道，我们真的很惊讶这种影响会有这么深远，目前我们的实验室重点研究了血小板和其前体细胞—巨核细胞（megakaryocytes），以及能促使机体增加血小板产生的方法。同样有意思的是饮食效应的明显原因。让研究人员联想到饮食这个想法的是，巨核细胞在其形成血小板时，其会在膜上制造出常常的延伸，我们认为，这种膜一定存在一种不寻常的组分才能使其如此具有流动性。 此前并没有科学家研究过巨核细胞的膜，也许因为巨核细胞存在于骨髓中难以获得，于是这项研究中，研究者Machlus等人决定利用脂质组学技术来全面评估细胞膜中的脂质含量，而这也是研究人员首次进行这样的研究。Machlus说道，我们发现，PUFAs会在巨核细胞中富集，尤其是在其开始制造血小板之前，我们认为，其能为膜的移动和重塑提供必要的流动特性。在培养过程中，细胞膜中含有大量PUFAs的巨核细胞会产生更多的血小板，当细胞以饱和脂肪作为脂质来源时，血小板产量就会下降，当研究人员添加特殊的化合物来抑制从血液中摄取PUFAs时也会发生同样的事情。 【2】Nat Commun：科学家揭示细胞中染色体缩短的分子机制 并识别出新型潜在的癌症药物靶点 doi：10.1038/s41467-023-38029-z 通过端粒的选择性延长（ALT，alternative lengthening of telomeres）而进行的不依赖端粒酶的癌症增殖往往依赖于两个不同的、且在很大程度上未表现出的断裂诱导（BIR，break-induced-replication）的复制过程，而癌细胞是如何启动并调节这些终端的修复机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Pathway choice in the alternative telomere lengthening in neoplasia is dictated by replication fork processing mediated by EXD2's nuclease activity”的研究报告中，来自英国癌症研究院等机构的科学家们通过研究深入揭示了一种能支持侵袭性难以治疗的癌症生存的重要生物学机制，同时在研究过程中还发现了关于细胞如何分裂和生长的关键信息。 这项研究中，研究人员识别出了名为EXD2核酸酶的蛋白质在细胞中所扮演的新角色，更重要的是，揭示了其在ALT通路中的重要作用；同时研究人员还提供了新型的靶点，其或能为科学家们设计新型癌症药物来治疗目前可用疗法非常有限的癌症患者提供新的思路和希望。ALT，即端粒的选择性延长，端粒在细胞中有着不可思议的重要功能，其在正常的细胞分裂过程中就好像一个保护帽一样，但随着细胞每分裂一次，其就会缩短，而且随着时间的推移，还会促使细胞不可避免地死亡。 这也就意味着，为了生存和增殖，癌细胞就必须破坏端粒缩短的自然过程，并维持端粒的长度；其能通过两种不同的机制来实现这一目标，即要么通过端粒酶的激活，要么通过ALT过程，端粒酶是一种能促进端粒延长的特殊酶类。ALT通路已知能支持10%-15%的癌症生存，而关于ALT是如何发挥作用的，研究人员知之甚少，但其是这些癌症中的基本途径之一。 【3】Science：发现摄入几丁质会激活哺乳动物的免疫系统、降低体内脂肪含量和抵抗肥胖 doi：10.1126/science.add5649 谁能忘记“幸存者（Survivor）”节目的参赛者为了赢得一百万美元奖金而被迫吃下脆皮昆虫和其他难吃食物的令人反胃的时刻？在大胆的烹饪挑战中，该电视节目的参赛者们在观众不适感的观看下展现了美食勇气。消化嘎嘣脆的小动物，首先会听到它坚硬的保护层---外骨骼（exoskeleton）---的碾磨声。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin”的研究报告中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠中发现虽然听起来很难吃，但是这种坚硬的外骨骼可能对它们的代谢有好处。 这些作者在小鼠身上发现消化甲壳素（chitin，昆虫外骨骼以及蘑菇和甲壳类动物外壳中的一种丰富的膳食纤维）会调动免疫系统。活跃的免疫反应与体重增加较少、体脂减少和抵抗肥胖有关。Van Dyken说，“肥胖是一种流行病。我们吃进体内的食物对我们的生理机能和我们代谢食物的方式有着深远的影响。我们正在根据所了解到的有关免疫系统如何受饮食影响的知识，研究抵制肥胖的方法。” 众所周知，免疫系统可以保护人体免受各种威胁，包括细菌、病毒、过敏原甚至癌症。在这项新的研究中，这些作者发现免疫系统的一个特殊分支---先天免疫系统---也参与了甲壳素（chitin，也译为甲壳质，几丁质）的消化。摄入甲壳素后胃部扩张会激活一种先天性免疫反应，引发胃细胞加速产生能分解甲壳素的酶，即甲壳素酶（chitinase，也译为几丁质酶）。值得注意的是，甲壳素不溶于水，无法溶解在液体中，因此需要酶和苛刻的酸性条件才能消化。研究人员在缺乏肠道细菌的无菌小鼠身上进行了实验。他的研究结果表明，几丁质能在没有细菌的情况下激活免疫反应。 【4】Sci Immunol：科学家设计出一种能消除癌细胞躲避宿主机体免疫系统攻击能力的新方法 doi：10.1126/sciimmunol.add4817 毫无疑问，肿瘤细胞是臭名昭著的免疫伪装大师，在很多方面，其都是现实生活中隐藏在哈利波特故事中虚构的隐形斗篷下的样子，近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“Restoring tumor immunogenicity with dendritic cell reprogramming”的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究发现，癌细胞或许会被迫失去其隐形特性，并揭示其存在，这些因素或能帮助增强抗癌治疗潜力并确保机体中肿瘤细胞的死亡。 图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add4817 这项研究中，研究人员通过对人类和动物细胞系进行了一系列实验研究，虽然尚处于实验室阶段，但研究人员旨在迫使癌细胞揭示其抗原（细胞表面的生物标志物），一旦癌细胞表面的抗原被揭示，积极性的免疫力量就会定位并摧毁癌症。癌细胞能下调其抗原呈递分子从而维持其不可见性，即避免被免疫细胞所检测到，此前研究中，研究人员重点揭示了如何帮助免疫系统更好地识别肿瘤细胞，这项最新的研究表明，或许还有另一种方法来帮助免疫系统克服癌细胞的逃逸，即靶向作用癌细胞本身。 研究者Olga Zimmermannova教授说道，减少抗原呈递或能促进癌细胞躲避宿主机体免疫系统的能力，随后研究人员在实验室中对癌细胞进行了重编程，这一改变或能将细胞转化为肿瘤衍生的抗原呈递细胞（APCs），一旦发生转化，这些细胞就会被免疫系统所发现。于是研究人员利用1型常规树突状细胞的最小基因调节网络来将癌细胞重编程为专业的抗原呈递细胞（肿瘤的APCs），相关研究或为开发新型免疫疗法从而允许将癌细胞重编程为抗原呈递细胞奠定了一定的基础。 【5】Cell：我国科学家领衔发现从一名患者体内分离出的新型禽流感病毒H3N8可通过飞沫在动物间传播 doi：10.1016/j.cell.2023.08.011 近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Airborne transmission of human-isolated avian H3N8 influenza virus between ferrets”的研究报告中，来自中国农业大学等机构的研究人员发现在中国家禽养殖场流行的一种禽流感病毒亚型正在发生变异，这可能会增加这种病毒传染给人类的风险。这一发现令人担忧潜在的流行病或大流行正在酝酿之中，因此有必要开展协同研究，密切监测家禽和人类体内的此类病毒。 这些作者报告了从一名人类患者身上分离出的禽流感病毒亚型H3N8的特征。通过研究以实验室小鼠和雪貂作为人类感染的模型，他们发现H3N8经历了几种适应性变化，导致严重的动物感染，并使得它可通过空气在动物间传播。 在人类中，H3N8感染可导致急性呼吸窘迫综合征，甚至致命。这种病毒在鸡群中广泛存在，但此前人们对它如何从动物传染给人类的特征知之甚少。这些作者证实从一名重症肺炎患者身上分离出的禽流感病毒 H3N8能在人类支气管细胞和肺上皮细胞中高效复制，对实验室哺乳动物宿主的影响极为有害，而且可以通过呼吸飞沫传播。 【6】Science：通过构建人类卵黄囊细胞图谱揭示卵黄囊具有多种器官功能 doi：10.1126/science.add7564 近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Yolk sac cell atlas reveals multiorgan functions during human early development”的研究报告中，来自英国惠康桑格研究所等研究机构的研究人员构建人类早期发育期间的卵黄囊细胞图谱，发现卵黄囊具有多种器官功能---它像肝脏一样排出毒素和制造凝血因子，此外还能产生一种刺激红细胞生成的通常由成人肾脏产生的关键激素----促红细胞生成素（erythropoietin）。它还能提供骨髓在早期发育期间形成之前的功能。他们还首次揭示了血细胞和免疫细胞如何在卵黄囊中产生。 人类卵黄囊具有多种器官功能。 图片来源：Science, 2023, doi:10.1126/science.add7564。 卵黄囊与胚胎外部相连，在怀孕的前几周在子宫内发育。它对为发育中的胚胎提供营养和代谢支持至关重要。这项研究是国际人类细胞图谱（Human Cell Atlas， HCA）计划的一部分，该计划正在绘制人一生中的每一种细胞类型，以改变我们对健康和疾病的认识。这些作者分析了10个卵黄囊样本，并整合了外部数据集，以便能够观察受孕4到8周后的169000多个细胞。通过使用最先进的单细胞测序技术和人类卵黄囊全器官成像技术，他们获得了免疫系统发育初期的图谱。他们完成了对妊娠期免疫系统在发育中身体的三个部位--卵黄囊、肝脏和骨髓---形成的分析。 许多儿童疾病，如白血病，都起源于免疫系统的早期发育。然而，我们对早期免疫系统发育的了解大多来自动物实验，其中大部分是小鼠实验。获取样本的困难阻碍了过去的发育研究，限制了我们对产前免疫系统的了解。这项新的研究还揭示了一个重大发现---一种在发育早期就能加快巨噬细胞产生的新方法。这些作者绘制了第一批造血干细胞如何从卵黄囊血管内膜中产生的图谱。这些造血干细胞在卵黄囊中一波一波地产生不同类型的血细胞和免疫细胞，并以完全不同于成年后的方式制造称为巨噬细胞的特化免疫细胞。 【7】Nat Cardiovasc Res：机体脂质代谢的紊乱或会影响血小板的产生 doi：10.1038/s44161-023-00325-8 在巨核细胞生成（megakaryopoiesis）过程中，巨核细胞（MKs，megakaryocytes）会经历细胞形态上的变化，以及膜组成和脂质信号的强烈改变。如今科学家们深入理解了巨核细胞分化和血小板产生背后的机制，血小板产生对于维持健康的血凝并预防机体过度失血非常重要。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“Critical shifts in lipid metabolism promote megakaryocyte differentiation and proplatelet formation”的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们通过研究揭示了脂质（细胞膜的组成部分）在这些关键的血液组分的形成过程中所扮演的关键角色。 血小板（blood platelets）是血液中微笑的圆盘状细胞，其在伤口愈合和预防过度出血方面扮演着关键作用，这些血小板产生的过程称之为血管形成（thrombopoiesis），其始于被称之为巨核细胞的特殊细胞的分化，这些巨核细胞往往会经历一系列转化，最终产生成千上万个血小板。研究者Robert Ahrends说到，令人惊讶的是，尽管巨核细胞在临床上非常重要，但却并没有定量的脂质目录，也没有巨核细胞的脂质代谢图谱。 迄今为止，对巨核细胞分化和血小板产生的研究主要集中在与鞘脂类代谢相关的酶上，但直到现在，所涉及的脂质种类的确切性质、其代谢酶类以及对这一过程的影响，研究人员在很大程度上并不清楚；为此，这项研究中，研究人员利用了先进的基于质谱的多组学技术，分析调查了巨核细胞在成熟和形成血小板的过程中脂质组的调节机制。 【8】JCI：脂肪组织中的一种特殊信号通路或能作为遏制人类肥胖和糖尿病的新方法 doi：10.1172/JCI160617 近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Gβγ-SNAP25 exocytotic brake removal enhances insulin action， promotes adipocyte browning， and protects against diet-induced obesity”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过发现了一种潜在的新方法，其或能帮助遏制包括肥胖和糖尿病在内的人类多种代谢性疾病在全球范围内迅速上升的流行率。 文章中，研究人员重点研究了脂肪组织中的一种特殊的信号通路，其对于机体代谢的控制非常重要，如果调整合适的话，或许就能增强机体胰岛素的作用并阻断高脂肪饮食对肥胖的诱导效应。这篇文章的作者Heidi Hamm和Sheila Collins博士因对G蛋白和G蛋白偶联受体（GPCRs）的研究而全球知名。G蛋白由Gα和Gβγ两个亚单位组成，其是细胞内的分子开关，能负责翻译并传递GPCR信号，GPCR几乎存在于每一个细胞的细胞膜中，其是自然界中最常见的信号通路，目前市面上有三分之二的药物都能靶向作用GPCR。 此前研究人员揭示了抑制性G蛋白的Gβγ亚单位是如何阻断细胞内含有神经递质的囊泡与细胞膜的融合，并将其内容物溢出到神经细胞之间的细胞外空间（突触）中的；Gβγ能通过结合SNAP25来抑制这一过程（胞外分泌，exocytosis），而SNAP25则是SNARE复合体（是一种囊泡融合的关键调节子）中的三种蛋白中的一种。研究者发现，当SNAP25被改变时就无法再与Gβγ相结合了，随后囊泡融合的制动器就会被释放。 【9】Nat Materials：预防组织对僵硬程度的反应或是减缓乳腺肿瘤进展的关键 doi：10.1038/s41563-023-01657-3 细胞能将机械改变转化为生物反应，这一过程称之为机械传导（mechanotransduction），其在诸如乳腺癌等实体瘤的进展过程中扮演着重要角色。众所周知，癌症进展中常见的机械改变主要涉及组织硬化（tissue hardening），这种硬度正是在自我检查或乳腺触诊检测潜在肿瘤时所检测到的，乳腺组织的僵硬会诱发一系列连锁反应，包括在细胞内引起张力并扭曲细胞核，最终，这种核变形会激活负责控制细胞增殖的基因进行表达，这些基因与肿瘤生长密切相关。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Materials上题为“The laminin–keratin link shields the nucleus from mechanical deformation and signalling”的研究报告中，来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种对于减缓乳腺肿瘤进展非常重要的特殊细胞机制，文章中，研究者发现，层粘连蛋白（laminin）能阻碍细胞的机械传导过程，从而保护细胞核免于变形，层粘连蛋白是一种能为健康乳腺组织提供结构和支持的特殊蛋白质。 预防组织对僵硬程度的反应或是减缓乳腺肿瘤进展的关键。 图片来源：Nature Materials (2023). DOI:10.1038/s41563-023-01657-3 研究者Zanetta Kechagia解释道，我们的研究表明，层粘连蛋白的存在能减轻组织僵硬所产生的影响，从而有效保护细胞免受肿瘤生长；同时我们还在体外展示了这种机制，但考虑到在乳腺癌患者样本中所观察到的结果，我们相信其在体内应用的潜力。通过这种机制，研究人员就有望阻断肿瘤细胞的入侵，有望进一步开发更为灵敏的诊断工具甚至是乳腺癌的新型疗法，然而，后期他们还需要进一步研究来探索这些可能性。 【10】Nat Neurosci：科学家识别出参与机体多发性硬化症病变的关键调节子 doi：10.1038/s41593-023-01432-2 多发性硬化症（MS）往往涉及自体反应性T细胞向机体中枢神经系统系统的浸润，但目前研究人员并不是完全理解能调节这一过程的信号通路。近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“A genome-wide in vivo CRISPR screen identifies essential regulators of T cell migration to the CNS in a multiple sclerosis model”的研究报告中，来自慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究利用CRISPR筛选，首次揭示了T细胞浸润到多发性硬化症患者机体中枢神经系统的全面分子特征。 多发性硬化症是年轻人群中最常见的中枢神经系统致残性疾病，当活化的自体反应性T细胞浸润到机体的中枢神经系统并诱发级联组织损伤时，这种疾病就会开始发生；这种T细胞浸润的重要性从啮齿类动物模型和人类的研究中就已经得到了很好地证明了。研究者Martin Kerschensteiner说道，尽管有了这些知识，但我们仍然并不清楚调节自体反应性T细胞向中枢神经系统迁移背后的基本分子。 这项研究中，研究人员利用全基因组分析识别出了5种必要的抑制子和18种必要的促进子，其对于T细胞向中枢神经系统的迁移至关重要。随后研究人员利用了一种基因编辑方法进行研究，其此前并未用于对多发性硬化症模型进行研究；CRISPR技术能提高在体内疾病模型中进行全面和公正的功能缺失筛查的可能性，在此之前，全基因组CRISPR筛选已经大量用于调查与癌症发病机制的相关研究，但尚未与多发性硬化症相关。Kawakami博士说道，我们利用啮齿类多发性硬化症动物模型，并将公正的全基因组CRISPR筛选与体内功能验证实验研究、多光子显微镜和体外机制实验相结合，从而提供了多发性硬化症发病机制中核心步骤的明确分子特征，即自体反应性T细胞向机体中枢神经系统的浸润。（生物谷Bioon.com） 更多精彩阅读： 生物谷推荐： 8月必看的重磅级研究Top10！

GSK's decision to not market daprodustat in EU comes shortly after Astellas took a sizable impairment charge for its rival oral anemia drug. Despite a positive opinion from local drug reviewers, GSK has decided not to bring its FDA-approved oral anemia drug daprodustat to Europe—or any additional countries for that matter. Daprodustat, marketed as Jesduvroq in the U.S., earned backing from the drug evaluation committee at the European Medicines Agency a month ago. The recommended indication was for treating anemia associated with chronic kidney disease (CKD) in patients on chronic dialysis. From there, an official approval from the European Commission was largely considered a done deal. But in reporting its second-quarter financial results (PDF) on Wednesday, GSK said it has decided not to commercialize daprodustat in Europe. The company said it will withdraw the application in Europe and won’t seek approvals in other territories. Besides the U.S., daprodustat is also available in Japan under the brand name Duvroq. It's distributed there by Kyowa Kirin. In making this decision, GSK cited the “significant reduction” in the size of the drug’s potential market opportunity, the fact that the EMA didn’t include non-dialysis patients in its opinion, and other existing rivals. Thanks to a 2021 go-ahead, FibroGen’s partner Astellas has been selling rival drug Evrenzo, or roxadustat, in Europe for CKD anemic patients regardless of their dialysis status. And in April, Akebia's vadadustat won an EU green light for dialysis-dependent patients. Despite Evrenzo's broad label in Europe, Astellas recently booked an impairment charge worth 47.1 billion Japanese yen ($340 million) based on its reduced sales outlook for the drug. During the 12 months that ended in March, Evrenzo only brought in 3.2 billion yen ($23 million) for Astellas across Japan and EU. In China, where FibroGen is partnered with AstraZeneca, the drug generated $209 million in 2022. In recent years, discrepancies among drug regulators in the U.S., EU and Japan have been laid bare in their reviews of the HIF-PHI drug class. Jesduvroq, Evrenzo and Vafseo all belong to this group, which once looked promising enough to replace injectable erythropoietin-stimulating agents. Japanese authorities embraced all three drugs early on, endorsing them in dialysis-dependent and nondialysis CKD patients. In the U.S., heart disease and other safety signals prompted the FDA to completely reject FibroGen and AstraZeneca's roxadustat in 2021. The agency knocked back vadadustat, too, based on similar cardio risk factors, but it now appears open to re-considering the med in the dialysis-dependent population after Akebia's appeal. As for GSK's Jesduvroq, the drug in February became the first oral treatment for CKD-related anemia approved in the U.S., but it’s not allowed for patients who aren’t on dialysis. Before the safety fallout, analysts had predicted blockbuster sales for members of the HIF-PHI class. GSK had previously predicted around 500 million pounds to 1 billion pounds of peak sales for Jesduvroq. Now, the drug will obviously have a hard time reaching that mark.