作者: Seimiya, Hiroyuki ; Tsumura, Takeshi ; Shitara, Eiki ; Umehara, Takashi ; Sato, Shin ; Shirai, Fumiyuki ; Yoshida, Minoru ; Muramatsu, Yukiko ; Fukami, Takehiro ; Yashiroda, Yoko ; Mazaki, Yui ; Kano, Yuko ; Nagamori, Akiko ; Yoshida, Haruka ; Jang, Myung-Kyu ; Koyama, Hiroo ; Yuki, Hitomi ; Mizutani, Anna ; Watanabe, Takashi ; Shirouzu, Mikako ; Honma, Teruki ; Chikada, Tsubasa ; Kitamura, Kouichi ; Niwa, Hideaki ; Washizuka, Kenichi ; Koda, Yasuko ; Okue, Masayuki

Tankyrases (TNKS/TNKS2) belong to the poly(ADP-ribose) polymerase family. Inhibition of their enzymatic activities attenuates the Wnt/β-catenin signaling, which plays an important role in cancer pathogenesis. We previously reported the discovery of RK-287107, a spiroindoline-based, highly selective, potent tankyrase inhibitor. Herein we describe the optimization process of RK-287107 leading to RK-582, which exhibits a markedly improved robust tumor growth inhibition in a COLO-320DM mouse xenograft model when orally administered. In addition to the dose-dependent elevation and attenuation of the levels of biomarkers AXIN2 and β-catenin, respectively, results of the TCF reporter and cell proliferation studies on COLO-320DM are discussed.

2019-04-11·Journal of Medicinal Chemistry1区 · 医学

Discovery of Novel Spiroindoline Derivatives as Selective Tankyrase Inhibitors

1区 · 医学

Article

作者: Watanabe, Takashi ; Shirai, Fumiyuki ; Watanabe, Hirofumi ; Honma, Teruki ; Sato, Shin ; Shitara, Eiki ; Shirouzu, Mikako ; Mazaki, Yui ; Muramatsu, Yukiko ; Yuki, Hitomi ; Umehara, Takashi ; Okue, Masayuki ; Seimiya, Hiroyuki ; Koda, Yasuko ; Hirama, Chizuko ; Kitamura, Kouichi ; Kano, Yuko ; Yoshimoto, Nobuko ; Yoshida, Minoru ; Niwa, Hideaki ; Yoshida, Haruka ; Tsumura, Takeshi ; Washizuka, Kenichi ; Yashiroda, Yoko ; Mizutani, Anna ; Fukami, Takehiro ; Chikada, Tsubasa ; Koyama, Hiroo ; Abe, Masako ; Onuki, Tetsuo

The canonical WNT pathway plays an important role in cancer pathogenesis. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase catalytic activity of the tankyrases (TNKS/TNKS2) has been reported to reduce the Wnt/β-catenin signal by preventing poly ADP-ribosylation-dependent degradation of AXIN, a negative regulator of Wnt/β-catenin signaling. With the goal of investigating the effects of tankyrase and Wnt pathway inhibition on tumor growth, we set out to find small-molecule inhibitors of TNKS/TNKS2 with suitable drug-like properties. Starting from 1a, a high-throughput screening hit, the spiroindoline derivative 40c (RK-287107) was discovered as a potent TNKS/TNKS2 inhibitor with >7000-fold selectivity against the PARP1 enzyme, which inhibits WNT-responsive TCF reporter activity and proliferation of human colorectal cancer cell line COLO-320DM. RK-287107 also demonstrated dose-dependent tumor growth inhibition in a mouse xenograft model. These observations suggest that RK-287107 is a promising lead compound for the development of novel tankyrase inhibitors as anticancer agents.

2018-12-01·Cancer Science2区 · 医学

RK‐287107, a potent and specific tankyrase inhibitor, blocks colorectal cancer cell growth in a preclinical model

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Fukami, Takehiro ; Muramatsu, Yukiko ; Yoshida, Minoru ; Chikada, Tsubasa ; Seimiya, Hiroyuki ; Shirai, Fumiyuki ; Mizutani, Anna ; Yashiroda, Yoko ; Tsumura, Takeshi ; Okue, Masayuki ; Yoshida, Haruka

Aberrant activation of Wnt/β‐catenin signaling causes tumorigenesis and promotes the proliferation of colorectal cancer cells. Porcupine inhibitors, which block secretion of Wnt ligands, may have only limited clinical impact for the treatment of colorectal cancer, because most colorectal cancer is caused by loss‐of‐function mutations of the tumor suppressor adenomatous polyposis coli (APC) downstream of Wnt ligands. Tankyrase poly(ADP‐ribosyl)ates (PARylates) Axin, a negative regulator of β‐catenin. This post‐translational modification causes ubiquitin‐dependent degradation of Axin, resulting in β‐catenin accumulation. Tankyrase inhibitors downregulate β‐catenin and suppress the growth of APC‐mutated colorectal cancer cells. Herein, we report a novel tankyrase‐specific inhibitor RK‐287107, which inhibits tankyrase‐1 and ‐2 four‐ and eight‐fold more potently, respectively, than G007‐LK, a tankyrase inhibitor that has been previously reported as effective in mouse xenograft models. RK‐287107 causes Axin2 accumulation and downregulates β‐catenin, T‐cell factor/lymphoid enhancer factor reporter activity and the target gene expression in colorectal cancer cells harboring the shortly truncated APC mutations. Consistently, RK‐287107 inhibits the growth of APC‐mutated (β‐catenin‐dependent) colorectal cancer COLO‐320DM and SW403 cells but not the APC‐wild (β‐catenin‐independent) colorectal cancer RKO cells. Intraperitoneal or oral administration of RK‐287107 suppresses COLO‐320DM tumor growth in NOD‐SCID mice. Rates of tumor growth inhibition showed good correlation with the behavior of pharmacodynamic biomarkers, such as Axin2 accumulation and

MYC

downregulation. These observations indicate that RK‐287107 exerts a proof‐of‐concept antitumor effect, and thus may have potential for tankyrase‐directed molecular cancer therapy.

项与 RK-287107 相关的新闻（医药）

2023-03-28

·SYNAPSE

内卷加剧？PARP7前景如何？

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。对治疗癌症以及其他慢性疾病的先进靶向疗法的需求激增，正在促进市场的增长。根据未来市场洞察(FMI)，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。奥拉帕尼仍将是全球市场上最受欢迎的药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上。FMI指出，PARP抑制剂估计占全球细胞毒性药物市场收入份额的28.5%以上。 PARP7继续内卷阿斯利康作为PARP赛道的老大哥，自然不会错过这一巨大市场，根据智慧芽新药情报库，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期。阿斯利康为构筑护城河，开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305和AZD9574（入脑）。PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症（脑转移癌症、自免疾病等）。 PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它催化adp-核糖的单个单位转移到底物上以改变其功能。PARP7是肿瘤细胞核酸感知的负调控因子。抑制PARP7在肿瘤模型中可恢复I型干扰素(IFN)信号通路对核酸的响应。恢复信号可以直接抑制细胞增殖和激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。临床前成功的POC，以及通路已经验证过了成药性，让PARP7成为一个颇具吸引力的靶点。AZ最早关注到PARP7抑制剂的成药潜力。在智慧芽专利数据库搜索到的最早一篇PARP7抑制剂的专利来自AZ的WO2016116602 (A1)，优先权日为2015年1月，但PCT并未进入具体国家。 RBN2397结构公布加剧国内公司内卷如图2，Ribon Therapeutics以AZ的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到RBN2397。来看一下时间线，2019.9.4，Ribon Therapeutics启动RBN-2397的一期临床研究；2019.11.7，Ribon Therapeutics的PARP7抑制剂专利公开（WO2019212937）；2020.4.28，Ribon Therapeutics在AACR会议上披露RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构；国内公司也同时开启了fast follow。在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司，成都百裕follow的最快，其PARP7专利的最早优先权日为2020.11.27。令人奇怪的是，并未看到国外公司follow的专利公开。至于AZ为何没有推进PARP7项目，可能和市场前景关系较大，奥拉帕尼仍是全球市场上最受欢迎的PARP抑制剂药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，AZ也有奥拉帕利的迭代产品在开发中。 RBN2397的临床前景如何？ RBN-2397先进行了单药临床研究，爬坡阶段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 mg BID，与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中，入组患者53例；SCCL(22例)、HNSCC(17例)、HR+乳腺(14例)；RBN-2397在RP2D具有良好的耐受性，在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。单药RBN-2397具有良好的安全性和耐受性，具体表现在以下几点。只有5例(4.9%)发生了与治疗相关的急性肺泡损伤；28例(27.2%)发生了不良事件导致的治疗中断；12例(11.7%)患者因不良事件中断治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低。总体看来，RBN-2397耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中，初步观察到抗肿瘤活性，剂量递增:HR+乳腺癌患者1例PR，13例SD且临床获益> 4个月；扩大剂量:1例HNSCC病人缓解, 4例SD，且临床获益> 4个月。在所有评估的基线活检中均可见PARP7表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中PARP7表达更高。在大多数肿瘤类型的扩展队列患者中，CD8+T细胞和/或颗粒酶B表达增加，表明RBN-2397治疗后存在适应性免疫诱导，RBN-2397诱导肿瘤特异性IFN通路激活并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据证实了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点，并证实了RBN-2397的机制。支持了正在进行的RBN-2397联合派姆单抗(NCT05127590)和纳武利尤单抗(jRCT2031210373)的临床试验。 PARP其他亚型仍具有巨大的潜力已有17个PARP成员被报道，其中16个具有PARP催化活性。如图4所示，根据催化功能的不同，PARPs又分为多聚PARPs (PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b)、单ADP-核糖转移酶(PARP3、PARP4、PARP6−PARP12、PARP14−PARP16)和无催化活性的PARPs (PARP13)。其中，ADP-核糖转移酶在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调控、免疫应答等方面发挥重要作用。除了PARP1的作用外，TNKS1−2目前正在作为癌症的潜在治疗靶点进行研究，这主要是因为它们在控制Wnt/β- catenin信号通路方面的作用。TNKS1−2通过PARylation和靶向蛋白进行蛋白酶体降解来控制蛋白质复合物和蛋白质稳定性。在Wnt/β-catenin信号通路中，它们控制所谓的“β-catenin破坏复合体”，由轴蛋白、酪蛋白激酶1、腺瘤性大肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3 GSK3和蛋白磷酸酶2A组成。TNKS抑制剂可用于治疗一系列癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌。如图5，已经开发了几种TNKS抑制剂，如化合物E744969和STP100270(结构未公开)，这些化合物已在临床研究中取得进展，即使化合物E7449表现为TNKS1−2和PARP1−2的双重抑制剂。其他TNKS抑制剂，如RK287107和OM-153正在临床前研究中进行评估。此外，PARP10抑制剂、PARP14抑制剂、PARP11抑制剂、PARP15抑制剂、PARP6抑制剂、PARP12抑制剂都在进行广泛的研究。总结 PARP抑制剂市场前景广阔，上市的第一代PARP抑制剂都是针对PARP1和PARP2的双重抑制剂，因为对PARP2的抑制会带来血液学相关毒性。AZ等公司率先开发了高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305、AZD9574等。 PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型的成药性也在逐步验证中。Ribon Therapeutics走在最前列，开发的PARP7和PARP14选择性抑制剂都已进入临床。其中PARP7选择性抑制剂RBN-2397目前处于临床一期，从公布的部分临床数据看，与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低，且机制上支持与免疫检查点抑制剂PD1抗体的联用。然而，PARP7赛道却极其拥挤，国内多达十几家药企follow这个靶点，不乏第一梯队的biotech如加科思，传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德，以及AI公司英硒智能。足以可见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。参考资料： 1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market. 2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔. 3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018. 4.Melissa Johnson, et al. First-in-Class First-in-Human Phase 1 Trial of RBN-2397 in Patients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer Therapeutic Target.2023,ESMO,TAT. 5.Yun genxu, et al. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490. 6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560. 7.谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯. 8.智慧芽新药情报库.

临床研究免疫疗法

2023-03-28

·智慧芽新药科讯

内卷加剧？PARP7前景如何？

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。对治疗癌症以及其他慢性疾病的先进靶向疗法的需求激增，正在促进市场的增长。根据未来市场洞察(FMI)，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。奥拉帕尼仍将是全球市场上最受欢迎的药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上。FMI指出，PARP抑制剂估计占全球细胞毒性药物市场收入份额的28.5%以上。图1 PARP抑制剂的全球市场预测PARP7继续内卷阿斯利康作为PARP赛道的老大哥，自然不会错过这一巨大市场，根据智慧芽新药情报库，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期。阿斯利康为构筑护城河，开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305和AZD9574（入脑）。PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症（脑转移癌症、自免疾病等）。图2 根据AZ的先导化合物优化得到atamparib（RBN2397）PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它催化adp-核糖的单个单位转移到底物上以改变其功能。PARP7是肿瘤细胞核酸感知的负调控因子。抑制PARP7在肿瘤模型中可恢复I型干扰素(IFN)信号通路对核酸的响应。恢复信号可以直接抑制细胞增殖和激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。临床前成功的POC，以及通路已经验证过了成药性，让PARP7成为一个颇具吸引力的靶点。AZ最早关注到PARP7抑制剂的成药潜力。在智慧芽专利数据库搜索到的最早一篇PARP7抑制剂的专利来自AZ的WO2016116602 (A1)，优先权日为2015年1月，但PCT并未进入具体国家。RBN2397结构公布加剧国内公司内卷如图2，Ribon Therapeutics以AZ的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到RBN2397。来看一下时间线，2019.9.4，Ribon Therapeutics启动RBN-2397的一期临床研究；2019.11.7，Ribon Therapeutics的PARP7抑制剂专利公开（WO2019212937）；2020.4.28，Ribon Therapeutics在AACR会议上披露RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构；国内公司也同时开启了fast follow。在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司，成都百裕follow的最快，其PARP7专利的最早优先权日为2020.11.27。令人奇怪的是，并未看到国外公司follow的专利公开。至于AZ为何没有推进PARP7项目，可能和市场前景关系较大，奥拉帕尼仍是全球市场上最受欢迎的PARP抑制剂药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，AZ也有奥拉帕利的迭代产品在开发中。表1 研发机构热力图（部分）RBN2397的临床前景如何？RBN-2397先进行了单药临床研究，爬坡阶段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 mg BID，与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中，入组患者53例；SCCL(22例)、HNSCC(17例)、HR+乳腺(14例)；RBN-2397在RP2D具有良好的耐受性，在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。图3 RBN2397的一期临床方案单药RBN-2397具有良好的安全性和耐受性，具体表现在以下几点。只有5例(4.9%)发生了与治疗相关的急性肺泡损伤；28例(27.2%)发生了不良事件导致的治疗中断；12例(11.7%)患者因不良事件中断治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低。总体看来，RBN-2397耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中，初步观察到抗肿瘤活性，剂量递增:HR+乳腺癌患者1例PR，13例SD且临床获益> 4个月；扩大剂量:1例HNSCC病人缓解, 4例SD，且临床获益> 4个月。在所有评估的基线活检中均可见PARP7表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中PARP7表达更高。在大多数肿瘤类型的扩展队列患者中，CD8+T细胞和/或颗粒酶B表达增加，表明RBN-2397治疗后存在适应性免疫诱导，RBN-2397诱导肿瘤特异性IFN通路激活并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据证实了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点，并证实了RBN-2397的机制。支持了正在进行的RBN-2397联合派姆单抗(NCT05127590)和纳武利尤单抗(jRCT2031210373)的临床试验。PARP其他亚型仍具有巨大的潜力已有17个PARP成员被报道，其中16个具有PARP催化活性。如图4所示，根据催化功能的不同，PARPs又分为多聚PARPs (PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b)、单ADP-核糖转移酶(PARP3、PARP4、PARP6−PARP12、PARP14−PARP16)和无催化活性的PARPs (PARP13)。其中，ADP-核糖转移酶在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调控、免疫应答等方面发挥重要作用。图4 PARP各个亚型参与蛋白质的翻译后修饰（TNKS1/2=PARP5a/5b）除了PARP1的作用外，TNKS1−2目前正在作为癌症的潜在治疗靶点进行研究，这主要是因为它们在控制Wnt/β- catenin信号通路方面的作用。TNKS1−2通过PARylation和靶向蛋白进行蛋白酶体降解来控制蛋白质复合物和蛋白质稳定性。在Wnt/β-catenin信号通路中，它们控制所谓的“β-catenin破坏复合体”，由轴蛋白、酪蛋白激酶1、腺瘤性大肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3 GSK3和蛋白磷酸酶2A组成。TNKS抑制剂可用于治疗一系列癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌。图5 TNKS抑制剂的结构如图5，已经开发了几种TNKS抑制剂，如化合物E744969和STP100270(结构未公开)，这些化合物已在临床研究中取得进展，即使化合物E7449表现为TNKS1−2和PARP1−2的双重抑制剂。其他TNKS抑制剂，如RK287107和OM-153正在临床前研究中进行评估。此外，PARP10抑制剂、PARP14抑制剂、PARP11抑制剂、PARP15抑制剂、PARP6抑制剂、PARP12抑制剂都在进行广泛的研究。总结PARP抑制剂市场前景广阔，上市的第一代PARP抑制剂都是针对PARP1和PARP2的双重抑制剂，因为对PARP2的抑制会带来血液学相关毒性。AZ等公司率先开发了高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305、AZD9574等。PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型的成药性也在逐步验证中。Ribon Therapeutics走在最前列，开发的PARP7和PARP14选择性抑制剂都已进入临床。其中PARP7选择性抑制剂RBN-2397目前处于临床一期，从公布的部分临床数据看，与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低，且机制上支持与免疫检查点抑制剂PD1抗体的联用。然而，PARP7赛道却极其拥挤，国内多达十几家药企follow这个靶点，不乏第一梯队的biotech如加科思，传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德，以及AI公司英硒智能。足以可见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。参考资料：1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market.2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔.3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018.4.Melissa Johnson, et al. First-in-Class First-in-Human Phase 1 Trial of RBN-2397 in Patients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer Therapeutic Target.2023,ESMO,TAT.5.Yun genxu, et al. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490.6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560.7.谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯.8.智慧芽新药情报库.

AACR会议临床1期专利到期

100 项与 RK-287107 相关的药物交易

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