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内卷加剧？PARP7前景如何？

2023-03-28

透视

·原创

临床研究免疫疗法

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。对治疗癌症以及其他慢性疾病的先进靶向疗法的需求激增，正在促进市场的增长。根据未来市场洞察(FMI)，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。奥拉帕尼仍将是全球市场上最受欢迎的药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上。FMI指出，PARP抑制剂估计占全球细胞毒性药物市场收入份额的28.5%以上。

PARP7继续内卷

阿斯利PARP7RP赛道的老大哥，自然不会错过这一巨大市场，根据智慧芽新药情报库，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期。阿斯利康为构筑护城河，开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305和AZD9574（入脑）。PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症（脑转移癌症、自免疾病等）。

阿斯利康7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它催化adp-核糖的单个单位转移到底物上以奥拉帕利能。PARP7是肿瘤细胞核酸感知的负调控因子。抑制PARP7在肿瘤阿斯利康恢复I型干扰素(IFN)信号通PARP1响应。AZD5305接AZD9574激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。脑转移癌症

临床前成功的POC，以及通路已经验证过了成药性，让PARP7成为一个颇具吸引力的靶点。AZ最早关注到PARP7抑制剂的成药潜力。在智慧芽专利数据库搜索到的最早一篇PARP7抑制剂的专利来自AZ的WO2016116602 (A1)，优先权日为2015年1月，但PCT并未进入具体国家。

PARP7N2397结构公布加剧国内公司内卷 PARP7 肿瘤 PARP7 肿瘤肿瘤

如图2，Ribon Therapeutics以AZPARP7先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过PARP7确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP7的NAD+竞争性AZ，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到RBN2397。来看一下时间线，2019.9.4，Ribon Therapeutics启动RBN-2397的一期临床研究；2019.11.7，Ribon Therapeutics的PARP7抑制剂专利公开（WO2019212937）；2020.4.28，Ribon Therapeutics在AACR会议上披露RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构；国内公司也同时开启了fast follow。在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司，成都百裕follow的最快，其PARP7专利的最早优先权日为2020.11.27。令人奇怪的是，并未看到国外公司follow的专利公开。至于AZ为何没有推进PARP7项目，可能和市场前景关系较大，奥拉帕尼仍是全球市场上最受欢迎的PARP抑制剂药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，AZ也有奥拉帕利的迭代产品在开发中。

RBN2397的临床前景如何？

RBN-Ribon Therapeutics段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 RBN2397与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段Ribon Therapeutics)、RBN-2397例)、HR+乳腺(14例)； RRibon Therapeutics受PARP7到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。Ribon Therapeutics RBN-2397 PARP7 PARP7 成都百裕南京明德诺沃斯达加科思海思科杭州英创齐鲁轩竹誉祥上海优理惠生武汉人福成都百裕 PARP7 PARP7 奥拉帕尼奥拉帕利

单药RBN-2397具有良好的安全性和耐受性，具体表现在以下几点。只有5例(4.9%)发生了与治疗相关的急性肺泡损伤；28例(27.2%)发生了不良事件导致的治疗中断；12例(11.7%)患者因不良事件中断治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低。

总体看RBN2397397耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中，初步观察到抗肿瘤活性，剂量递增:HR+乳腺癌患者1例PR，13例SD且临床获益> 4个月；扩大剂量:1例HNSCC病人缓解, 4例SD，且临床获益> 4个月。在所有评估的基线活检中均可见PARP7表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中PARP7表达更高。

RBN-2397的扩展队列患者中，CD8+T细胞和/或颗粒酶B表达增加，表明RBN-2397治疗后存在适应性免疫诱导，RBN-2397诱导肿瘤特异肿瘤FN通路激活并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据证实了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点，并证实了RBN-2397的机制。 SCCL正在进行的RHNSCC97联合派姆HR(NCT05127590RBN-2397(jRCT2031210373)的临床试验。肿瘤

PARP其他亚型仍具有巨大的潜力

已有RBN-2397员被报道，其中16个具有PARP催化活性。如图4所示，根据催化功能的不同，PARPs又分为多聚PARPs (PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b)、单ADP-核糖转移酶(PARP3、PARP4、PARP1/2ARP12、PARP14−PARP16)和无催化活性的PARPs (PARP13)。其中， ADP-核糖转移酶在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调控、免疫应答等方面发挥重要作用。

除了PARRBN-2397 TNKS1−2 目前正在作为癌症的潜在治疗靶点进行研究，这主要是因为它肿瘤控制Wnt/β-HRa乳腺癌in信号通路方面的作用。TNKS1−2通过PARylation和靶HNSCC蛋白酶体降解来控制蛋白质复合物和蛋白质稳定性。在Wnt/β-catenin信号PARP7们控制所谓的“ β肿瘤atePARP7复合体” ，由轴蛋白、酪蛋白激酶1、腺瘤性大肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3 GSK3和蛋白磷酸酶2A组成。TNKS抑制剂可用于治疗一系列癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌。

如图5，肿瘤开发了几种 TNKCD8 抑制剂，如化合物E744969和RBN-23970(结构未公开)，这些化合物已在临床研究中取得肿瘤，即使化合物E7449表现为TNKS1−2和肿瘤RP1−2的双重抑制剂。其他TNKS抑制剂，如RPARP707和OM-153正在临床前研究中RBN-2397PARP10抑制剂、PARP1RBN-2397P1派姆单抗、PARP15抑制剂、PAR纳武利尤单抗PARP12抑制剂都在进行广泛的研究。

总结

PARP抑制剂市场前景广阔，上市的第一代PARP抑制剂都是针对PARP1和PARP2的双重抑制剂，因为对PARP2PARP1来PARP2毒PARP5a司PARP5b选择性的PARP1抑制剂如PARP30PARP49PARP6−PARP12 PARP14 PARP16 PARP13

PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型的成药性也在逐步验证中。Ribon Therapeutics走在最前列，开发的PARP7和PARP14选择性抑制剂都已进入临床。其中PARP7选择性抑制剂RBN-2397目前处于临床一期，从公布的部分临床数据看，与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低，且机制上支持与免疫检查点抑制剂PD1抗体的联用。

然而PARP1ARP7赛道 TNKS1−2，国内多达十几家药企癌症llow这个靶点，不乏第一梯队的biotechWnt思β- cateninCRO龙头药明康德，TNKS1−2硒智能。足以可见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。酪蛋白激酶1 腺瘤性大肠息肉病(APC)TNKS 癌症结肠癌肺癌肝癌卵巢癌脑癌

参考资料：

1.https://www.TNKSremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market.E7449 TNKS1−2 PARP1−2 TNKS RK287107 PARP10 PARP14 PARP11 PARP15 PARP6 PARP12

2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔.

3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negativPARP1ePARP2es the typPARP2nterferon response in cancer PARP1 andAZD5305hAZD9574 triggers antitumor immunity. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018.

PARP蛋白ssa Johnson, et al. FirRibon Therapeuticsin-Human PARP7 PARP14l of RBN-2397 iPARP7ients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer TherapeuPD1 Target.2023,ESMO,TAT.

5.Yun PARP7, et al. Discovery of the Potent and Highly Sel加科思ive P齐鲁药业 Inhib药明康德 as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490.

6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560.

7.谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯.

8.智慧芽新药情报库.

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