TDI-015051

研究人员在BL3安全条件下在小鼠身上测试了其中的一种优化的化合物：TDI-015051，并证实它可以与帕罗韦德一样治疗SARS-CoV-2感染引起的COVID-19。 帕罗韦德（Paxlovid）于2021年12月上市。作为一种有效的抗病毒药物，它有效的抗病毒药物。但是与之前的许多抗病毒药物一样，科学家们知道，在某个时候，帕罗韦德可能会因为耐药性而失去一些疗效。 如今，致力于应对此类新兴威胁的研究人员在一项新的研究中确定了一种治疗SARS-CoV-2感染的全新方法。他们对一类新型抗病毒药物进行概念验证，这类抗病毒药物不仅靶向SARS，还靶向许多RNA病毒，包括埃博拉病毒和登革热病毒，此外也能靶向在细胞质中复制的DNA病毒，包括痘病毒。这些发现可能为更快、更强有力地应对未来的流行病铺平道路。相关研究结果于2024年12月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase”。 论文通讯作者、洛克菲勒大学的Thomas Tuschl教授说，“以前没有人找到抑制SARS-CoV-2 RNA加帽甲基转移酶（RNA cap methyltransferase）的方法。我们的研究确立了RNA加帽甲基转移酶作为治疗靶点，并为针对病原体的更多抗病毒药物开发打开了大门，而在此之前，我们只有有限的工具来对抗病原体。” 一条新的前进之路 但是包括帕罗韦德在内的大多数抗病毒药物都专注于破坏病毒蛋白酶，即一种分解蛋白的不同类型的病毒酶，主要是因为之前靶向这类酶以防止病毒传播。Tuschl说，“抑制甲基转移酶需要使用非传统的RNA底物，这给药物发现带来了新的挑战。” 作为一位RNA专家，Tuschl之前的研究工作已经导致了治疗遗传性疾病的多种RNA疗法。在COVID-19疫情期间，Tuschl重组了他的实验室，专注于抗病毒药物的发现，他意识到，除蛋白酶抑制剂之外的病毒酶抑制剂有明显的优势。 Tuschl猜测病毒不太可能躲避同时靶向两种无关的病毒酶的联合治疗，例如组合使用蛋白酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂。他还意识到，靶向结构上与人类甲基转移酶不同的病毒甲基转移酶的药物将具有高度的选择性，不会损害人类甲基转移酶的功能。 为了寻找能够抑制SARS-CoV-2 RNA加帽甲基转移酶NSP14的分子，他的团队在COVID-19疫情早期在洛克菲勒大学的费舍尔药物发现资源中心筛选了430000种化合物，发现了少量抑制NSP14的化合物，其中NSP14是一种具有甲基转移酶活性的多功能酶。 然后，这些化合物经过了广泛的化学开发过程，最终获得了优化的候选药物。然后，洛克菲勒大学病毒学与传染病实验室负责人Charles M.Rice及其团队对具有改善的生化抑制作用的化合物进行了基于细胞的测试。 RU-0415529的鉴定和TDI-015051的开发 最后，这些作者在BL3安全条件下在小鼠身上测试了其中的一种优化的化合物：TDI-015051，并证实它可以与帕罗韦德一样治疗SARS-CoV-2感染引起的COVID-19。他们还证实，即使SARS-CoV-2发生突变，这种治疗仍然有效，并且与蛋白酶抑制剂联合使用时存在协同作用。 Tuschl说，“即使在单独使用时，SARS-CoV-2也很难逃脱这种化合物。但作为一种与蛋白酶抑制剂联合使用的治疗方法，逃跑几乎是不可能的。” 回到基础 这些发现不仅证实了病毒甲基转移酶是有前景的治疗靶点，还表明Tuschl团队开发的特定抑制剂副作用很小。他注意到，“这种化合物的作用机制是独一无二的。” 事实上，这种化合物利用了病毒甲基转移酶的独特结构特征，也需要甲基供体SAM的反应产物的存在，这意味着它选择性地靶向SARS-CoV-2，而不会干扰人类过程。 Tuschl提醒说，“我们还没有准备好在人体中测试这种化合物。”理想的临床候选药物需要改善的稳定性、生物利用度和一系列其他药理学特性，这些特性在长期内仍有待优化。 在不久的将来，Tuschl实验室正在扩大这项研究，以探索针对呼吸道合胞病毒（RSV）、黄病毒（如登革热病毒和寨卡病毒）以及猴痘病毒甚至真菌感染的抑制剂，毕竟这些病原体都具有类似的酶敏感性。 他说，“这项研究为靶向许多病原体打开了大门。这是为未来流行病做准备的新机会。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Cindy Meyer et al. Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08320-0.