KH815

基于抗体的疗法在肿瘤学领域已获得显著关注，2025年美国癌症研究协会（AACR）与美国临床肿瘤学会（ASCO）等国际会议的相关数据充分印证了这一趋势。抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体（BsAb）及T细胞衔接器（TCE）等模式日益成为精准医疗的核心支柱。在分子工程技术的推动下，抗体的结构与作用机制已从传统的抗原阻断拓展至多模式细胞毒性与免疫调控。ADC通过优化连接子与载荷实现靶向递送与强效肿瘤细胞杀伤；BsAb可同时结合肿瘤与免疫细胞靶点以增强免疫激活；TCE则借助主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原使T细胞识别胞内抗原，突破了胞外靶向的局限。新兴设计策略愈发聚焦于靶点的特异性特征，如表达水平、内化能力与细胞亚型。代表性创新包括针对低丰度靶点的非内化ADC，以及优先激活CD8+T细胞的偏向性抗体结构。这些进展正推动治疗领域向更高疗效、更佳安全性与更强个性化的方向发展。本综述梳理了全球抗体药物研发格局，强调了一场范式转变：即从单一结构优化转向整合结构创新与功能精准性的靶点驱动设计原则。本综述系统阐述了下一代抗肿瘤抗体类药物的技术演进与未来方向，全文主体内容可分为以下部分： 1.Introduction 癌症仍是全球首要致死病因，放疗与化疗虽仍为临床常用手段，但受限于疗效欠佳与毒性显著。2025年AACR年会明确了肿瘤学向精准医疗的范式转移。单克隆抗体（mAb）可高选择性识别肿瘤相关抗原，部分抗体甚至可区分单个氨基酸置换或翻译后修饰，从而在更安全剂量范围内实现治疗效果。全球抗体药物研发势头强劲，超200种候选药物处于临床开发或审评阶段，近半数针对肿瘤适应证。抗体类抗癌药物凭借高靶点特异性与分子创新潜力，已成为结构多样且免疫适应性强的平台。抗体工程始于20世纪70年代中期的杂交瘤技术，早期鼠源抗体因免疫原性受限；80年代初期嵌合抗体与80年代末期人源化抗体的突破，以及全人源抗体发现平台的发展，显著提升了安全性与临床应用价值。后续工程策略进一步优化了Fc介导的功能，增强免疫效应活性与药代动力学特征。2000年后，双特异性、多特异性及单域抗体等新兴设计利用抗体的模块化结构拓展了靶点覆盖范围、改善了组织穿透性并实现了复杂功能形式。抗体还可与小分子、放射性同位素或蛋白偶联，扩大适应证谱。功能层面，设计正向复杂免疫调控与肿瘤微环境响应发展，例如CD8+T细胞偏向性抗体可增强肿瘤浸润淋巴细胞的活化与细胞毒性，在非小细胞肺癌等实体瘤模型中显示出优异清除效果；非内化ADC则利用微环境特异性载荷释放，无需靶点内化即可靶向基质或低内化抗原。进入2020年代，人工智能辅助发现与多参数优化显著加速了结构预测、亲和力微调与可开发性评估；条件性抗原识别（如pH依赖性结合）与受体激动剂抗体等策略进一步增强了肿瘤微环境适应性与免疫调控能力。免疫球蛋白同种型功能多样化与针对不可成药抗原的工程策略也在持续拓展适应证广度与治疗深度。 2.Global landscape of antibody-based modalities 3.1. Pivotal role and current innovation focus 生物制剂是由生物体来源或通过重组DNA技术生产的高分子量化合物，涵盖蛋白、抗体、核酸与疫苗等类型。其中抗体疗法因高靶点特异性、基因工程赋予的结构可塑性以及与免疫系统的天然兼容性，已成为肿瘤学的核心支柱。主要形式包括mAb、BsAb、ADC、TCE及新兴的三特异性抗体（TsAb）。mAb最为成熟，已广泛应用于HER2、PD-1/PD-L1、EGFR等经典靶点的临床治疗；BsAb进展迅速，尤其在T细胞重定向（如CD3×肿瘤抗原）与免疫调节（如PD-1×VEGF）方向，多个候选药物已进入后期临床试验或获批；ADC在TROP2、HER2、Nectin-4等高价值靶点中展现出优于传统化疗的疗效；TCE特别适用于不可成药肿瘤抗原，通过效应细胞衔接实现直接细胞毒性；TsAb虽处于早期开发阶段，但在2025年AACR会议上首次披露，显示出在复杂肿瘤微环境中增强免疫激活的潜力。不同模式的成熟度存在差异：mAb技术最为成熟，BsAb成熟度较高，ADC相对较高，TCE处于中等水平，TsAb则相对较低。 3.2. Global overview and contributions from China 2025年ASCO与AACR年会公布了大量创新抗体疗法的临床数据。AACR会议上ADC研发激增，共披露143项研究项目，其中37项为BsAb?ADC融合模式，较2024年增长142%；BsAb数量达40项，靶点集中于EGFR、CDH17、B7-H3与PD-L1。根据Pharmcube数据库统计，ADC与BsAb在临床前与早期临床阶段的推进速度快于其他生物制剂模式。在全球前十研究机构中，中国生物制药企业积极参与，但在平台成熟度与管线规模上仍与全球领先企业存在差距。值得注意的是，中国企业在ADC研发数量上具备显著优势，AACR会议上披露了近100项ADC研究，在双载荷与双靶点设计方面展现出差异化创新。当前生物制剂研发聚焦于免疫检查点（如PD-L1、B7-H4）与膜受体（如EGFR、CDH17、HER2），旨在通过增强免疫激活或阻断致癌信号实现精准靶向。这一布局既符合生物学合理性，也降低了双载荷设计的早期开发风险。然而，未来突破需转向真正差异化的靶点选择与具有明确临床依据的载荷组合，避免同质化竞争，这需要深入理解载荷协同机制并制定前瞻性的靶点优先级策略。 4.Advances and trends in anti-tumor antibody-based modalities 4.1. Bispecific antibodies for dual pathway suppression BsAb通过同时靶向两条平行信号通路产生协同效应，克服了单药治疗的局限性。但双特异性结构增加了制造难度，包括组装效率低与产品均一性难以维持，且较大分子尺寸可能限制其在致密实体瘤中的深层渗透。 4.1.1. Dual targeting of EGFR and MET with immune activation EGFR×MET BsAb Amivantamab（强生）是双通路靶向联合免疫激活的代表。它通过同时阻断EGFR与MET信号，并通过Fc段介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）与抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）招募免疫效应细胞。在结直肠癌中，OrigAMI-1试验显示三线单药客观缓解率（ORR）为22%，疾病控制率（DCR）为78%；二线联合化疗将ORR提升至43%，DCR达86%。转录组分析显示EGFR与细胞周期通路下调，细胞毒性免疫特征增强，基线AREG/EREG表达与疗效相关。肺癌领域MARIPOSA-2研究证实，Amivantamab联合化疗在奥希替尼耐药的EGFR突变非小细胞肺癌中显著优于单纯化疗，目前已从二线治疗扩展至一线全覆盖EGFR突变谱，验证了“致癌信号阻断+免疫激活”策略的可行性。 4.1.2. Coordinated modulation of PD-1 and VEGF pathways PD-1介导的免疫抑制与VEGF驱动的血管生成是肿瘤进展的关键轴。Ivonescimab（康方生物）是首个获批的四价PD-1/VEGF BsAb，其独特的2×PD-1与2×VEGF结合构型产生协同结合效应：VEGF结合使PD-1亲和力提升18倍，增强T细胞再激活；反之PD-1结合促进VEGF清除与抗血管生成活性。头对头III期试验显示，Ivonescimab治疗晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期（PFS）达11.14个月，近乎对照组（5.82个月）的两倍。沉默Fc设计降低了出血风险，2024年纳入国家医保进一步提升了可及性。辉瑞与三生制药合作开发的SSG J-707采用对称“2+2”结构，II期数据显示单药ORR为67.6%，鳞状非小细胞肺癌亚组ORR达75%，DCR为100%，已于2025年4月获中国国家药品监督管理局突破性疗法认定，目前正在进行一线单药III期试验。 4.2. Advances in ADC payload design and targeting strategies ADC由mAb、连接子与细胞毒性载荷三部分组成。尽管已在部分癌症中改善PFS，但仍面临耐药与治疗窗狭窄两大挑战。肿瘤可通过激活代偿信号通路或上调药物外排泵产生耐药，载荷累积毒性与肿瘤异质性也会导致疗效不一致。 4.2.1. Synergistic payloads and conjugation technologies 双载荷ADC通过在单一分子中搭载两种不同作用机制的载荷，大幅提高了肿瘤耐药门槛，并借助正交偶联技术精确控制药物抗体比（DAR），提升产品均一性与工艺稳定性。JW Therapeutics开发的糖基特异性偶联系统已证实可改善载荷分布一致性与可规模化生产。但多重细胞毒性载荷也增加了药代动力学建模与剂量优化的复杂度，不匹配的释放动力学可能加剧系统性毒性或削弱协同效应。 4.2.2. Representative dual-payload constructs in clinical development 中国企业引领了双毒素ADC开发。康弘药业研发的KH815是全球首个进入临床评估的双毒素ADC，由人源化IgG1抗体hRS7偶联拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康与RNA聚合酶II（RNA POL II）抑制剂雷公藤甲素组成，平均DAR约为7.5，通过同时抑制转录与诱导DNA双链断裂发挥协同抗肿瘤活性，在喜树碱耐药模型中显示出良好安全性与潜在疗效，目前正在进行晚期实体瘤全球I期试验。JW Therapeutics的JSKN021则是首个进入临床的双靶点双载荷ADC，靶向EGFR与HER3，分别偶联TOP1抑制剂T01（DAR=4）与微管抑制剂MMAE（DAR=2），通过精细调控靶点结合亲和力提升肿瘤选择性，在多类细胞系来源的异种移植模型中显示出优于单载荷ADC的肿瘤抑制作用。 4.2.3. Linker engineering and payload balancing 双载荷ADC的未来优化需平衡载荷协同性、连接子控制与安全性。合成致死组合（如TOP1与ATR抑制剂）可增强细胞毒性；分支连接子与正交偶联技术可实现差异化载荷释放与精确DAR控制；交错释放连接子设计可在细胞内或肿瘤微环境中触发载荷释放，扩大旁观者效应。Araris Biotech开发的ARC-201靶向NaPi2b，偶联伊立替康及其低渗透性衍生物（均为TOP1抑制剂），前者介导旁观者效应，后者增强靶细胞直接杀伤，提升了肿瘤选择性与效力。 4.2.4. Expanding toward multi-payload and immune-integrated designs 三载荷ADC与BsAb的开发正在拓展多靶点覆盖与机制协同。靶向Nectin-4的三载荷ADC搭载两种不同TOP1抑制剂与微管抑制剂MMAE，利用MMAE的免疫原性细胞死亡特性可与免疫检查点抑制剂形成化疗-免疫循环。但过高分子复杂度可能导致治疗获益递减、毒性特征不可预测及可生产性下降，未来需强调逐步临床验证与模块化设计策略。 4.3. T cell engagers for intracellular and undruggable targets 传统抗体疗法主要靶向细胞表面受体或分泌因子，但p53、KRAS等不可成药靶点（包括转录因子、蛋白-蛋白相互作用界面、致癌融合蛋白与非酶支架蛋白）在肿瘤发生发展中起关键作用。细胞内蛋白经蛋白酶体降解为肽片段后，可由人类白细胞抗原（HLA）呈递于细胞表面，形成肽-HLA（pHLA）复合物。突变蛋白产生的异常肽段可形成突变相关新抗原（MANA），为TCE靶向胞内致癌驱动因子提供了可能。 4.3.1. Targeting TP53 R175H through pHLA presentation TP53 R175H是最常见的热点突变，在欧洲人群中HLA-A02:01是最常见的HLA-A等位基因，频率为26.7%。CLSP-1025是首个进入临床评估的TP53突变肿瘤TCE，基于约翰霍普金斯大学开发的H2-scDb结构，其抗pHLA结构域选择性结合HLA-A02:01呈递的R175H衍生肽，抗CD3结构域激活T细胞介导肿瘤杀伤。临床前研究显示其T细胞激活EC50为0.8 nmol/L，肿瘤细胞裂解EC90为10 nmol/L，并在异种移植模型中诱导显著肿瘤消退。2025年初启动的GUARDIAN-101 I期试验正在评估其在携带TP53 R175H突变且HLA-A02:01阳性晚期实体瘤患者中的安全性与初步疗效。其他TP53 R175H靶向TCE仍处于临床前阶段，HLA限制性是当前主要瓶颈，Immunocore正在开发γδ TCR平台以拓宽肿瘤识别范围。 4.3.2. Expanding TCE strategies for KRAS-driven cancers KRAS是RAS家族中最常见的突变成员，在胰腺癌、结直肠癌与非小细胞肺癌中突变率高，G12C、G12V与G12D是最常见变异。2021年FDA批准首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib用于非小细胞肺癌，但耐药机制已逐渐显现。研究发现，KRAS G12C共价抑制剂修饰后可产生药物诱导的pMHC新抗原。TCE分子AETX-R114可靶向HLA-A3超型等位基因，选择性识别药物修饰的pMHC，在耐药KRAS G12C细胞系中诱导84%的肿瘤生长抑制。MA022-2037是另一长效TCE，靶向KRAS G12V/HLA-A*11:01复合物，目前正处于IND支持性研究阶段。针对非G12C KRAS亚型的新兴项目正在推进，但pMHC丰度低、半衰期短、HLA限制性以及细胞因子释放风险仍是主要挑战。 5.Future direction of anti-tumor antibody-based modalities 5.1. Multi-targeting approaches to overcome resistance 多靶点策略可在分子构建层面实现，如双特异性或三特异性抗体在同一分子中整合多个结合特异性；也可通过合理联合用药实现，例如ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）联用。多靶点药物通过同时调控多条疾病相关通路，解决肿瘤异质性、降低耐药风险并通过通路协同放大抗肿瘤活性。 5.1.1. Trispecific antibodies for enhanced tumor selectivity JNJ-79635322（强生）是靶向BCMA、GPRC5D与CD3的三特异性抗体，用于复发/难治性多发性骨髓瘤。其低亲和力CD3结合域将T细胞重定向至双骨髓瘤相关抗原，最大化肿瘤特异性的同时最小化脱靶毒性。I期临床试验中，推荐II期剂量下27例初治患者ORR达100%，CRS主要为1级；RP2D队列36例患者ORR为86%，75%达到非常好的部分缓解。 5.1.2. CD8-biased designs to minimize cytokine release syndrome 传统TCE因广泛招募CD3+T细胞亚群，尤其过度激活CD4+T细胞，易导致细胞因子释放综合征（CRS）等毒性。CD8偏向性设计通过优先招募与激活CD8+T细胞降低此类风险。阿斯利康开发的AZD9793是首个进入临床的CD8偏向性三特异性抗体，靶向GPC3/TCR/CD8，毒理学研究确定了6 mg/kg/周的无观察到不良反应水平。另一分子AZD5492靶向CD20/TCR/CD8，也已进入I/II期临床试验。 5.1.3. Combination of ADCs with ICIs ADC与ICI通过相互关联的机制产生协同效应。ADC诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原与损伤相关分子模式，激活树突状细胞并呈递抗原以激活细胞毒性T细胞；ICI则阻断检查点配体结合，缓解T细胞免疫抑制。多项临床试验验证了该联合策略在肺癌、尿路上皮癌、乳腺癌与膀胱癌中的显著疗效，但重叠毒性与累积免疫相关不良事件仍需通过生物标志物指导与适应性给药算法加以优化。 5.2. Technology-enabled targeting strategies to minimize toxicity 传统ADC依赖靶点内化，限制了可靶向抗原范围。非内化ADC通过技术创新摆脱了对内吞作用的依赖。 5.2.1. Click chemistry platforms for extracellular payload release 点击化学自2022年获诺贝尔奖后，在ADC开发中应用加速。Tagworks开发的点击释放平台通过两步法实现细胞外药物释放：第一步肿瘤局部ADC结合，第二步全身注射点击触发器诱导连接子裂解。首个临床阶段点击可裂解ADC TGW101靶向非内化抗原TAG72，由60 kDa双特异性抗体通过反式环辛烯连接子位点特异性偶联MMAE构成，DAR为3.8，已在I期试验中显示出优于传统MMAE ADC的耐受性。Shasqi的CAPAC平台同样基于点击化学分离靶向与治疗组分，临床前数据显示其HER2与Nectin-4候选药物优于内化ADC。但两步给药策略增加了药代动力学不确定性与临床操作复杂性。 5.2.2. ADCs responsive to tumor microenvironment cues 另一方向是利用肿瘤微环境特异性化学或酶学特征激活可裂解连接子。辉瑞的PYX-

🙋平台推荐机制调整，不关注容易刷不到更新，记得点关注不迷路！ 在近期举行的  2026 ASCO医学教育专场上，来自 NEXT Oncology 的国际知名早期新药研发专家 Anthony W. Tolcher 教授带来了一场题为《新一代ADC：挖掘双特异性及双载药设计在肿瘤领域的应用潜力》的重磅演讲。 在过去的几年里，抗体偶联药物（ADC）无疑是肿瘤靶向治疗中最耀眼的明星。然而，正如 Tolcher 教授开篇借用哲学家 Max Roser 的名言所说：“这个世界很糟糕，这个世界正在变得更好，这个世界本可以更好。”对于目前的 ADC 疗法，这三句话同时成立。我们虽然将 ADC 推向了一线，极大地改善了患者的生存，但不可回避的是，严重的靶向外毒性（如骨髓抑制、角膜损伤、间质性肺病）依然如影随形，且单一靶点或单一载荷不可避免地陷入了“耐药死胡同”。 当传统的微管抑制剂和 TOP1 抑制剂面临效能瓶颈，新一代 ADC 该何去何从？ ADC 未来主要优化方向1.优化药物转运与细胞内化：同步提升用药安全性与治疗效果2.优化载荷组合（提升疗效）：化疗经验借鉴单药治疗几乎都会产生耐药，有效方案需采用多药联合；优先选择作用机制、毒性无重叠的细胞毒性药物联用 经典成功联合方案：MOPP、ABVD、CHOP、CMF、AC 等3.优化给药方案：提升安全性与疗效一致性，尤其面向北美以外地区人群 4.当前研发核心：聚焦新型载荷，打破微管抑制剂、拓扑异构酶 1 抑制剂两类传统载荷的垄断格局 双特异性 ADC 1.研发目标：优化药物转运与细胞内化效果 2.临床在研品种：目前已有多款双特异性 ADC 进入临床阶段靶点组合 举例：EGFR/MUC1（默克）、EGFR/HER3（Avenzo）、EGFR/Met（多家企业）、B7H3/PTK7（Ideaya）、ROR1/B7H3（Neok）等 3.现状：暂无成熟临床数据证实该类药物的实际优势 4.下文案例：以 ABBV969 为例，介绍该策略的临床前研究证据 ABBV969：STEAP1/PSMA 双靶点拓扑异构酶 1 抑制剂偶联 ADC 药物结构与特性 结构组成：STEAP1 结合区、PSMA 结合区、拓扑异构酶 1 抑制剂载荷 分子构建：人源化双可变结构域免疫球蛋白，基于 LALA 半胱氨酸改造的 C6V1 IgG1 骨架，可与食蟹猴靶点交叉结合 靶点设计：内侧可变区靶向 PSMA，外侧可变区靶向 STEAP1 药物抗体比（DAR）：2，偶联拓扑异构酶 1 抑制剂 理化性质：整体生物理化表现良好解决肿瘤异质性问题 前列腺癌细胞中 PSMA、STEAP1 表达强度存在差异 适用人群：靶点低表达、中等表达患者；仅表达单一靶点的肿瘤细胞同样起效 增效特点：肿瘤同时表达两种抗原时，药物活性进一步提升 核心优势：双靶点设计可覆盖更广的患者群体，适配肿瘤靶点表达不均、单 / 双靶点高表达等各类情况 ABBV969 在 LNCaP.FGC 细胞中的内化效果与体外细胞毒性溶酶体含量（IncuCyte 检测） 分组：ABBV-969、PSMA - 拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物、STEAP1 - 拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物、非靶向拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物细胞内载荷含量（质谱检测，作用 24 小时） 分组：ABBV-969（双靶点）、PSMA 单靶点偶联物、STEAP1 单靶点偶联物抗增殖活性（CellTiter-Glo 检测） 分组：非靶向拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物、ABBV-969 实验结论ABBV-969 细胞内化能力优异，抗增殖活性优于两款单特异性 ADC；细胞内载荷蓄积量约为单靶点 ADC 的 2 倍。 ABBV969 体内药效（细胞系 & 患者来源异种移植模型）实验模型 细胞模型：22Rv1、LNCap.FGC、LuCaP 70、LuCaP 136 检测指标：肿瘤体积；横轴为肿瘤接种后天数靶点表达量 22Rv1：PSMA 112634，STEAP1 214975 LNCap.FGC：PSMA 30284，STEAP1 64809实验分组 PSMA 单靶点药物、STEAP1 单靶点药物、ABBV-969 双靶点药物、空白对照组 实验结论 ABBV-969 可实现肿瘤持续消退，药效与单靶点 ADC 相当或更优； 对于单靶点 ADC 疗效有限的病例，双靶点 ADC 仍可发挥治疗作用； 该药物在多款细胞系、患者来源异种移植（PDX）模型中均验证有效，支持对应适应症开发； 单特异性 ADC 与双靶点偶联物的疗效存在明显差异。 临床研究结果 ABBV969 临床数据将于 5 月 31 日由塔尼娅・多夫公布，摘要编号：5014 研究类型：I 期首次人体临床试验 研究目的：评估 ABBV-969 用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性、药代动力学与疗效 行业数据：多家企业未公开研究显示：在载荷剂量一致的前提下，双特异性 ADC 体内疗效优于单特异性 ADC。 展望：该结论能否在临床中落地，仍需长期观察验证。 ADC 序贯治疗 真实世界回顾数据核心结论 对同种载荷 ADC 产生耐药后，继续使用同类药物会缩短患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）研究对象 HR+/HER2 低表达乳腺癌患者，总病例数：56 例分组 1：SG 序贯 T-DXd 基线：既往中位化疗线数 2 线，总体中位治疗线数 3 线；两次 ADC 治疗间接受其他干预患者占比 50.0% 中位真实世界无进展生存期：SG 6.5 个月，T-DXd 3.6 个月 中位真实世界总生存期：SG 20.1 个月，T-DXd 7.7 个月分组 2：T-DXd 序贯 SG 基线：既往中位化疗线数 2 线，总体中位治疗线数 4.5 线；两次 ADC 治疗间接受其他干预患者占比 40.6% 中位真实世界无进展生存期：T-DXd 5.3 个月，SG 2.1 个月 中位真实世界总生存期：T-DXd 15.1 个月，SG 5.6 个月 双载荷 ADC 抗耐药 临床前验证探索性实验设计 给药方式：每周静脉注射，剂量 10 mg/kg 实验流程： 药物治疗后，等待肿瘤再次生长 重复用药，确认肿瘤产生耐药 更换载荷继续治疗，直至再次耐药 使用双载荷 ADC开展治疗概念验证：拓扑异构酶 1 抑制剂 × 微管抑制剂 双载荷 ADC 可克服序贯使用拓扑异构酶 1 抑制剂、微管抑制剂类 ADC 引发的交叉耐药。 双载荷 ADC 药效对比药效：双载荷 ADC 优于单一组分 ADC 实验模型：乳腺癌异种移植模型 横轴：给药后天数 实验分组：空白对照组、DAR8 拓扑异构酶 1 抑制剂 ADC、DAR2 MMAE 载荷 ADC、DAR8+2 双载荷 ADC（给药剂量均为 10 mg/kg） 结论：双载荷 ADC 对肿瘤生长的抑制效果，显著优于两种单载荷 ADC。临床阶段双载荷 ADC 管线汇总多款双载荷 ADC 已进入临床，后续在研药物持续增加 药物名称 研发企业 作用靶点 载荷 1 载荷 2 DAR 配比 临床推进时间 KH815 成都康弘 TROP2 拓扑异构酶 1 抑制剂 雷公藤内酯 4+4 2025 KHN922 成都康弘 HER3 拓扑异构酶 1 抑制剂 雷公藤内酯 4+4 2026 IBI3020 信达生物 CEACAM5 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 4+4？ 2025 IBI3028 信达生物 TAA1×TAA2 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 4+4？ 2026 CLIO-8221 Callio/Hummingbird HER2 拓扑异构酶 1 抑制剂 ATR 抑制剂 4+4 2026 ASP2998 Sutro / 安斯泰来 TROP2 拓扑异构酶 1 抑制剂 STING 激动剂 4+2 2026 JSKN021 百奥泰 HER3×EGFR 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 4+2 2026（提交 IND） CAN016 康维生物 HER2 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 2+2 2026 STRO-227 Sutro PTK7 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 8+2 2026载荷配比设计提醒：不可简单采用等量配比，2+2、4+4 并非最优方案； 化疗经验参考：传统化疗极少使用等剂量药物联用； 经典案例：柔红霉素 + 阿糖胞苷脂质体（Vyxeos），经筛选确定最优配比，区别于传统 7+3 方案，多数配比均效果不佳； 研发要求：必须筛选双载荷最优比例，规避后期临床风险。 双载荷 ADC 安全性风险提示 如果药物毒性与载荷种类 / 载荷浓度直接相关，那么…… 搭载双载荷、三载荷乃至更多载荷的 ADC，有可能造成治疗指数下降 务必吸取 PBD 载荷的既往研发教训：药物效价 ≠ 临床实际疗效 1.诚然双载荷设计能够提升药物细胞毒效价，但这背后要付出怎样的代价？ 2.我们当下研发的这些药物，会长期沿用、惠及后代患者 3.我们该采取哪些举措，才能同时保障药物的安全性与临床有效性？ADC 给药方式探讨：为何按总体重给药？ 目前绝大多数 ADC 采用「mg/kg 体重」给药，而药物毒性直接由载荷剂量决定； ADC 属于大分子蛋白，主要分布于人体血浆中； 人体体重与血浆容量并非线性关系； 肥胖患者与普通患者的用药暴露量存在明显差异； 按总体重给药属于粗放方式，不建议继续沿用； 思考：出现严重毒性时，该给药方式是否具备合理性？ 重给药不适用于 ADC 的依据：告别“实际体重”的偷懒思维脂溶性药物：按体重给药合理； 单克隆抗体、ADC：脂肪组织分布量极低，属于非脂溶性大分子； 结论：对 ADC 而言，单纯按体重给药并不科学。 补充：页面附抗体组织分布系数表，脂肪组织分布系数远低于其他组织。 患者体重分布：讲者统计了2025 年 9 月 5 日（周五）这一天，I 期临床试验入组患者的体重分布情况（单位：磅），范围从100-300磅不等。 为了保证药物的安全性，顺应 FDA 的 Project Optimus 剂量优化倡议，未来 ADC 的给药应当抛弃实际体重，转而采用理想体重（Ideal Body Weight, IBW）或固定剂量策略。 全文核心总结三大核心观点：ADC 现状不足、已有进步、仍可优化现存短板 药物可引发多种严重毒性：骨髓抑制、角膜损伤、周围神经病变、间质性肺病等。现有进步 ADC 已应用于肿瘤一线治疗，在转移性乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、移行细胞癌等领域疗效显著提升。未来优化方向 依托双特异性抗体优化转运、采用双载荷设计、研发全新类型载荷。 结论 双特异性 ADC 可改善药物转运与细胞内化，目前多款进入临床，最终价值仍需临床数据验证； 双载荷 ADC（细胞毒载荷、靶向载荷、免疫载荷）已进入临床阶段，可提升疗效；需谨慎设计载荷配比，权衡疗效提升与治疗指数下降的风险，给药方案设计直接决定药物成败； ADC 领域未来的核心方向：新型载荷研发。 总结与临床决策全景图 (Take Away)ADC 演进方向核心机制与目标解决的临床痛点当前挑战与临床研发关键点 双特异性 ADC (Bispecific)结合两种不同抗原表位，提升药物在肿瘤内的富集与细胞内化率克服肿瘤抗原异质性导致的“漏网之鱼”，扩大有效获益人群需在临床试验中实际证明其体内抗肿瘤效能显著优于单特异性 ADC 双载药 ADC (Dual-Payload)偶联两种机制不同且毒性不重叠的载荷（如 TOP1i + 微管抑制剂）破解单一载荷诱导的获得性耐药，打破“序贯换药效能递减”的困局严禁简单1:1叠加；必须寻找最佳协同比例，警惕毒性叠加导致“治疗窗口”丧失 给药策略革命 (Dosing Reform)摒弃“按实际体重(TBW)”的给药传统，向“理想体重(IBW)”或固定剂量过渡避免肥胖患者因大分子药物不进入脂肪而导致的血浆药物过载及致命毒性响应 FDA Project Optimus，建立更科学的人体药代动力学（PK）给药模型 全新载荷 (Novel Payloads)开发靶向免疫（如 STING）、靶向 DNA 损伤修复（如 ATRi）等全新毒性分子终结微管抑制剂和 TOP1 抑制剂在现有 ADC 管线中的绝对垄断平衡新载荷的高效杀伤力与全身系统性安全性