NBL-015

近日，第60届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在美国芝加哥举行；作为肿瘤治疗领域最大的国际会议之一，本次会议上国内外多个创新药企业披露多个重要临床数据。近年来，随着国内创新药行业的蓬勃发展，国内创新药领域创新成果频出；近日来，以恒瑞、科伦博泰、信达、迈威、荣昌、乐普、瀚森、百奥泰、礼新等公司为代表的创新药企业第一时间发布了旗下产品的最新临床进展；值得注意的是，本次会议中仅信达一家就有两款关于CLDN18.2药物数据被披露。 CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初，其被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。 据不完全统计，目前在研的CLDN18.2约百余种，仅安斯泰来的佐妥昔单抗一款药物获批，研究种类主要包括ADC、CAR-T、双抗、单抗。总体来看，ADC和双抗研究势头最强，布局企业主要以国内公司为主。 处于临床以上阶段的靶向CLDN18.2双抗/ADC 在交易上，2019年至今CLDN18.2靶点药物相关的10项交易中，涉及ADC药物项目6项，双抗药物3项及单抗药物1项；具体包括：2023年10月，恒瑞医药就SHR-A1904与另一个药物以1.60亿欧元首付款与德国默克达成协议；2023年2月，康诺亚子公司KYM Biosciences（简称“KYM”）与AstraZeneca订立全球独家许可协议开发及商业化CMG901，交易额共计11.88亿美元；2022年7月，石药集团宣布将CLDN18.2ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation，总金额高达11.95亿美元，此前石药还将NBL-015授权给Flame；另有2022年7月科伦博泰生物SKB315以总金额9.36亿美元授权给默沙东，2022年5月礼新医药的LM-302以总金额10亿美元授权给Turning Point，和铂医药就HBM7022开发及商业化与AstraZeneca达成总交易金额3.5亿美元的全球授权协议，及Synaffix与信达生物、Amgen与百济神州的合作研发等交易陆续发生。 在此，我们梳理筛选出本次会议中部分靶向CLDN18.2双抗/ADC的优异临床数据进行分析，以期窥见该领域在未来一段时间的发展趋势。 BMS/礼新：LM-302 LM-302是一款礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2抗体偶联药物。该产品由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成；其能特异性靶向 Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞并高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用 (ADCC), 以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。临床前研究显示，该药物展示出良好的安全性及体内外活性，获FDA授予针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。 2022年5月，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益；礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额；并在LM-302成功商业化后有权从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。 本次ASCO共披露其在胆道癌和胃/胃食管交界处癌中的研究数据： 在胆道癌（BTC）适应症上，公司开展了一项多中心、两阶段、随机 Ib/II 期临床试验，在剂量递增阶段，招募了 6 名患者，分别接受 LM302（1.6mg/kg 或 1.8mg/kg Q2W）和卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）。在扩展阶段预计将招募 90 名患者，随机分为 3 个组，每组 30 名患者；第 1 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W），第 2 组：LM-302（1.8mg/kg，Q2W），第 3 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）和 LM-302（RP2D）。主要终点是 1b 期安全性和 2 期 ORR，次要终点包括 DCR、PFS、OS 和安全性。结果显示： 6 例可评估疗效的患者中，3 例（CLDN18.2 表达率分别为 30%、40%、80%）获得 PR，Ib 期 BOR 为 50%。LM-302 的 RP2D 为 1.8mg/kg。最常见的 TRAE 为胆红素升高（71.4%）血小板减少（57.1%）中性粒细胞减少（57.1%）输液反应（皮疹）（42.9%）白细胞减少（42.9%）贫血（28.6%）。仅 2 例患者发生 3 级 TRAE，包括贫血（1 例）、中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹（1 例）。未发生 4 级及以上 TRAE。 在胃/胃食管交界处癌适应症开展的1/2期研究包括剂量递增和剂量扩展阶段；在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302（0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。以推荐的2期剂量2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W接受治疗，评估LM-302的疗效和安全性。主要终点包括第一阶段的剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，以及第二阶段的客观缓解率(ORR)。结果显示： 截至 2023 年 11 月 15 日，在36例接受过至少两种或两种以上既往疗法的可评估胃/GEJ癌患者中，观察到11例部分缓解（PR）和16例疾病稳定（SD）；ORR为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。中位总生存期 (OS) 未达到，6 个月的 OS 率为 95.0%。最常见的 TRAE 是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。 康诺亚/乐普/AZ：CMG901 CMG901（AZD0901）是一款靶向Claudin 18.2的ADC，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究。2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。 2023年11月，康诺亚公布CMG901治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据，截至2023年7月24日，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。所有受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为2线），74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，结果显示：89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。 本次ASCO披露CMG901预计将在晚期实体瘤患者，包括G/GEJ和胰腺导管腺癌（PDAC）中的开展2期研究，主要终点包括安全性、耐受性和客观缓解率；次要终点包括总生存期、无进展生存期、缓解持续时间、疾病控制率、靶病变大小变化情况、药代动力学、免疫原性和药效学。招募将于2023年12月开始，将从澳大利亚、亚洲、欧洲和北美的研究中心招募受试者。 信达：IBI343、IBI389 1、IBI343 IBI343是一款重组人源靶向CLDN18.2的ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有“旁观者效应”。I期研究显示，IBI343具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效性；2024年5月， IBI343被NMPA纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。 本次ASCO披露了IBI343在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和初步疗效。截至2023年12月19日，共入组35名晚期PDAC或BTC患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。结果显示： 截止2024 年 1 月 15 日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7 例达到部分缓解 (PR)， 其中5 例为 PDAC患者，2例为BTC患者。ORR为 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）为 80.0%（95%CI：59.3-93.2）。在 6 mg/kg剂量组， CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5 例受试者达到PR，ORR 为 38.5%（95%CI：13.9-68.4）， DCR 为 84.6%（95%CI：54.6-98.1）。在本亚组中的10 例晚期PDAC 受试者中，ORR 为 40%（95%CI：12.2-73.8）。DoR和 PFS 数据尚未成熟。在安全性上，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，常见的TRAE为贫血（42.9%）、中性粒细胞计数减少（28.6%）、恶心（25.7%）、呕吐（25.7%）和白细胞计数减少（22.9%）；25.7%受试者发生≥3 级TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。 2、IBI389 IBI389是公司自主研发的一款抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 本次ASCO中披露IBI389在晚期胰腺癌和胃癌中的临床数据： 在晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌中，受试者接受了IBI389单药治疗。所有受试者既往均接受至少1线治疗，其中55.6%的受试者既往接受过2线及以上系统治疗。结果显示：（1）在CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受试者中，接受100μg/kg IBI389治疗时，即观察到初步疗效信号。（2）在RP2D推荐剂量600μg/kg组中呈现出更优疗效，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，客观缓解率（ORR）为29.6% (95%CI：13.8-50.2)，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%(95%CI：11.1-46.3)，疾病控制率（DCR）达70.4%（95%CI：49.8-86.2）。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中， cORR达38.9%（95%CI：17.3-64.3）。（3）截至2024年5月，中位随访时间为4个月，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟，3个月的PFS率达57.1%。（4）未发现新的安全性信号。 在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤中，结果显示：（1）截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），ORR和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。（2）总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级TRAEs，最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。 德琪：ATG-022 ATG-022是一款靶向Claudin 18.2的ADC，包含抗Claudin 18.2单抗、可诱导细胞凋亡的毒素和只在细胞内裂解的连接子，具有旁杀伤效应。该药物对于Claudin 18.2有低纳摩尔级别的高亲和力，并具有强效的体内和体外抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在Claudin 18.2低表达的病人来源胃癌异种移植模型中显示了较对照药物更为强效的抗肿瘤活性。 本次ASCO中，公司披露了ATG-022在一项针对晚期实体瘤患者的I 期、多中心、开放标签剂量探索研究，研究设计包括剂量递增阶段以及剂量扩展阶段，将招募选定的 CLDN 18.2 表达阳性的晚期/转移性实体瘤，剂量为规定的最大耐受剂量和/或推荐的 2 期剂量，以进一步评估ATG-022 的安全性、耐受性和有效性。其他终点包括药代动力学 (PK) 和药物活性的探索性生物标志物。结果显示： 7 名胃癌患者中，3 名患者确认为 CLDN 18.2 阳性；其中一名患者在 0.9 mg/kg 剂量下维持病情稳定，肿瘤缩小超过 6 个月（治疗正在进行），证明了 ATG-022 的耐受性。在 1.8 mg/kg 剂量下，在一名胃癌患者（CLDN 18.2 表达待确定）中观察到一例PR。值得注意的是，在 2.4 mg/kg 剂量下，CLDN 18.2 表达阴性的胃癌患者中观察到 CR。从 0.3 ~ 2.4 mg/kg 的 PK 分析表明，使用ATG-022的总抗体、MMAE 和ADC 药物的暴露量随着剂量增加而增加，未观察到 ATG-022 的蓄积。 在安全性上，8 名患者（80%）有 ≥ 1 次 TRAE；1 名患者（10%）出现 ≥ 1 种严重 TRAE；3 名（30%）患者出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的 ≥ 3 级 TRAE 包括恶心（30%）、呕吐（30%）和食欲下降（30%）。在当前剂量水平下未报告 DLT。 健信生物：LB4330 LB4330是一种新型的双功能分子，能够同时靶向CLDN18.2和IL-10，能够高亲和力结合CLDN18.2 (14pM)；它可以激活肿瘤微环境(TME)中的TAA CD8+ T细胞，且具有单独或与免疫治疗剂(包括PD-1/PD-L1单抗)联合治疗晚期实体瘤的潜力。临床前研究表明，LB4330在多种小鼠肿瘤模型均表现出显著的抗肿瘤效果；低频次、低剂量给药，实现持续肿瘤抑制，并产生免疫记忆保护作用。 本次ASCO披露了一项在晚期实体瘤患者开展的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性1期研究。主要目的是评估药物的安全性，包括剂量限制性毒性 (DLT)；次要/探索性目的包括药物的疗效、药代动力学 (PK) 和免疫原性，结果显示：（1）20例患者进行了治疗中扫描，其中7例病情稳定；2例患者观察到靶病变缩小，包括1例PDAC患者，其靶病变总和比基线减少了32.9%。PK一般与剂量成正比，为T½~2 d。77.8%接受LB4330治疗的患者免疫活化Th1细胞因子IL-18水平升高。（2）最常见的TRAE是血小板减少症、贫血、发热、皮疹/瘙痒和疲劳。3级TRAE 7例(23.3%)，分别为输液反应、皮肤瘙痒、皮疹、发热、腹胀、贫血、血小板减少。1例(3.2%)有4级AE，血小板减少症。 普米斯/吉凯基因：PM1032 PM1032是普米斯自主研发的靶向CLDN18.2/4-1BB双抗，由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得；该药物一端结合CLDN18.2，另一端同时结合4-1BB，进而特异性地介导激活4-1BB信号通路，从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成；同时，由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造，PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2阴性环境中对于T细胞的激活，从而大大降低了药物的系统性毒性。 在多个小鼠模型的临床前研究中，PM1032表现出了肿瘤完全治愈效果，且伴随着免疫记忆效果，治愈后的小鼠表现出了对于同源肿瘤细胞的完全免疫；同时在临床前毒理实验中，PM1032显现出了极好的安全性和耐受性。 本次ASCO披露的是一项首次人体(FIH)、剂量递增和扩展研究。在这项I/II 期试验中的剂量递增阶段，PM1032 的给药剂量分别为 0.3、1、3、5、8 和 12 mg/kg，3 周后评估药物限制性毒性 (DLT)，然后每 2 周给药一次，直至疾病进展 (PD) 或观察到无法耐受的毒性。结果显示： 在 5、8 和 12 mg/kg 剂量水平下入组并完成至少一次肿瘤评估的 16 名 CLDN18.2阳性患者中，2 名患者获得 PR，7 名患者获得 SD，3 名患者为非 CR/非 PD。此外，在 10 名可测量和可评估的 CLDN18.2阳性GC/GEJ 患者中，ORR 为 20%。最长治疗时间为 18 个月，5 名患者的治疗时间≥6 个月。药代动力学（AUC0-336h 和 Cmax）在0.3 mg/kg – 12 mg/kg 的剂量范围内与剂量成比例，终末半衰期为 6.0~10.1 天。 22 名受试者 (73.3%) 出现 TRAE，3 名受试者 (10%) 出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的TRAE 是恶心 (20%) 和天冬氨酸转氨酶升高(16.7%)。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn ASCO速递：从“低表达”到“更低表达”，最畅销 ADC进入next level！ 全球首款mRNA RSV疫苗获批，但公司股价却大跌，为何？ 从1000亿到1580亿，全球「减重药」市场又增重了！ 点击阅读原文，了解更多！