Shanghai Xinshi Biomedical Co., Ltd.

今日，荃信生物在港交所上市，共发行1204.64万股，由中金公司、安信国际联席保荐。在自免药物国产化替代的浪潮下，加之此前与国际市场存在较大的市场落差的局面下，自免赛道正值爆发的前夕。荃信生物虽是初登资本市场，但江湖上早有它的传说。在国内专注自免赛道的Biotech并不算多，荃信生物凭借丰富的管线占有着极大的份量。来源：招股书最丰富的管线江苏荃信生物医药股份有限公司（“荃信生物”）是一家完全专注于针对自身免疫及过敏性疾病生物疗法的Biotech，是目前国内在自身免疫性疾病及过敏性疾病方面获最多临床试验申请（IND）批准的药企之一。荃信生物的在研管线中包含两个核心产品QX002N及QX005N，以及七个其他候选药物；涉及的靶点包括IL-17A、IL-33、TSLP、IFNAR1等，涵盖了自身免疫和过敏性疾病的四个主要领域，即皮肤、风湿、呼吸道及消化道疾病；适应症包括银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、中重度哮喘等等。荃信生物在研管线来源：招股书核心产品QX002N（IL-17A单抗）QX002N是一种人源化IgG1单克隆抗体，旨在用于特异性结合IL-17A，包括IL-17AA和IL-17AF，从而阻断其与预期受体复合物的结合，包括白细胞介素17受体A（IL-17RA）及白细胞介素17受体C（IL-17RC），并阻止若干促炎信号通路的后续激活。在II期临床试验中，每4周一次接受QX002N（160mg）的受试者在第16周时的ASAS20及ASAS40应答率分别达到60.0%及40.0%。目前QX002N治疗强直性脊柱炎（AS）的III期临床试验已启动，预计在2025年下半年完成。QX002N的作用机制来源：招股书核心产品QX005N（IL-4Rα单抗）QX005N是一种针对白介素4受体α亚基（IL-4Rα）的重组人源化IgG4单克隆抗体。IL-4Rα是一种经充分验证的广泛作用靶点，可控制IL-4及IL-13的信号传导，这对于2型炎症（一种支持多种慢性过敏性疾病的病理生理学的免疫应答模式）的发生至关重要。通过与IL-4Rα结合，QX005N被设计用于阻断驱动2型炎症反应的IL-4和IL-13信号通路，可望成为2型过敏性疾病的有效治疗方案。目前，QX005N正在开发用于七种适应症，包括成人中重度特应性皮炎、青少年特应性皮炎、结节性痒疹、慢性鼻窦炎合并鼻息肉、慢性自发性荨麻疹、中重度哮喘及慢性阻塞性肺病。其中，成人中重度特应性皮炎、结节性痒疹、慢性鼻窦炎合并鼻息肉患者正在进行II期临床试验评估，青少年特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、中重度哮喘及慢性阻塞性肺病的IND已获批准。QX005N的作用机制来源：招股书QX001S（乌司奴单抗生物类似药）QX001S是首个在中国提交上市申请的国产乌司奴单抗生物类似药，且可能成为首个获批的乌司奴单抗生物类似药。乌司奴单抗于2009年获得美国FDA批准，是针对性抑制IL-23及IL-12路径的首款生物疗法，是治疗银屑病的主要疗法之一。在针对银屑病的III期临床试验中，QX001S显示出与乌司奴单抗相当的临床疗效、安全性、免疫原性及PK特性。QX001S已于2023年7月在中国提交上市申请，预计2024年第四季度获批，中美华东拥有QX001S在中国的独家商业化权利。QX004NQX004N是一款IL-23p19抑制剂，IL-23p19已成为对症状更严重或对现有治疗反应欠佳的银屑病患者具有卓越疗效的关键靶点。目前QX004N在中国启动治疗银屑病的Ib期临床试验及II期临床试验，正在开展治疗克罗恩病的Ia期临床试验。QX006NQX006N是一种IFNAR1靶向单抗，开发用于治疗系统性红斑狼疮。首创的IFNAR1抑制剂SAPHNELO（阿尼鲁单抗）于2021年获FDA批准，成为10多年来唯一的SLE新疗法。但在中国，仍未有获批的治疗系统性红斑狼疮的IFNAR1抑制剂，QX006N是中国仅有两款国产IFNAR1抑制剂之一，目前正在开展Ib期临床试验。QX008NQX008N是一种靶向TSLP的人源化IgG1单克隆抗体，为治疗中重度哮喘和中重度慢性阻塞性肺病而设。TSLP靶向治疗是全球唯一一类被批准用于哮喘的生物药物，可以减缓2型生物标志物表达水平低或无表达的哮喘患者的疾病进展。目前QX008N正在开展对中重度哮喘的成年患者开始Ib期临床试验，并且已经License-out给了健康元。从上述自免领域管线来看，荃信生物布局的都是近年来自免靶点的大热门，国内也不乏大力布局的Biotech。那么，在自免赛道全面爆发之前，荃信生物处于什么样的梯队状态，能否夺取较大的优势呢？暴风雨来临的前夜自免赛道历来不缺乏大单品，在2023年全球最畅销药物TOP10中，自免药物就占了三席，分别是修美乐（144.04亿美元）、度普利尤单抗（115.88亿美元）和乌司奴单抗（108.58亿美元）。自免药物之所以能出“爆款”，主要在于自免疾病的特性。全球自免患病人群总数预计5亿以上，根据对于常见的自免疾病的统计，全球自免疾病的患病率约5-8%，是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。自免疾病目前难以完全根治，患者需要长期甚至终身用药，这造就了自免药物超千亿美元的大市场。主要自身免疫疾病分类及其全球发病率来源：东方证券研报但在中国，自免市场却是另一种模样。尽管中国主要自免疾病患者近4000万人，但市场开发仍显著落后。2022年，自身免疫及过敏性药物的全球市场规模为1875亿美元，而中国的该市场规模仅为90亿美元，生物药的渗透率也仅为10%。因此中国自免药物市场的增长潜力巨大，有望从2018年的20亿美元增长至2025年的61亿美元，并于2030年达到199亿美元。中国自免药物市场预测走势图来源：招股书白介素是免疫调节的靶点大家族，在机体免疫和炎症相关的信号通路中，白介素家族协同刺激naiveＴ细胞分化成不同功能的辅助型Ｔ细胞，包括Th1、Th2等。可用于自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23和IL-6等。在某些自免疾病，如银屑病，IL-17A抑制剂和IL-12/23抑制剂的安全性优于TNF-α抑制剂。2019年以来，国内共上市了3款IL-17靶点抗体药物：司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗。司库奇尤单抗作为首个获批上市的IL-17药物，凭借其先发优势和不断拓宽的适应症，2023年实现全球49.80亿美元的销售额。根据药渡数据，2023年前三季度，该药在中国的销售额为18亿元。在中国，IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主，进度居前的为智翔金泰的GR1501和恒瑞医药的夫那奇珠单抗，二者分别于2023年年3月和4月提交上市申请；三生国健、百奥泰、康方生物的IL-17在研与荃信生物的QX002N同处于临床III期，为第二梯队。IL-17靶点国内研发情况来源：东方证券研报IL-23靶点方面，目前全球有四种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗。乌司奴单抗（Stelara）是强生的核心单品，2023年的营收让人意外，全年收入达到了108.58亿美元，正式迈入百亿美元畅销单品俱乐部。根据药渡数据，2023年前三季度，Stelara在中国的销售额达2.78亿元，已超2022年总销售额，劲头迅猛。但2023年或许将是Stelara最后的辉煌，因其专利期已到，目前全球已有两款乌司奴单抗生物类似药获批上市。国内的乌司奴单抗生物类似物研发除了荃信生物的QX001S外，还有百奥泰的BAT2206；而同为IL-12/IL-23靶点的创新药有康方生物的AK101（NDA）、信达生物的IBI112（II期）、新石生物的NBL-012（I期），以及荃信生物的另一款QX004N（I期）。国内IL-12/23靶点药物研发情况来源：东方证券研报IL-4R靶点方面，目前中国仅有一款IL-4R单抗获批上市，为赛诺菲制药的度普利尤单抗，其于2020年6月在中国首次获批上市，目前已获批用于治疗特应性皮炎、结节性痒疹和哮喘，还有多项适应症处于临床研发阶段。康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前已有多项适应症处于临床III期，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉；康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也先后进入临床II期。国内IL-4R靶点药物研发进展梳理来源：民生证券研报从往年国际自免大单品在国内的销售表现看，十分不尽人意。如“药王”修美乐在中国的年销售额很长的一段时间里都不超过1亿元人民币。这里面固然有价格和政策的因素，但同时也说明了中国自免药物的市场教育太落后。近两年越来越多专注自免领域的Biotech陆续登陆资本市场后，这一现状或将得到较大的改善，市场或许也将就此打开。结语从荃信生物的股权结构中，我们发现了一个熟悉的身影----华东医药。华东医药对荃信生物来说，不仅仅只是BD的合作对象，更是占比达16.17%的股东。原来华东医药的创新资产押注在这里，这也就难怪华东医药自己主营业务一心在医美和减重领域摸爬滚打。从质地上看，荃信生物确实非常不错，不仅自免靶点种类齐全，而且进度也基本处于前列梯队，前景十分乐观。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料荃信生物招股书、官网等东方证券、民生证券研报等

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(8.7-8.13）新药上市申请药品名称企业名称分类受理号乌司奴单抗注射液杭州中美华东制药有限公司3.3CXSS2300065艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液齐鲁制药有限公司1CXSS2300066新药临床申请药品名称企业名称分类受理号M108单抗注射液明济生物制药(北京)有限公司1CXSL2300537QX005N注射液江苏荃信生物医药股份有限公司1CXSL2300540RRG001眼内注射液上海鼎新基因科技有限公司1CXSL2300539WXFL10203614片无锡福祈制药有限公司1CXHL23008591CXHL2300860XS-03片江苏星盛新辉医药有限公司1CXHL23008561CXHL23008571CXHL2300858枸橼酸坦度螺酮胶囊四川科瑞德制药股份有限公司2.4CXHL23008542.4CXHL2300855注射用NBL-028上海新石生物医药有限公司1CXSL2300538仿制药申请药品名称企业名称分类受理号二甲双胍恩格列净片(V)浙江诺得药业有限公司4CYHS2302084他克莫司缓释胶囊海南合瑞制药股份有限公司4CYHS23020864CYHS2302087吡拉西坦注射液合肥国药诺和药业有限公司3CYHS23020973CYHS2302098富马酸福莫特罗吸入溶液仁合益康集团有限公司4CYHS2302093帕拉米韦注射液陕西博森生物制药股份集团有限公司3CYHS2302082昂丹司琼口溶膜江苏和晨药业有限公司3CYHS23020913CYHS2302092枸橼酸西地那非口崩片云南龙津康佑生物医药有限公司4CYHS2302088注射用培门冬酶北京双鹭药业股份有限公司3CYHS23020853CYHS2302083注射用尼可地尔海南皇隆制药股份有限公司3CYHS23020943CYHS2302095注射用艾司奥美拉唑钠海南葫芦娃药业集团股份有限公司4CYHS23020804CYHS2302081瑞加诺生注射液博瑞制药(苏州)有限公司3CYHS2302096硫酸沙丁胺醇注射液四川国瑞药业有限责任公司3CYHS2302079酒石酸溴莫尼定滴眼液四川智强医药科技开发有限公司4CYHS2302090铝碳酸镁咀嚼片江右制药(常德)有限公司4CYHS2302099进口申请无。中药相关申请无。不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

近日，上海新石生物医药有限公司1类新药「NBL-020注射液」获得临床试验默示许可，单药或联合标准治疗用于治疗晚期恶性肿瘤。 NBL-020是石药集团附属公司NovaRock发现并开发的一种抗肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）的全人源单克隆抗体。临床前研究显示，NBL-020具有良好的安全性、对靶细胞的亲和力较高及强效的抗肿瘤活性。在抗PD-1抗体敏感及抗PD-1抗体耐药的同基因动物模型中，NBL-020作为单一药物或与抗PD-1抗体联合使用均能抑制肿瘤生长并延长生存期。 关于TNFR2靶点 肿瘤坏死因子受体（TNFR）蛋白是先天/适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。 2型肿瘤坏死因子受体（TNFR2），又称CD120b或p75，属于TNFR超家族成员，是TNF的受体之一。TNFR2在某些免疫细胞亚群（如CD4+和CD8+ T细胞）、内皮细胞、小胶质细胞和特异性神经元亚群、少突胶质细胞、心肌细胞和人间充质干细胞上表达。此外，TNFR2在多种肿瘤细胞中也有高表达，如黑色素瘤、肠癌和卵巢癌等。而且，在肿瘤微环境中，TNFR2在Treg细胞中高表达，具有很好的特异性，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。 大量研究显示，TNFR2抑制剂一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD-1/PD-L1抑制剂在体内都有非常好的协同效果。而且，对于PD-1耐药的和PD-1敏感的模型，TNFR2单克隆抗体均有明显的抑瘤效果。而TNFR2激动剂则可以激活Tregs细胞，抑制效应性T细胞，进而下调免疫反应，用于治疗自身免疫疾病。 TNFR2抑制剂 作为当前肿瘤免疫治疗新药研究的热门靶点之一，目前国内外药企已开发出多款TNFR2抑制剂，详见下表。整体来看，TNFR2抑制剂大多处于早期临床。 BI-1808进展较快，已进入1/2期临床。目前，BI-1808已按计划完成1/2a期试验的剂量升级部分。正在进行的研究数据显示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在剂量递增期间未观察到严重的不良事件或剂量限制性毒性。 BITR2101是一款TNFR2靶向单抗。2021年2月，百济神州和Boston Immune达成合作开发协议，获得后者BITR2101在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化授权选择权。 我国药企也积极布局TNFR2抑制剂市场，其中阿诺医药AN3025的临床前研究结果发表在国际免疫学会联盟 (IUIS) 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。结果显示：（1）AN3025可降低肿瘤微环境中的Treg细胞的比例，增加肿瘤微环境中效应性CD4+T 细胞和CD8+T细胞的浸润，上调干扰素-γ(IFN-γ) 和颗粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表达，从而发挥抗肿瘤效应；（2）在PD1敏感的MC38和PD-1耐药的B16F10动物肿瘤模型中，AN3025单药治疗均有明显的抑瘤效果；（3）AN3025与PD-1抑制剂的联合用药在临床前研究中显示出优于单药治疗的抗肿瘤效果。 维立志博的LBL-019是国内首个申报临床的抗TNFR2单抗，在体外实验中可显著促进效应T细胞的活化和增殖。在小鼠肿瘤模型中，LBL-019单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，LBL-019最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。 先声药业的SIM-235是一款人源化TNFR2抗体。2021年AACR上公布的临床前研究结果显示：SIM-235可以有效减少Treg的增殖，同时下调Treg细胞上TNFR2的表达。在体内，SIM-235或与PD-1抑制剂的联用方案在不同肿瘤模型中都能观察到肿瘤生长的显著抑制。 宝船生物的BC011是一款新型TNFR2非阻断治疗抗体。与其他TNFR2拮抗抗体相比，BC011在体外能够有效促进CD8+T细胞增殖。在人源化的TNFR2肿瘤同源小鼠模型中，BC011单一疗法在剂量依赖性方式下可显著抑制肿瘤生长。与人源化抗PD-1或PD-L1抗体联用，和单药相比，BC011显著提高抗肿瘤活性。此外，BC011在TNFR2人源化小鼠中显示了良好的耐受性，剂量增加到100 mg/kg仍尚未观察到副作用。 TNFR2激动剂 相较TNFR2抑制剂，目前全球在研TNFR2激动剂相对较少，如BioInvent International的BI-1910、高诚生物的HFB200301。其中高诚生物的HFB200301是一款同类首 创TNFR2激动剂，可有效且选择性的与TNFR2结合，并诱导CD4+ T细胞和CD8+ T细胞以及NK细胞的活化。在临床前动物实验研究中，HFB200301单药以及与抗PD-1抗体联用在小鼠肿瘤模型中均表现出显著的体内抗肿瘤活性，所用剂量在小鼠和非人灵长动物（NHPs）中耐受性良好。 总结 TNFR2是肿瘤和自身免疫病治疗的潜力靶点，在研药物大多处于临床早期。不过，近年来TNFR2靶向药，尤其是TNFR2抑制剂研发热度不断提升。同时，越来越多的药企开始布局TNFR2靶点。值得一提的是，我国多家药企，如阿诺医药、宝船生物等积极布局TNFR2靶点。整体来看，TNFR2靶向药研发赛道刚刚开始，未来研发机遇和挑战并存。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。