▎Armstrong生长分化因子15(GDF15)为一种内分泌激素，是TGFβ超家族成员，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色，也是各药企竞相开发的重要靶点。2017年，NGM Biopharmaceuticals等的科学家发现，GFRAL为GDF15的重要同源配体，GDF15通过与GFRAL受体结合发挥作用。随着GDF15-GFRAL-RET的作用机制逐渐清晰，相关靶点的药物研发有了坚实的基础。研究发现，GDF15在肿瘤、化疗、感染、炎症等压力因素下均会升高。多年来的基础研究证实，GDF-GFRAL通路广泛参与了动脉粥样硬化、NASH、癌症、炎症性疾病、肥胖、心肌炎等多种疾病的发病机制。在不同疾病中，GDF15升高的程度有所不同，正常生理条件下，GDF15的浓度为0.2-1.2ng/ml，肥胖、糖尿病、早期癌症、脑血管病、神经性厌食症等情况下GDF15的水平会升高到0.8-3.0ng/ml，晚期癌症、肾衰、线粒体基因突变的情况下GDF15的水平会升高到2-10ng/ml，一些特殊的晚期癌症中，GDF15的水平会升高到10-100ng/ml的水平。GDF15的表达调控通路如下图所示。作为GDF15受体GFRAL发现者之一的NGM Biopharmaceuticals研发了GFRAL抗体NGM120，NGM210可以阻断GFRAL与GDF15的结合。NGM的研究方向为治疗癌症，许多研究发现GDF15的高表达与癌症患者更差的预后密切相关。临床前研究中，NGM120显著改善了胰腺癌小鼠模型的生存。1b期临床中，NGM120治疗的6例患者肿瘤均得到控制，3例为PR，初步证实了单药治疗效果。同时GDF15抗体可以有效控制恶病质（化疗等导致的癌症患者肌肉萎缩，体重极端减轻，也是癌症患者致死的重要原因之一，也有因厌食症引发），接受治疗的患者一般会出现体重增加。AVEO Oncology的GDF15抗体即针对恶病质开发。辉瑞GDF15抗体ponsegromab的初步临床研究表明，其在恶病质的治疗中表现出初步的疗效，患者体重显著增加。除上述药企外，强生的JNJ-9090、诺和诺德的NN-9215、礼来的GDF15激动剂抗体等针对糖尿病或肥胖适应症开发，CatalYm GmbH的CTL-002和阿斯利康的AZD8853均针对肿瘤适应症开发。恺佧生物成功开发高质量GDF15蛋白，克服了GDF15蛋白可溶性低的难题，覆盖多种属、多种标签，具有良好的生物学活性及稳定性，可应用于GDF15-GFRAL相关药物开发。可参见：GDF15-GFRAL闯进新药赛道。总结GDF15为一种多功能蛋白，奠定了其作为潜在重磅靶点的研发基础。与此同时，需要对GDF15-GFRAL-RET的作用方式有深入了解，对该通路参与疾病的具体机制也应有深入的认知，才能在该靶点的药物研发中找到合适的切入点，最终为临床突破奠定基础。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。
