GDF15

当前，GLP-1赛道的竞争日益激烈，全球临床在研GLP-1药物多达100多款，其中近一半来自国内药企。目前国内除已上市的8款GLP1受体激动剂外，Tirzepatide（礼来）已申报NDA；还有多款款药物进展较快处于临床III期。国内企业布局的利拉鲁肽和司美格鲁肽改良药/类似药及其研发进度国内企业GLP-1新药在2型糖尿病适应症的研发竞争格局（Ⅲ期及以上）国内企业GLP-1新药在减重适应症的研发竞争格局（Ⅲ期及以上）本文主要介绍国内代表性GLP-1药物企业进行简单梳理，供参考。1.华东医药股份有限公司华东医药是国内减重赛道第一阵营，华东医药不仅有首款获批的利拉鲁肽生物类似药利鲁平，也围绕GLP-1及其相关靶点开展了一系列包括口服、长效GLP-1产品研究。目前华东医药产品管线达46项，其中围绕GLP-1靶点方面深度布局，已构筑包含口服、注射液在内的长效及多靶点创新药/类似物产品管线共9款，包括1款上市，6款临床在研，2款临床前。HDM1002：口服小分子GLP-1RAHDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。其糖尿病适应症已于2023年5月获中美双IND批准，肥胖适应症已经获得中国CDE批准临床试验。HDM1005：GLP-1R/GIPR 双靶点长效激动剂自主研发的 GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂已经进入IND研究阶段，预计2024年初递交IND申请。DR10624：全球首款进入临床的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂DR10624用于超重或肥胖人群的体重管理的中国 IND 申请已于2023年7月获批，糖尿病适应症的中国IND申请已于2023年6月递交，重度高甘油三酯血症适应症的中国IND已于2023年8月递交。DR10628：GLP-1R/GIPR双靶点激动剂适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10628的脂肪酸链更长，因此体内半衰期更长，临床拟每周给药一次。2.恒瑞医药恒瑞医药围绕GLP-1靶点布局丰富，目前有5款产品在布局，涵盖了口服、双靶点、复方制剂等产品类型，临床产品在顺利推进中。公司强大的销售能力有望奠定在减肥市场中龙头地位。HRS9531：GIPR/GLP-1R双靶点激动剂一款GIPR/GLP-1R受体激动剂，对标药物是礼来的替尔泊肽，已有的临床前研究数据显示：临床前研究数据显示：HRS9531最高剂量（5.4mg）组在治疗36天后减重8.0kg（10%）。HR-1816：GCGR抗体/GLP-1融合蛋白药物目前处于治疗糖尿的临床1期研究阶段。HR17031：长效胰岛素/GLP-1复方制剂目前临床阶段尚无国内企业开发同类药物。诺和诺德的 Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁肽）和赛诺菲的Soliqua（利司那肽+甘精胰岛素）是国内获批仅有的同类药物，获批时间分别为2021 和 2023 年。3.仁会生物制药仁会生物自主研发的贝那鲁肽注射液已在国内获批上市，是全球首款也是唯一一款完全人源的GLP-1受体激动剂；其采用了基因工程串联表达技术制备，与人体天然的GLP-1氨基酸序列完全相同，这意味着贝那鲁肽高亲合力和低免疫原性的特点，对应显著的疗效和更佳的安全性。4.先为达生物科技先为达生物研发管线先为达生物现有多个管线研发进度全力推进中：伊诺格鲁肽注射液（XW003）：糖尿病Ⅱ期临床试验数据显示，治疗20周后，伊诺格鲁肽注射液1.2mg组的糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线改变值达2.4%；中国超重和肥胖症Ⅰc/Ⅱa期临床试验中期数据显示，治疗14周后，伊诺格鲁肽注射液1.8mg组的受试者平均体重下降了9.6%（8.3公斤）；国际多中心肥胖症Ⅱb期临床试验数据显示，治疗18周后，伊诺格鲁肽注射液2.4mg组的受试者平均体重下降了11.1%（10.9公斤）。目前已启动2型糖尿病和肥胖症的Ⅲ期临床研究。口服伊诺格鲁肽（XW004）：通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质Ecnoglutide在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。口服伊诺格鲁肽现已在澳大利亚启动Ⅰ期临床研究。XW014：一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，正被开发用于治疗肥胖症和2型糖尿病。XW017：一种新型、长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。XW017预计将于2023年上半年进入临床试验。5.信达生物制药&礼来    玛仕度肽（IBI362）是信达生物与礼来共同推进的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂。III期临床研究（GLORY-1）显示在中国超重或肥胖成人受试者中达成主要终点和所有关键次要终点。2024年02月07日，信达生物宣布首个新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。6.石药集团1月31日，clinicaltrials.gov网站显示，石药集团启动了GLP-1-Fc融合蛋白TG103（SYSA1803）对比度拉糖肽治疗2型糖尿病患者的头对头III期临床试验（SYSA1803-009）。2018年，石药集团与天境生物达成合作协议，以1.5亿元人民币获得了TG103在中国的独家临床开发和商业化权益。TG103于2023年8月第一次进入III期临床阶段，首发适应症为肥胖。除了已经推进至III期阶段的肥胖和2型糖尿病适应症，石药集团也正在探索将TG103用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和阿尔兹海默病的潜力。3月25日，石药集团发布公告，该公司开发的司美格鲁肽注射液已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理适应症的临床试验。这也是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第2个适应症。7.鸿运华宁生物医药GMA102作用靶点为GLP-1R，是全球第一个直接作用于GLP-1R的抗体类候选药物，具有和GLP-1受体双重结合位点，是会产生信号通路偏好性（Bias）的抗体新分子。与现有GLP-1类药物相比，临床结果显示GMA102的安全性有明显提高，有望成为作用时间更长、疗效更好、耐受性更好的治疗2型糖尿病的抗体新药。2021年第3季度已全面启动Ⅲ期临床研究。GMA105GMA105是治疗肥胖症的候选抗体新药。预期将通过与人体外周细胞表面的GLP-1受体相结合，激活下游信号通路，从而使人体产生饱腹感，进食量减少，进而实现降低体重的目的。目前正在准备启动中国Ⅲ期临床研究。8.质肽生物医药围绕代谢性疾病，质肽生物已经建立了四个技术平台：QLFold高效包涵体蛋白复性技术平台；QLLong长效技术平台；QLFusion融合蛋白技术平台；QLOral口服药物技术平台。ZT002：对标司美格鲁肽的新型长效GLP-1受体激动剂ZT002是基于多肽长效技术平台(QLLong)开发的新型超长效GLP-1受体激动剂，具有自主知识产权。临床前研究证实ZT002分子与目前临床治疗用GLP1有相同疗效，但2-3倍长的半衰期，有希望成为全球第一个每月仅给药一次的GLP1受体激动剂。2023年8月10日，ZT002获得CDE临床试验默示许可，开发治疗阿尔茨海默症。目前，ZT002已获批的适应症有成人肥胖或超重患者减重治疗、成人2型糖尿病患者的血糖控制及阿尔兹海默症。ZT007 ：新型减肥机制GDF-15，连接GLP-1分子ZT-007是一种新型长效双激动剂，主要治疗肥胖症。生长分化因子 -15（GDF-15）具有强有力的肥胖治疗潜力，通过连接 GLP-1 分子，使得 ZT007 获得同时调控血糖代谢、食欲调控等方面的功效，并有望实现25%以上的减重效果。9.派格生物医药PB-119（维派那肽）：PB-119是派格生物自主研发的长效GLP-1受体激动剂，在中美两国已完成针对2型糖尿病的II期临床研究，国内外临床研究数据均显示PB-119具有显著的降糖作用，且兼具减重及改善整体脂代谢谱的效果，安全和耐受性良好。目前PB-119正在国内进行多项III期临床研究，包括单药以及分别联合二甲双胍、基础胰岛素、SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病等；针对2型糖尿病患者心血管结局的研究，也已获批开展临床研究。PB-718：一款双靶点激动剂，可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体，通过抑制食欲，减轻体重，增加脂肪消耗，产生协同效应，实现优于单一作用机制的减重及改善脂肪代谢的效果，进而降低脂肪对肝脏正常组织细胞侵袭导致的肝细胞死亡及纤维化，最终达到治疗非酒精性脂肪肝病。PB-718经聚乙二醇化修饰的组合物，延长了药物半衰期，稳定了血药浓度，实现了一周一次给药，减少了频繁给药带来的危害与不便。目前PB-718已完成美国I期临床。PB-119：一款自主研发的周剂型GLP-1受体激动剂减肥产品，通过抑制食欲，作用于肠胃道，减弱肠胃运动，延缓胃排空，增加饱腹感，从而减少能量的摄入，进而达到减肥的目的。目前PB-119已获得NMPA针对肥胖适应症临床研究许可。10.甘李药业甘李药业自主研发的GZR18注射液是一种在研1类生物新药。GZR18注射液是长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与人体内源性GLP-1同源性高达94%。2023年8月甘李药业宣布公司自主研发的长效GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）新药 GZR18分别完成适应症为成人2型糖尿病（T2DM）和肥胖/超重的两项中国IIb期临床研究的首例受试者给药。2023年12月1类甘李药业宣布创新型治疗用生物制品GZR18片已收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，获批适应症为2型糖尿病。11.东阳光东阳光的HEC88473是国内首个获批临床的GLP-1/FGF21双重激动剂。HEC88473注射液是一款胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)/成纤维细胞生长因子-21(FGF21)双重激动剂，GLP-1是一类肠促胰岛素肽，可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，减少食物摄入，而FGF21属于FGF家族，具有促进葡萄糖利用、增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸分解、减少脂质新生、调节胆固醇平衡等多种生理学活性。GLP-1/FGF21双重激动剂有望产生降糖、减重协同效果。目前处于2期临床研究阶段。12.豪森药业豪森药业自主创新的中国首个长效降糖药聚乙二醇洛塞那肽于2019年5月5日获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件。聚乙二醇洛塞那肽为GLP-1受体激动剂，是本集团基于长效药物专有技术自主研发的1.1类创新药物，用于治疗II型糖尿病，因其分子结构，每周仅需给药一次，即可实现长效治疗。13.常山药业艾本那肽由常山药业的控股子公司常山凯捷健负责研发。艾本那肽是一种长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），是利用药物亲和力偶合物（DACTM）技术，将艾塞那肽进行化学修饰后，与重组人血白蛋白结合形成的一个全新的稳定化合物，每周注射一次。2023年9月常山凯捷健近日收到艾本那肽III期临床研究总结报告。主要疗效分析提示，试验组和安慰剂组双盲治疗24周后，统计数据表明试验组相对于安慰剂组的优效性成立。14.银诺医药公司核心产品苏帕鲁肽注射液是一款长效GLP1激动剂，其特色在于不仅能促进胰岛素的分泌，还能促进β细胞再生、提升β细胞质量。新药上市申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，用于单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病以及联合治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病。并且针对肥胖及NASH适应症已进入Ⅱ期临床。15.上海诚益生物科技ECC5004：诚益生物于2023年11月9日与阿斯利康达成独家许可协议，进行心血管代谢疾病领域小分子GLP-1受体激动剂ECC5004的开发和商业化。目前正在美国进行一项针对健康参与者和2型糖尿病（T2D）患者的I期临床试验；ECC5004已在临床前研究中证明具有理想的疗效和安全性，有潜力成为同类最佳的GLP-1RA。ECC4703：一种THRβ完全激动剂，目前处于在健康参与者和低密度脂蛋白升高的受试者中进行的美国I期试验；在临床前研究中，ECC4703显示出相较部分激动剂MGL-3196的优势，并在NASH和血脂异常的临床前模型中展示出优异的疗效。ECC0509：一种外周分布的SSAO/VAP-1抑制剂，即将完成I期临床试验。16.齐鲁锐格医药2022年4月12日，齐鲁锐格医药宣布，公司自主研发的新型口服小分子GLP-1受体激动剂RGT-075在美国完成II期临床试验首例患者给药。该项临床试验是一项II期随机多盲多中心安慰剂对照试验，探索RGT-075在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效与安全性。该项试验首例患者给药已在美国完成。该项研究已于2022年3月30日正式启动。17.硕迪生物2023年12月，硕迪生物公布了口服GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗二型糖尿病2a期临床的最新数据。在二型糖尿病研究中，治疗12周时，硕迪生物GSBR-1290两个剂量组（45毫克、90毫克）的HbA1c（指糖化血红蛋白，它是一个用来显示患者平均血糖水平变化的指标）分别降低1.01%、1.02%，体重分别降低3.51%、3.26%。并且硕迪生物GSBR-1290针对减重研究的2b期研究将于2024年下半年启动。18.九源生物在研产品JY29-2是一款司美格鲁肽生物类似药，以吉优泰作为品牌名称的用于治疗2型糖尿病（“T2DM”），以吉可亲作为品牌名的用于治疗肥胖症及超重。九源基因还曾开展另一款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的仿制药研究，并在2017年至2019年间将该在研产品转让给中美华东。在与中美华东合作下，该产品分别于2023年3月和6月成为中国首款获批的用于治疗T2DM以及肥胖症及超重的利拉鲁肽生物类似药。九源基因预计将于2024年上半年向国家药监局提交吉优泰的DNA，并将于2025年下半年取得T2DM的DNA批准；该公司吉可亲产品已于2024年1月取得IND批准，其正在筹划三期试验，并预计2024年开始病人入组。19.东方百泰JY09是东方百泰自主研发的长效治疗2型糖尿病用Exendin-4 Fc融合蛋白，针对于Ⅱ型糖尿病的长效治疗药物。预期可实现2周给药1次，极大程度上缓解了患者的痛苦和不便性，能够平稳地控制患者的血糖水平，降低低血糖发生的风险，提高患者用药的安全性。。JY09正在开展多中心III期临床研究，预计2024年申请上市。20.道尔生物DR10627：DR10627是将GLP-1R/GIPR双效激动多肽与脂肪酸链偶联而成。多肽部分序列经过大量筛选，使GLP-1R和GIPR活性比例达到最优。在临床前动物试验中，DR10627呈现极其显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10627于2021年11月递交IND申请并于2022年1月份获得NMPA临床批件。DR10628：DR10628是将具有GLP-1R/GIPR双效激动活性的多肽与长链脂肪酸链交联而获得的产物。在临床前动物试验中，DR10628与DR10627一样呈现极其显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10628的脂肪酸链更长，因此体内半衰期更长，临床拟每周给药一次。DR10624：DR10624基于MultipleBody®技术平台设计，是将具有GLP-1R/GCGR激动活性的双效激动多肽以及FGF21类似物与人源IgG Fc融合而获得的三活性蛋白。DR10624已于2022年4月份获得新西兰药品和医疗器械安全管理局与新西兰健康及残疾伦理委员会批准在当地开展 I 期临床试验。21.派金生物PJ002为派金生物在研的治疗2型糖尿病的药物。每天一次皮下注射的GLP-1类似物，其在治疗2型糖尿病方面具有智能降血糖和保护β细胞的特点，已进入临床1期阶段。目前，PJ002处于临床1期，派金生物另有PJ001和PJ007分别处于临床1期和临床前阶段。22.派金生物RAY1225注射液由众生睿创自主研发，具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性。在临床前研究中，RAY1225对GLP-1和GIP受体均有较高的激动活性，在试验动物体内展示出了良好的药效和安全性，并且拥有较好的药代特性。已于2024年2月同步启动用于2型糖尿病及超重/肥胖患者的两项II期临床试验，并于近日完成超重/肥胖II期临床试验的首例受试者入组。23.博瑞生物医药BGM0504注射液是博瑞医药自主研发的GLP-1和GIP受体双重激动剂。目前已获得减重和2型糖尿病治疗两项适应症已获Ⅱ期临床试验伦理批件。24.德睿智药MDR-001，是德睿智药借助自研Molecule Pro一站式AI药物发现平台辅助设计的创新药物管线，属于β-arrestin 2高选择性GLP-1受体激动剂，既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏，与国内外同类临床在研药物相比，具有明显的差异化特性和潜在临床获益。25.天士力 GX-G6由Genexine开发，中国区权益被天士力买断。GX-G6基于HyFc技术平台，在普通的Fc融合技术基础上，对Fc进行了工程化改造：融合了IgG1半衰期长、IgG4无CDC活性、IgD铰链区灵活等优势，形成了具有更长半衰期、更好安全性的杂合Fc，即HyFc。注：排名不分先后结语在诺和诺德、礼来两家垄断的市场之外，还存在未被填补的空间。国内药企如果能在价格、机制、或者产能中做得够好，都可以进一步填补未被满足的市场需要，期待未来国内能有更多多肽创新药和企业崭露头角。基于多肽产业蓬勃发展的需求，“多肽产业创新与发展大会”将于2024年4月17-18日在南京举办。大会旨在搭建对接合作平台，汇聚业内专家、企业家、研究学者以及投资机构代表，探讨多肽产业的最新发展动态，未来发展趋势及研发创新方向，以推动我国多肽产业的快速发展。名称：多肽产业创新与发展大会时间：2024年4月17日-18日（周三-周四）地点：南京国际展览中心主办单位：四叶草会展、生物制品圈、抗体圈、乘风济海媒体支持：药时空、细胞基因研究圈报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请（严格审核通过）。大会日程注：大会日程以会议现场为准。中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）是一场将“政、产、学、研、用、管、投”各方精英围绕全产业链新资源展开的合作大会，将于2024年4月16日-18日在南京国际展览中心举办。大会将主打“全产业链新资源对接”，围绕投资、立项、临床前研发、临床研究、生产、供应链国产化、销售、MAH合作、国际品种合作、公司股权合作与并购全产业链，为中国医药同仁带来全新的资源与商机。大会下设的同期会议包括：宠物药品、食品、保健品新资源大会兽用生物制品研发和产业化大会透皮技术研发生产与注册开年分享会吸入制剂研发、生产与注册新机遇新进展分享会中国改良新药与缓控释制剂全产业链合作大会多肽产业创新与发展大会新药典新型辅料与包材产品与技术交流会新药典新型实验室仪器与耗材实操演示交流会陆续更新中......识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

本期话题：免疫性肾病，癌症疫苗，大肠癌，具核梭杆菌，免疫治疗，纳米医学，代谢综合征，NAMPT，强生，BMS，NeurAxis，Naronapride，科前生物 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science子刊：Akk菌通过翻译后修饰IgA1，促进免疫性肾病 Science Translational Medicine——[17.1] ① 获得性自身免疫疾病中，自身耐受性被破坏的机制仍不清楚，本研究发现免疫球蛋白A（IgA）肾病患者肠道菌群中的黏蛋白降解菌，尤其是Akk菌的相对丰度增加；② Akk菌能够在体外及小鼠肠道内去糖基化IgA1，产生被IgA肾病患者血清中的自身反应性IgG识别的新表位；③ 这种去糖基化IgA1可通过逆向转运穿过肠上皮进入血液循环，并在小鼠肾脏的肾小球中沉积；④ 在与IgA肾病风险位点相关的人群中，发现α-防御素能够抑制Akk菌的生长，而在IgA肾病患者中，发现α-防御素6的粪便浓度与Akk菌数量间的负相关性消失；⑤ 本研究表明肠道菌群失调促进了在IgA肾病患者和小鼠模型中产生自身抗原。 【原文信息】 The gut microbiota posttranslationally modifies IgA1 in autoimmune glomerulonephritis 2024-03-27 , doi: 10.1126/scitranslmed.adl6149 国内团队：新mRNA癌症疫苗有望改善结直肠癌治疗 Advanced Science——[15.1] ① 中国科学院大学吕雪光、北京大学苗蕾作为共同通讯作者发表研究，开发出一款新型mRNA癌症疫苗，可通过使用脂质纳米粒子（LNP）共递送全反式视黄酸（ATRA）和mRNA来刺激肠道黏膜免疫反应；② ATRA纳入LNP不仅提高了其mRNA递送效率和脾脏的全身T细胞反应，而且还使激活的T细胞具有肠道趋向性，显著增加细胞毒性T细胞对原位结直肠肿瘤的浸润，从而增强治疗效果；③ 与不含ATRA的传统mRNA-LNP相比，ATAR-LNP能显著提高了肿瘤抑制和动物存活时间。 【原文信息】 All-Trans-Retinoic Acid-Adjuvanted mRNA Vaccine Induces Mucosal Anti-Tumor Immune Responses for Treating Colorectal Cancer 2024-03-25 , doi: 10.1002/advs.202309770 苏州大学：调节线粒体，改善大肠癌放疗抵抗 Advanced Science——[15.1] ① 苏州大学的杨凯、郭凌川和刘腾团队合作发表文章，开发出调节线粒体功能的脂质体，能有效逆转结直肠癌的放射抗性，提高放疗效果；② 临床结直肠癌样本中，初次X射线照射导致翻译起始因子eIF2α的磷酸化和转录激活因子ATF4的表达增加，从而对后续放疗产生抵抗；③ 在放射抗性的CT26细胞中，X射线照射引起的不完全线粒体外膜通透性（iMOMP）是导致p-eIF2α和ATF4表达升高，从而产生放射抗性的关键；④ 二甲双胍和2-DG通过抑制p-eIF2α和ATF4协同逆转放射抗性；⑤ 制备了载有二甲双胍和2-DG的脂质体（M/D-Lipo）来增强分次放疗的效果，通过逆转放射抗性和防止T淋巴细胞耗竭，在治疗局部和转移性结直肠癌中显示出良好的疗效。 【原文信息】 Mitochondria-Modulating Liposomes Reverse Radio-Resistance for Colorectal Cancer 2024-03-23 , doi: 10.1002/advs.202400845 房静远团队：具核梭杆菌诱导大肠癌化疗耐药的新机制 Gut Microbes——[12.2] ① 上海交通大学附属仁济医院房静远、Cheng-Bei Zhou与团队发现，肠道菌群失调中的具核梭杆菌通过调控Hippo信号通路，抑制化疗药物诱导的细胞焦亡，从而在结直肠癌（CRC）中诱导化疗耐药性；② 具核梭杆菌富集与化疗后CRC复发显著相关；③ 具核梭杆菌可显著抑制化疗药物引起的细胞焦亡，从而诱导CRC细胞的化疗耐药；④ 机制上，具核梭杆菌可调节Hippo通路并促进BCL2表达，从而抑制化疗药物诱导的Caspase-3/GSDME相关的细胞焦亡通路，介导CRC细胞化疗耐药；⑤ 本研究突出了具核梭杆菌在CRC化疗耐药中的重要作用，为CRC的临床诊断和治疗提供了新的理论基础。 【原文信息】 Fusobacterium nucleatum induces chemoresistance in colorectal cancer by inhibiting pyroptosis via the Hippo pathway 2024-03-27 , doi: 10.1080/19490976.2024.2333790 郑州大学：仿生纳米载体靶向消除瘤内具核梭杆菌，协同免疫治疗对抗乳腺癌 ACS Nano——[17.1] ① 郑州大学Yang Liying、刘军杰团队成功开发仿生纳米载体靶向清除瘤内具核梭杆菌（Fn），并与PD-L1阻断剂协同对抗乳腺癌；② Fn在乳腺癌中普遍存在，导致大量骨髓细胞涌入并产生免疫抑制肿瘤微环境，阻碍免疫检查点阻断（ICB）的疗效；③ 开发一种模仿Fn定位乳腺癌的仿生纳米载体，可实现抗生素甲硝唑的局部递送，有效消除瘤内Fn，而避免全身菌群失衡；④ 此纳米载体还共载铁蛋白纳米封装的阿霉素，与ICB疗法协同，显著提高PD-L1阻断剂的疗效，肿瘤抑制率超过90%，并延长4T1肿瘤小鼠的中位生存时间。 【原文信息】 Biomimetic Nanovehicle-Enabled Targeted Depletion of Intratumoral Fusobacterium nucleatum Synergizes with PD-L1 Blockade against Breast Cancer 2024-03-18 , doi: 10.1021/acsnano.3c12687 国内团队：开发共生细菌衍生的纳米伪装，增强抗肿瘤免疫反应 ACS Nano——[17.1] ① 南京邮电大学汪联辉、丁显光团队成功开发了一种基于瘤内共生细菌外泌体（BEV）的纳米隐形斗篷（cBEV），可显著增强针对肿瘤和转移进程的免疫反应；② cBEV不仅克服严重的全身副作用，还通过细胞间应答性免疫原性增强免疫原性，并通过激活cGAS-STING途径促进树突细胞的成熟；③ 作为预防措施，使用纳米隐形斗篷包裹的cBEVs进行疫苗接种，能够强效防护细菌感染，同时大幅提高对抗肿瘤的预防效率；④ cBEV与免疫检查点抑制剂抗PD-L1抗体联合治疗，可激发强大的肿瘤特异性免疫反应，协同抑制肿瘤进展并减轻肺转移。 【原文信息】 Programmed Nanocloak of Commensal Bacteria-Derived Nanovesicles Amplify Strong Immunoreactivity against Tumor Growth and Metastatic Progression 2024-03-19 , doi: 10.1021/acsnano.3c13194 国内团队：抗PD-1疗法在结直肠癌中的长期疗效——临床回顾研究 Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN——[12.693] ① 中山大学肿瘤防治中心丁培荣、张晓实、潘志忠与云南省肿瘤医院的李云峰及团队对使用抗PD-1治疗达到完全临床缓解（cCR）的缺乏DNA错配修复（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）局部晚期直肠癌患者的长期疗效进行一项临床回顾性分析；② 纳入中国4家医疗中心共24名患者进行分析，患者在接受抗PD-1基础治疗后达到cCR并采取非手术管理，中位随访时间为29.1个月，未观察到局部复发或远处转移；③ 患者三年内未复发率和总生存率均为100%；④ 对于dMMR/MSI-H局部晚期或低位直肠癌患者，抗PD-1基础治疗后达到cCR的长期结果是有希望的，但需要更大样本量的前瞻性临床试验来进一步验证。 【原文信息】 Long-Term Outcomes of dMMR/MSI-H Rectal Cancer Treated With Anti-PD-1-Based Immunotherapy as Curative-Intent Treatment 2024-03-18 , doi: 10.6004/jnccn.2023.7096 江苏省中医院：代谢综合征与结直肠癌研究全球趋势 International Journal of Surgery——[15.3] ① 江苏省中医院的钱海华和张丹作为通讯作者在International Journal of Surgery发表最新研究，通过对616篇有关代谢综合征（MetS）与结直肠癌（CRC）的文献进行系统的计量学和可视化分析，揭示了两者间的紧密联系及研究热点；② 美国、中国和韩国在该研究领域的贡献最大，其中在公共科学图书馆发表的文献数量最多；③ 近年来，饮食、肥胖、胰岛素抵抗和肠道菌群等因素与MetS和CRC间的联系已成为研究的重点领域；④ 减重手术作为一种新兴的研究方向，显示出对MetS和CRC关系研究的潜在价值；⑤ 总之，本研究首次对CRC与MetS相关研究文献进行了计量学和可视化分析，为未来研究提供了方向和依据。 【原文信息】 Global trends in colorectal cancer and metabolic syndrome research: a bibliometric and visualization analysis 2024-03-18 , doi: 10.1097/JS9.0000000000001342 与结直肠癌发生相关的炎症和代谢失调代谢物特征 Journal of the National Cancer Institute——[11.816] ① 本研究纳入684例结直肠癌（CRC）患者和684名健康对照，其中分为男性阵列（N=550）和女性阵列（N=818），通过其代谢组学以及疾病指标揭示炎症和代谢失调与结直肠癌风险相关的代谢特征；② 对代谢组中277种代谢物与炎症疾病指标（CRP、IL6、TNFRSF1B和GDF15）或代谢失调疾病指标（BMI、腰围、C肽和脂联素）进行相关性分析，发现100种代谢物可作为炎症特征，73种代谢物可作为代谢失调特征；③ 将所有277种代谢物与CRC进行多元逻辑回归分析，发现55种代谢物与男性或女性的 CRC 有显著相关性；④ 男性中两个疾病代谢物特征均与CRC风险相关，而在女性中未发现这种关联；⑤ 此外，11种代谢物特征被鉴定为CRC发展过程中炎症和代谢失调途径的潜在介质。 【原文信息】 Metabolomic signatures of inflammation and metabolic dysregulation in relation to colorectal cancer risk 2024-03-01 , doi: 10.1093/jnci/djae047 NAMPT在结直肠癌中的免疫抑制作用 Advanced Science——[15.1] ① 本研究探索烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）在结直肠癌（CRC）进展中的作用；② NAMPT在与免疫抑制活动相关的SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，且与CRC患者的预后不良相关；③ NAMPT缺失导致巨噬细胞中HIF-1α不稳定，减少M2型TAM的极化，并显著降低巨噬细胞的吞噬活性，增强STING信号传导和I型干扰素反应基因的诱导；④ 以上基因的表达通过增强肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的活性，有助于抗肿瘤免疫；⑤ 本研究揭示了针对NAMPT的策略或可为在CRC进展中建立免疫刺激性TME提供治疗方法。 【原文信息】 NAMPT-Driven M2 Polarization of Tumor-Associated Macrophages Leads to an Immunosuppressive Microenvironment in Colorectal Cancer 2024-02-02 , doi: 10.1002/advs.202303177 强生「古塞奇尤单抗」新适应证上市申请获受理 ① 3月27日，强生公司的古塞奇尤单抗注射液新适应证上市申请获药监局受理；② 该药物推测用于治疗中重度活动性克罗恩病（CD）成年患者，已被纳入优先审批；③ 古塞奇尤单抗是首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病；④ 此前，该药物用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者已在中国获批上市；⑤ 古塞奇尤单抗2023年全球销售额达到31.47亿美元（约合人民币227.47亿元）。 【原文信息】 强生「古塞奇尤单抗」新适应症申报上市，治疗中重度活动性克罗恩病 2024-03-27 , 医药魔方info BMS公布Ozanimod治疗克罗恩病新临床结果 ① 3月28日，百时美施贵宝（BMS）对外表示，Ozanimod在治疗中重度活动性克罗恩病YELLOWSTONE项目中第一个为期12周的诱导研究上，未达到主要终点；② Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，该产品已在美国获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎；③ YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究；④ 诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例，诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。 【原文信息】 BMS公布两项III期研究结果 2024-03-29 , 医药魔方 NeurAxis公布IB-Stim治疗儿童肠-脑互作障碍临床结果 ① 3月27日，NeurAxis宣布一项IB-Stim治疗儿童肠-脑互作障碍（DGBI）的临床研究结果；② IB-Stim是一种经皮神经电刺激疗法，研究显示，IB-Stim对治疗儿童DGBI相关的胃肠症状和功能有显著改善，持续效果达到12个月；③ 研究涉及7个美国大型三级护理中心，共有292名患者参与，其中92%的患者之前药物治疗无效；④ 患者在治疗前后使用腹痛指数（API）等多个验证性量表进行评估，结果显示，治疗4周后各时间点患者API均有显著改善。 【原文信息】 NeurAxis Announces IB-Stim Results from a Large, Pediatric, Multi-Center Registry 2024-03-27 , GlobeaNewswire Naronapride治疗胃轻瘫IND申报获批 ① 3月27日，Renexxion与Dr. Falk Pharma两家公司宣布，Naronapride用于治疗胃轻瘫的新药临床试验申请（IND）获得FDA批准；② Naronapride是一种口服胃肠道促动力药物，通过作用于肠壁表面的5-HT4受体激动和D2受体拮抗来发挥作用；③ 该药物已在四项2期临床试验中显示出良好的安全性和有效性；④ Renexxion和Dr. Falk Pharma计划扩大MOVE-IT研究的规模，顶线结果预计将在2025年中期公布。 【原文信息】 Renexxion Ireland Ltd. and Dr. Falk Pharma GmbH Announce FDA Clearance of the Investigational New Drug Application for Naronapride to Treat Gastroparesis and Subsequent Expansion of the Ongoing Phase 2b MOVE-IT Study to the United States 2024-03-27 , GlobeNewswire 科前生物宣布猪丁型冠状病毒灭活疫苗获批成新兽药 ① 3月28日，武汉科前生物股份有限公司宣布其猪丁型冠状病毒灭活疫苗（CHN-HN-2014株）获新兽药注册证书；② 疫苗由科前生物联合华中农业大学等单位研制，监测期为5年，注册证书号为（2024）新兽药证字10号，注册分类为一类；③ 猪丁型冠状病毒可感染不同日龄和品种的猪，临床上以腹泻、呕吐、脱水为主要特征，对新生仔猪的危害最为严重，发病率可达100%。 【原文信息】 武汉科前生物股份有限公司关于获批新兽药注册证书的自愿性信息披露公告 2024-03-28 , 上海证券报 感谢本期日报的审核者：九卿臣，章台柳，圆圈儿，RZN，Johnson，Alex Zhang，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？

*仅供医学专业人士阅读参考二甲双胍，好久不见。昨天，由斯坦福大学医学院Jonathan Z. Long[1]和哈佛医学院的Lydia Lynch[2]领衔的两个独立研究团队，在著名期刊《自然·代谢》背靠背发表两篇重要研究成果，共同揭示了二甲双胍抑制食欲的关键机制。Long团队首次证实在二甲双胍的影响下，肠道上皮细胞会产生抑制食欲的N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe），并将其释放到血液循环中[1]。值得注意的是，早在2022年Long团队就发现，人在剧烈运动的情况下，会产生Lac-Phe并抑制食欲[3]。论文首页截图Lynch团队分析了七项观察性/干预性研究发现，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者血液中Lac-Phe水平显著升高[2]。更重要的是，无论是糖尿病患者还是健康受试者，在二甲双胍急性用药或餐后，他们体内的Lac-Phe水平都会升高[2]。论文首页截图以上两个研究说明，二甲双胍抑制食欲的机制与运动其实殊途同归。作为一个老牌降糖药，二甲双胍抑制食欲并导致体重下降的特点，已为众人所熟知。然而，二甲双胍抑制食欲的分子机制，目前仍存在诸多争议。Lac-Phe是近年来被发现的一种代谢产物，血浆中的Lac-Phe水平会在运动后增加。大约两年前，由Long领衔的研究团队发现，人在剧烈运动的情况下产生的Lac-Phe，会抑制食欲[3]。Lac-Phe的这种作用效果，引起了很多研究团队的关注，斯坦福大学的Long团队和哈佛医学院的Lydia Lynch团队就是其中的两个。Long团队首先基于人体血液样本和小鼠实验，初步证实服用二甲双胍会增加人类和小鼠的血浆Lac-Phe水平。人和小鼠血浆中的Lac-Phe水平受二甲双胍的影响在2022年的研究中，Long团队就发现，运动会促进肌肉产生乳酸，增加外周循环中乳酸水平，促进蛋白激酶CNDP2将乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe[3]。然而，服用二甲双胍并不能增加血液中乳酸的水平，因此二甲双胍促进Lac-Phe合成的乳酸来源与运动不同。后续研究发现，原来二甲双胍通过驱动肠道上皮细胞的糖酵解，增加乳酸的产生，进而促进Lac-Phe的合成。运动和二甲双胍增加乳酸的方式不同在研究的最后，Long团队基于不同的CNDP2敲除小鼠模型（CNDP2-KO），发现二甲双胍诱导的血液Lac-Phe主要来自于肠道上皮细胞。需要注意的是，CNDP2-KO小鼠的食物摄入量和体重不再受二甲双胍的影响，不过二甲双胍仍能调控CNDP2-KO小鼠的血糖水平。这也意味着，二甲双胍抑制食欲的机制独立于降糖机制。此外，Long团队还发现，二甲双胍诱导的Lac-Phe对食欲的影响，也独立于之前已经发现的GDF15-GFRAL信号通路[4]。敲除CNDP2，二甲双胍抑制食欲/减重的效果消失哈佛医学院Lydia Lynch团队的研究则完全围绕人体数据展开。基于七项观察性/干预性临床研究，他们发现单剂量的二甲双胍就会增加血液中Lac-Phe的水平。而且他们的研究结果清楚地证明，Lac-Phe的增加与二甲双胍治疗而非糖尿病状态有关。更重要的是，他们还证明，无论是健康人还是糖尿病患者，Lac-Phe都会随着二甲双胍治疗而增加。机制示意图总的来说，Jonathan Z. Long和Lydia Lynch团队的两项独立研究成果，共同证实二甲双胍通过增加血液中Lac-Phe的水平，进而抑制食欲，控制体重。这两项研究成果也让我们对二甲双胍抑制食欲的机制有了新的认知。不过，需要指出的是，Lac-Phe究竟是如何调节食物的摄入量的，目前仍未可知。未来，Lac-Phe下游信号通路的破解，或有望催生新型抗肥胖药物。参考文献：[1].Xiao, S., Li, V.L., Lyu, X. et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab. 2024. doi:10.1038/s42255-024-00999-9[2].Scott, B., Day, E.A., O’Brien, K.L. et al. Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab. 2024. doi:10.1038/s42255-024-01018-7[3].Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature. 2022;606(7915):785-790. doi:10.1038/s41586-022-04828-5[4].Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;35(5):875-886.e5. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014本文作者丨BioTalker