Diphtheria Antitoxin(Wuhan Institute of Biological Products Co., Ltd.)

疫苗已不再只是预防传染病的手段，在尝试攻克包括癌症在内的各类疾病后，人们将希望寄托于一种名为治疗性疫苗的方式。 治疗性疫苗指机体在感染或发生疾病后，用诱导机体产生特异性免疫或非特异性免疫的方法，以防止疾病的发生、发展，或是促进已产生疾病的机体恢复健康。因此，治疗性疫苗是既有类似预防性疫苗激活机体免疫应答的功能，又有类似药物能治疗疾病功能的一类生物制品。 但治疗性疫苗也并非万能，由于激发机体的免疫应答通常需要一段时间，因此治疗性疫苗仅用于慢性感染或肿瘤，对于急性感染或病情迅速进展的疾病一般不适合。 针对治疗性疫苗的研发与应用，是当今国际科研机构及全球生物技术公司极为关注并投入巨资进行研发的热门领域。 01 转变 治疗性疫苗与传统意义上的预防性疫苗有显著不同。 预防性疫苗主要针对感染原的免疫反应，通过产生体液免疫反应来识别并中和再次人侵的病原体，从而阻止疾病发生。而治疗性疫苗作用机制在于诱导抗原特异的T细胞反应，增强保护性细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞或感染病原体的病态细胞。治疗性疫苗是在机体感染病原体之后接种，接种对象是慢性疾病患者，这些患者的免疫应答常处于低下水平，因此如何突破免疫耐受及增 科研人员加速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发 强机体的免疫应答是治疗性疫苗研究的重点。 治疗性疫苗是起源于被动免疫的一种主动免疫治疗。1900年获得诺贝尔奖的学者Behring和Kato就是应用被动免疫治疗的先驱。Behring和Kato通过用马血清制备的白喉抗毒素成功治愈了白喉患儿，从而带动了主动免疫治疗。 最早的治疗性疫苗，可以追溯到19世纪中期法国内科医生Auzias-Turenme 提出的用梅毒患者的软下疳材料接种可以治疗梅毒的设想。 基于这一设想，1885年出现了通过粗制狂犬疫苗进行暴露后预防的治疗。 自1981年发现HIV以来，针对抗病毒免疫学的研发有了飞速发展，同时，全球慢性乙肝、丙肝发病人数不断上升，耐药患者的不断出现，让产业中对治疗性疫苗的需求增大。 进入21世纪，针对免疫检查点的抗体治疗进一步促进了治疗性疫苗的发展，使这一领域出现了多种不同类型的治疗性疫苗及其研究方法，治疗性疫苗的相关研究也从实验室更多地转入临床。虽然有些治疗性疫苗的临床研究并未能达到预期效果或仍处于临床早期阶段，但通过临床研究使得治疗性疫苗的研发积累了更多数据。 02 兴起 目前，治疗性疫苗已经成为全球医药生物技术与产业化的热点之一。 作为一种新的治疗技术，治疗性疫苗所针对的疾病种类众多，根据治疗性疫苗所针对的疾病，可将其分为病毒性疾病的治疗性疫苗、细菌性疾病的治疗性疫苗、肿瘤治疗性疫苗、过敏性疾病治疗性疫苗、自身免疫病治疗性疫苗及退行性疾病治疗性疫苗，其中肿瘤治疗性疫苗是近年来研发的热点之一。 不同于传统概念上对疫苗的定义，肿瘤疫苗的目标瞄准肿瘤的治疗，而不是预防。其原理是通过激活患者自身的免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。简单来说“凡是可以促进肿瘤发生发展，而又具有相对特异性的分子，都可以成为肿瘤疫苗设计的分子基础。”上海市公共卫生临床研究中心一研究员这样解释。“虽然各种治疗性疫苗的作用机 制与途径不尽相同，但所有治疗性疫苗都是围绕调节机体的免疫应答或免疫反应，以达到对所患疾病有不同程度的缓解、控制甚至治愈的效果。”中国人民解放军总医院第五医学中心相关负责人这样认为。 近年来针对不同靶点抗体的肿瘤疫苗发展较快，肿瘤生物治疗在肿瘤的综合治疗中起到越来越重要的作用，当前肿瘤的生物治疗作为手术、化疗和放疗三大常规治疗模式的有益补充，已成为肿瘤综合治疗中的第四种模式。 全球第一款治疗性疫苗便出自肿瘤治疗领域，诞生于2010年。2010年4月，美国FDA批准Provenge(Sipuleucel-T)用于治疗晚期前列腺癌，使其成为第一个自体主动免疫疗法药及第一个真正的治疗性肿瘤疫苗。 与传统的预防性疫苗不同的是，Provenge的本质成分并不是一类经减毒或灭活的病菌或病毒，而是患者自身的DC细胞。这种基于DC细胞诱导肿瘤抗原强免疫应答的治疗性肿瘤疫苗，为治疗癌症开辟了一种新的思路。可惜的是，由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素，Provenge的研发公司丹德里昂公司在2014年宣布破产。 2015年，FDA批准了溶瘤病毒产品IMLYGIC(talimogen laherperepvec)用于局部治疗术后复发的黑色素瘤患者中不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变，开启了溶瘤病毒疫苗在临床肿瘤治疗中应用的大门。 03 井喷 基于当前大热的mRNA技术进行研发的肿瘤疫苗，属于核酸疫苗。新冠疫情让mRNA技术被全球熟知，《麻省理工科技评论》将mRNA疫苗技术评为“2021全球十大突破性技术”。其实，针对mRNA疫苗的研究已有二十余年，早期研发也围绕着抗癌药物与治疗性疫苗。 mRNA治疗性疫苗发展的重要里程碑之一出现在2017年11月:Moderna宣布mRNA癌症疫苗mRNA-4157首次人体给药。彼时，mRNA技术尚未受到广泛关注，以治疗为目的的mRNA疫苗更是鲜少有人问津。直到2020年11月10日，Moderna公布了mRNA-4157单药或与PD-1抑制剂默沙东Keytruda联合给药I 期试验结果:在所有测试剂量下，均具有良好的耐受性，并引发了新抗原特异性T细胞反应。 “治疗性肿瘤疫苗更像是一种个性化的癌症疫苗，会根据每位患者的特定肿瘤进行设计和制造。”国内一mRNA疫苗企业负责人这样解释。 作为当前mRNA领域最受关注的公司，Moderna公布的未来计划中明确，Moderna正在探索包括肿瘤疫苗、瘤内免疫肿瘤学、局部再生疗法、系统性细胞内疗法等模式。“肿瘤疫苗最大的优势是通过诱发机体全身性的抗肿瘤的主动特异性免疫并形成免疫记忆，监测肿瘤的复发，对肿瘤产生有效而持久的抗瘤作用，从而有效治疗和预防肿瘤的复发和转移。”国内某mRNA疫苗研发企业负责人这样说道，新的肿瘤疫苗治疗靶点的寻找、肿瘤疫苗治疗的靶向性、新的免疫策略及新型佐剂的应用将成为研究的重点。 2020年迎来了全球肿瘤治疗性疫苗的井喷时代，不论是研发立项还是商业化进程，个体化的肿瘤疫苗都处在快车道。新冠疫情极大的推动了mRNA疫苗的发展，也为mRNA技术应用于癌症等疾病治疗方面的研究，开创了良好的局面。 曾有mRNA疫苗研发人士向《医药界》·E药经理人表示，针对非特异性免疫及特异性免疫的免疫治疗正在进入快速发展阶段。“治疗性疫苗要从实验室研究转化为产品需要经过临床前研究和临床研究等一系列漫长的过程，但这一领域的创新技术及已经被验证的临床试验效果，让我们相信，治疗性疫苗有极大的市场前景。” 波士顿咨询研究显示，到2035年，mRNA疫苗市场中，治疗性疫苗(主要是肿瘤疫苗)将占到三分之一左右。各大mRNA公司也在不断探索与布局，除Moderna外，mRNA疫苗三巨头之一的BioNTech在肿瘤疫苗、新抗原疫苗、CAR-T联合的CARVac、自免治疗等方面也有广泛布局。 对本土mRNA企业来说，嘉晨西海、斯微生物、艾博生物等企业都在应用于肿瘤治疗mRNA疫苗或者药物领域重点布局。拥有领先技术的本土mRNA企业都成了当前资本市场追逐的宠儿。 在2020年3月拿下BioNTech新冠疫苗在大中华区的研发和商业化独家权益的复星医药此前表示，正在布局mRNA肿瘤疫苗的研发，以期为肿瘤患者提供新选择;被高瓴资本在A、B、C三轮融资中都押下重注的艾博生物也向投资者表示，公司将凭借自主创新的mRNA技术平台，扩充疫苗产品管线，丰富现有的肿瘤治疗领域管线;利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台(LPP/mRNA)进行创新mRNA药物研究和开发的斯微生物在肿瘤疫苗领域也颇有建树。从已披露的研发管线来看，目前斯微生物拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目，并专注于mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物治疗领域。 目前国内布局mRNA技术领域的还有丽凡达生物、蓝鹊生物、美诺恒康、深信生物、传信生物等等众多新生代公司。新兴公司叠加巨额资本，将进一步推动药企在mRNA领域的持续探索。 04 未来 在持续性感染、自身免疫病、肿瘤等疾病仍然缺乏长期、有效治疗的形势下，对治疗性疫苗的期望与需求愈发迫切。作为主动免疫治疗的制品，治疗性疫苗未来的发展是机遇与挑战并存的。 前述公共卫生临床中心研究员指出，治疗性疫苗的进一步发展，既需要基础医学与生命科学领域的研究者深入研究疾病相关的免疫学与疾病的发生发展的关键问题，更需要临床医生与公共卫生学家提出问题并参与设计。 该研究员指出，目前，药品、预防性疫苗均已有标准化的评价体系，但治疗性疫苗依然缺乏国内外公认的评价体系。另一方面，治疗性疫苗种类繁多，虽然非常需要建立有标准、可操作的评价体系，但也有很大操作难度。“这是巨大的机遇与挑战，制定新型治疗性疫苗的评价体系或规定，将是医药界重大的改革与创新。”产业界对此也有相同看法，“为了加快治疗性疫苗的研发，需要医药卫生监管部门与科学家们沟通与合作，制定出符合我国实情的治疗性疫苗的评价体系与规定。” 对于当前治疗性疫苗在研发过程中出现的问题，行业人士认为，治疗性疫苗与药物作用方式的差异决定了，治疗性疫苗更具有个体化治疗的特性，因此疫苗研发企业必须立足于临床需要。另一方面，临床试验机构在临床研究产生初步结果后，也应该尽早与疫苗生产企业联系，“特别是对于自主研发有创新性的产品，其生产工艺是否复杂、生产成本是否合理，以及市场需求如何等，都需要尽早做出判断。”中国人民解放军总医院第五医学中心相关负责人这样表示。 对于治疗性疫苗的商业化与可及性，这显然是一个漫长的过程。“虽然科学研究的目的不只是为了应用，但治疗性疫苗的研发是应用性研究，必须考虑到应用价值。在当前研发治疗性疫苗的过程中，既要看到研发过程的漫长，同时也要从企业利益的角度出发，合理安排投入与产出，以求达到最高效率、最大产出。” 新冠疫情让预防性疫苗受到了前所未有的关注。疫苗研发的下一步走向何方？带有治疗功能的疫苗正在开启新的时代。 11月19日至21日，2021’中国医药企业家科学家投资家大会将在杭州举办，届时，来自产业界、科学界的大咖们将共同探讨交流，期待您的到来～