Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) is highly expressed in rat parotid acinar cells; however, its role in exocrine Ca2+ signaling remains unclear. We herein demonstrated that the selective TAAR1 agonist RO5256390 induced rapid and transient increases in intracellular Ca2+ levels that were completely abolished by the TAAR1 antagonist EPPTB, confirming receptor specificity. Pharmacological dissection revealed dual contributions from extracellular Ca2+ influx via L-type, T-type, and receptor-operated channels and Ca2+ release from intracellular stores mediated by phospholipase C, inositol trisphosphate receptors, and ryanodine receptors. Inhibition of adenylyl cyclase or protein kinase A (PKA) nearly abolished the Ca2+ response, and displacement of PKA from AKAPs using the cell-permeable AKAP-displacing peptide st-Ht31 produced a comparable suppression, underscoring the requirement for microdomain-restricted PKA activity. Exchange protein directly activated by cAMP 2 (Epac 2) and downstream calmodulin-dependent protein kinase II were also indispensable, whereas Epac 1 was dispensable. The present study identified a TAAR1-centered, 3',5'-cyclic adenosine monophosphate microdomain network that co-ordinates Ca2+ entry and release, thereby providing novel targets for the modulation of salivary secretion.

2025-11-01·LIFE SCIENCES

CREB-dependent neurobehavioral alterations via TAAR1 receptor modulation in a chronic unpredictable stress model

Article

作者: Grewal, Amarjot Kaur ; Sharma, Ojashvi ; Al-Mazroua, Haneen A ; Singh, Varinder ; Kumar, Amit ; Ahmad, Sheikh F ; Singh, Thakur Gurjeet ; Singh, Tanveer

CUS disrupts brain cellular and molecular physiology, leading to neurotransmitter and neuroendocrine dysregulation, resulting in neurobehavioral changes like anxiety, depression, and cognitive impairment. Numerous neurobiological pathways regulating neurotransmitter systems, are implicated in mood regulation and stress response, notably the TAAR1 receptor have been documented to play a major role in neuropshychiatric diseases. This research investigates CREB-dependent neurobehavioral alterations via TAAR1 receptor modulation with RO5256390 in Chronic Unpredictable Stress Model. For evaluating the impact of CUS and pharmacological interventions on neurobehavioral changes, Swiss albino mice of either sex were subjected to various stressors for 8 weeks. The behavioral traits for anxiety, depression and memory impairment were assessed by EPM, SPT, TST and MWM. The level of corticosterone dopamine, serotonin; biochemical parameters of oxidative stress, inflammatory mediators; acetylcholinesterase (AChE) activity and histological changes in hippocampus and cortex were also examined. Administration of RO5256390 (0.5, 1 and 2 mg/kg i.p), improved behavioral and biochemical parameters in CUS-exposed mice, most likely, by modulating the activity of TAAR1. Fluoxetine (20 mg/kg, p.o) was employed as a standard reference drug in CUS induced mice to facilitate clinical comparison. It was also observed that neuroprotective effects of RO5256390 were significantly abolished by pre-treatment with 666-15 (10 mg/kg, i.p.), a CREB inhibitor, which signifies the involvement of CREB signaling in attenuating the protective mechanism of RO5256390. Therefore, this study highlights the critical role of TAAR1-CREB pathway in neuroprotection and therapeutic potential of RO5256390 in alleviating neurobehavioral changes associated with CUS.

2025-11-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

The anticonvulsant activity of trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonists involves GABAB receptors in mice

Article

作者: Yoshikawa, Misato ; Fukugami, Miki ; Suemaru, Katsuya

Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonists have shown potential as therapeutic agents for schizophrenia and other neuropsychiatric disorders. However, it remains unclear whether TAAR1 agonists have anticonvulsant activity. We therefore investigated the effects of TAAR1 agonists on acute seizures induced by continuous intravenous infusion of a GABA_A receptor antagonist, pentylenetetrazol (PTZ), and an inhibitor of voltage-gated potassium channels, 4-aminopyridine (4-AP), in mice. The TAAR1 agonists RO5263397 and RO5256390 did not affect the threshold dose for PTZ-induced seizures; however, they significantly increased the threshold for 4-AP-induced seizures. The anticonvulsant activities of these TAAR1 agonists were blocked by intracerebroventricular administration of CGP 35348, a GABA_B receptor antagonist. These results suggest that GABA_B receptors are involved in the anticonvulsant effects of TAAR1 agonists.

项与 RO-5256390 相关的新闻（医药）

2023-12-17

·生物谷

Nature | 我国科学家揭示甲基苯丙胺与 TAAR1受体结合的分子机制

甲基苯丙胺（methamphetamine，简称meth）滥用是一个重大的健康问题。了解甲基苯丙胺如何与其靶蛋白相互作用，对于开发新型药物解决吸毒问题至关重要。以前对甲基苯丙胺作用机制的研究主要集中在多巴胺系统上，但最近的研究表明，甲基苯丙胺还可能直接与TAAR1受体结合，其中TAAR1在精神兴奋剂滥用相关行为中起着关键作用。TAAR1 是大脑中的一种受体，能识别多种生物胺，包括天然化合物β-苯乙胺（β-phenethylamine, β-PEA）。由于 TAAR1 在调节单胺能系统中的关键作用，TAAR1 激动剂已被证明可有效治疗一系列疾病，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍和药物成瘾。因此，通过结构生物学研究甲基苯丙胺和 TAAR1 之间的相互作用可能有助于成瘾治疗和新型抗精神病药物的开发。在一项新的研究中，中国科学院上海药物研究所的徐华强（H. Eric Xu）研究员与上海科技大学iHuman研究所的徐菲（Xu Fei）研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的汪胜（Wang Sheng）研究员及其同事们揭示了甲基苯丙胺与TAAR1结合的分子机制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1”。甲基苯丙胺曾被用于医疗目的，但现在已被滥用。它与吗啡和芬太尼等药物类似，有其自身的临床用途，但也有滥用和成瘾的风险。确保安全和有控制的使用非常重要。徐华强课题组对与药物成瘾相关的关键问题进行了科学研究。例如，他的课题组发表了两篇Cell论文，系统地阐明了阿片受体（opioid receptor）与多种小分子镇痛剂和内源性阿片类药物（尤其是芬太尼）之间的相互作用机制，为通过靶向阿片受体对镇痛、成瘾和情绪调节进行药理干预提供了坚实的基础。在这项新的研究中，这些作者利用低温电镜（cryo-EM）测定了受甲基苯丙胺、β-PEA、选择性激动剂 RO5256390 和临床候选药物 SEP-363856 刺激的人类 TAAR1-Gs 蛋白复合物的高分辨率结构。他们的结构分析表明甲基苯丙胺主要通过与 Asp103 和 Tyr294 的极性相互作用与 TAAR1 结合。结合位点周围的氢键网络稳定了 meth-TAAR1 的相互作用。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06775-1。此外，TAAR1 的细胞外环 2（ECL2）形成了一个独特的“盖子”，利用 Phe186 和其他疏水残基与这些配体相互作用。与 β-PEA 相比，甲基苯丙胺与 Asp103 和 Ser107 形成的极性相互作用较弱，这也解释了为什么 β-PEA 与 TAAR1 的结合亲和力更高。此外，这些作者还探讨了临床候选药物 SEP-363856（一种5HT1AR 和 TAAR1 双激动剂）和选择性 TAAR1 激动剂 RO5256390 与 TAAR1 结合的结构药理学。结构分析和诱变实验揭示了这些化合物如何与这种受体相互作用，以及它们表现出不同选择性和亲和力的原因。例如，TAAR1 或 5-HT1AR 识别 SEP-363856 的共同相互作用可能为 SEP-363856 的多药理作用提供了结构基础。另一方面，RO5256390 与 TAAR1 有额外的相互作用，由于立体阻碍，它对 5-HT1A 具有选择性。这项新的研究提供了人们期待已久的甲基苯丙胺与一种单胺类受体结合在一起时的结构，从而为开发新的成瘾治疗和精神疾病药物奠定了基础。它阐明的调控甲基苯丙胺和其他胺类物质识别 TAAR1 的结构要素将有利于未来的药理学研究和下一代药物的开发。参考资料：Heng Liu et al. Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06775-1.Researchers uncover molecular mechanism of methamphetamine binding to trace amine receptorhttps://phys.org/news/2023-11-uncover-molecular-mechanism-methamphetamine-amine.html本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

临床结果临床1期

2023-11-16

·药时代

Nature |上海药物所徐华强课题组与合作者共同揭示“冰毒”与其受体TAAR1的分子识别机制

甲基苯丙胺（METH，冰毒的主要成分）滥用对人类健康和社会秩序产生严重危害，而目前尚无FDA批准的药物用于治疗METH成瘾。因此，研究METH与其靶点蛋白的相互作用的分子机制对于开发治疗药物成瘾的新药具有关键意义。METH成瘾主要通过调控多巴胺释放和再摄取产生作用，这个机制已得到广泛认可。最新研究显示，METH可以直接与痕量胺相关受体（TAAR1）结合并激活受体下游的G蛋白信号通路，该相互作用可能成为研究METH在体内进行信号转导的关键节点。此外，TAAR1被认为在调节METH以及其他胺类分子（如内源性苯乙胺）以及精神分裂症等疾病临床候选药物分子的神经生物效应中发挥着关键作用。因此，通过结构生物学研究手段深入探究METH以及其他胺类分子与TAAR1之间的相互作用机制，有望为治疗药物成瘾和研发新型抗精神类药物提供重要的推动力。2023年11月7日，中国科学院上海药物研究所的徐华强团队联合上海科技大学iHuman研究所的徐菲课题组、分子卓越创新中心的汪胜团队以及上海市刑事科学技术研究院，在《Nature》杂志上以“文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）”形式在线发表了题为《Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1》的最新研究成果。TAAR1是一种G蛋白偶联受体，主要分布在大脑中，能够识别多种生物胺类物质，包括内源物质β-苯乙胺（β-PEA），并参与神经递质的调节。与其他痕量胺受体不同，TAAR1主要分布在大脑的单胺能核团及其投射区，例如多巴胺能的腹侧被盖区和黑质致密部，5-羟色胺能的中缝核，以及谷氨酸能的皮质、杏仁核等脑区。这与TAAR1在调节奖赏回路、边缘系统、认知过程和情感状态等方面的关键作用高度一致。因此，TAAR1的独特生理功能与多种精神疾病和药物成瘾密切相关。已经证明TAAR1激动剂对治疗精神分裂症、抑郁症和药物成瘾具有潜力。在该项研究中，研究人员利用冷冻电镜技术首次确定了人源TAAR1-Gs蛋白复合物分别与METH、内源配体β-PEA，以及选择性激动剂RO5256390和临床候选药物SEP-363856激活后的高分辨率结构 (图1)。通过结构分析，研究人员发现METH定位在TAAR1的正构结合口袋中，主要通过与第103的天冬氨酸和294位的酪氨酸形成的极性相互作用来特异性地与TAAR1结合(图2a-b)。此外，配体结合口袋及其周围所形成氢键网络有助于稳定配体与TAAR1的相互作用(图2b-c)。TAAR1中的第二个胞外环（ECL2）形成较特殊的“盖子”结构，并利用与其他单胺类受体差异较大的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸直接或间接参与配体相互作用，形成TAAR1特有的分子识别机制 (图2a)。与内源配体β-PEA相比，METH与关键残基第103位的天冬氨酸和107位的丝氨酸的极性相互作用较弱，导致其与TAAR1的亲和力下降，这可能是β-PEA比METH更高效结合TAAR1的结构基础(图2d)。研究还通过分子动力学模拟以及系统的突变与功能实验验证了上述结论。图1，四种 TAAR1 激动剂激活 TAAR1 的功能评估及 TAAR1-Gs，5HT1A-Gi复合物的整体结构。（a）四种TAAR1激动剂的结构式（b）四种配体激活TAAR1的功能评估（c-d）TAAR1-Gs，5HT1A-Gi复合物的整体结构密度图。此外，研究还解析了其他具有临床研究潜力的药物，如双靶点胺类化合物SEP-363856（临床候选药物，又名Ulotaront）和TAAR1选择性激动剂RO5256390，分别激活TAAR1的复合物结构，揭示了这两个化合物分别在多重药理学和选择性作用中的分子机制 (图1)。例如，SEP-363856对TAAR1和5-HT1A受体均具有激动剂活性，但对TAAR1的激活效能更高。结构比对分析发现，尽管两者的结合口袋存在一定的相似性，但TAAR1特有的极性相互作用网络有助于增强SEP-363856的亲和力(图2e)。RO5256390对TAAR1的高亲和力和高度选择性的分子机制在于其2-胺基噁唑基团与TAAR1结合口袋的氨基酸残基形成额外的相互作用，而在5-HT1A受体的结合口袋中则会引起位阻(图2f)。这些发现为精准设计新型药物提供了理论基础。图2，TAAR1复合物的结构分析和功能验证（a）METH定位于TAAR1受体的正构结合口袋;（b-c）TAAR1结构中的氢键网络稳定配体和第103位天冬氨酸,第294位酪氨酸的相互作用（b）及其功能验证（c）;（d）METH和β-PEA在TAAR1结合口袋中的相互作用差异；（e）SEP-363856激活TAAR1受体和5HT1A受体的相互作用比较; （f）结构比对表明RO5256390在5-HT1A受体的结合口袋中会引起位阻，因而难以激活5-HT1A受体。综上而言，这项研究代表了METH研究领域的一个里程碑，其研究成果将带动一系列广泛和深远的影响，有望开辟一个超越经典神经递质如5-羟色胺和多巴胺的生物胺研究新领域。这项研究系统性地揭示了METH和其他胺类化合物与TAAR1相互作用的关键结构要素，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时，TAAR1作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，该研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发。甲基苯丙胺（METH）是一种合成药物，在20世纪早期被广泛用于治疗鼻塞、哮喘、肥胖以及嗜睡等症状。然而，随着METH的成瘾特性显现和滥用，导致它被医学应用中逐渐淘汰反而进入地下市场，成为被广泛滥用的毒品之一，通常被称为“冰毒”或“猪肉”等。类似情况也出现在其他药物上，如吗啡和芬太尼，它们作为强效的阿片类药物被广泛应用于临床镇痛治疗。然而，长期使用这些药物不仅会导致药物耐受，还容易引发药物依赖、戒断反应和滥用问题。尽管METH、吗啡和芬太尼在成瘾性和对中枢神经系统的影响方面存在相似之处，但它们在药物类别、化学结构和临床用途上存在重要差异。这些药物的使用必须在专业医疗监督下进行，以确保安全性和合理用药，同时减少滥用和成瘾的风险。值得一提的是，上海药物研究所的徐华强团队长期致力于研究与药物成瘾相关的科学问题。他们在2022年和2023年分别与国内外顶尖团队合作，在《Cell》杂志上发表了两篇重要文章，系统地阐述了阿片受体与多种小分子镇痛药和内源性阿片肽之间的作用机制，为相关研究领域提供了坚实的结构药理学基础。这些工作突出了徐华强研究员及其团队在解决与药物成瘾有关的重要科学问题方面的杰出工作。本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心和上海科技大学生物电镜平台收集。上海药物研究所刘恒博士、王悦博士、上海科技大学2023届博士毕业生郑优，分子卓越创新中心博士研究生王雨朦为该论文的共同第一作者。徐华强研究员、徐菲研究员、汪胜研究员，刘文斌研究员为共同通讯作者。该项研究获得了包括中国科技部、国家自然科学基金、上海市科技重大专项、中科院战略性先导科技专项等经费的资助。全文链接：www.nature.com/articles/s41586-023-06775-1科学插图，展示了TAAR1受体在大脑中识别成瘾药物 METH 分子的结构基础。封面图来源：Nature上海药物所与凯思凯迪联合团队在首届AI药物研发算法大赛上取得优异成绩NSMB | 徐华强/谢欣/蒋轶发现孤儿受体GPR119内源性配体的分子机制Cell Research | 徐华强团队合作揭示多巴胺受体系统介导药物分子多重药理学活性的结构基础Nat Chem Bio | 上海药物研究所庄友文/徐华强揭示过敏毒素识别补体受体系统的分子模式和选择性机理点击这里，阅读原文！

临床结果

100 项与 RO-5256390 相关的药物交易

登录后查看更多信息