AbstractColorectal cancer (CRC) is one of the most common tumors of the digestive system worldwide. KRAS mutations limit the use of anti-EGFR antibodies in combination with chemotherapy for the treatment of CRC. Therefore, novel targeted therapies are needed to overcome the KRAS-induced oncogenesis. Recent evidence suggests that inhibition of PI3K led to ferroptosis, a nonapoptotic cell death closely related to KRAS-mutant cells. Here, we showed that a selective PI3Kδ inhibitor TYM-3–98 can suppress the AKT/mTOR signaling and activate the ferroptosis pathway in KRAS-mutant CRC cells in a concentration-dependent manner. This was evidenced by the lipid peroxidation, iron accumulation, and depletion of GSH. Moreover, the overexpression of the sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1), a downstream transcription factor regulating lipid metabolism, conferred CRC cells greater resistance to ferroptosis induced by TYM-3–98. In addition, the effect of TYM-3–98 was confirmed in a xenograft mouse model, which demonstrated significant tumor suppression without obvious hepatoxicity or renal toxicity. Taken together, our work demonstrated that the induction of ferroptosis contributed to the PI3Kδ inhibitor-induced cell death via the suppression of AKT/mTOR/SREBP1-mediated lipogenesis, thus displaying a promising therapeutic effect of TYM-3–98 in CRC treatment.

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2024-07-04

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诱导铁死亡！浙江中医药大学联合浙江大学：发现结肠癌治疗靶向新药

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：结直肠癌(CRC)是世界范围内最常见的消化系统肿瘤之一。KRAS突变限制了抗EGFR抗体联合化疗治疗CRC的应用。因此，需要新的靶向治疗来克服KRAS诱导的肿瘤发生。最近的证据表明，抑制PI3K可导致铁死亡，这是一种与KRAS突变细胞密切相关的非凋亡性细胞死亡。 7月3日，浙江中医药大学联合浙江大学研究人员在期刊《 Cell Death & Disease》上发表了研究论文，题为“Selective PI3Kδ inhibitor TYM-3-98 suppresses AKT/mTOR/SREBP1-mediated lipogenesis and promotes ferroptosis in KRAS-mutant colorectal cancer”。本研究表明，铁死亡的诱导是通过抑制AKT/mTOR/ srebp1介导的脂肪生成来促进PI3Kδ抑制剂诱导的细胞死亡的，因此显示出TYM-3-98在CRC治疗中有前景的治疗效果。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06848-7#Sec23 背景知识 01 结直肠癌(CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤和第三大致命癌症。目前，化疗是CRC最常见的治疗方法之一，包括5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和卡培他滨等药物。此外，抗VEGF和EGFR单克隆抗体联合化疗也改善了CRC的预后。然而，这些治疗策略仍然面临着从癌症复发、耐药到明显毒性的挑战。因此，迫切需要更有效的治疗方法，尤其是对于缺乏有效靶向治疗的KRAS或NRAS序列变异患者。 PI3K-AKT-mTOR信号通路在生理和病理条件下对细胞的生长和生存起着重要作用，其过度激活在CRC的发生和发展过程中具有重要意义。此外，PTEN是PI3K通路的负性调节因子，在CRC原发肿瘤中通常缺失，并且与死亡风险增加和总生存期较差相关。因此，PI3K通路是治疗CRC的一个有前景的治疗靶点。最近的研究报道，与无KRAS G12R突变的患者相比，有KRAS G12R突变的胰腺导管腺癌(PDA)患者有较长的总生存期，但这一优势被伴随的PI3K改变所抵消。通过KRAS/PI3K基因图谱可以预测PDA患者的治疗脆弱性，提示靶向KRAS突变中的PI3K可能是治疗CRC的新策略。 TYM -3 - 98诱导CRC细胞发生铁死亡 02 为了进一步了解TYM-3-98抗肿瘤作用的分子机制，研究人员首先测定了TYM-3-98处理后的凋亡细胞比例。与之前抑制PI3K导致白血病细胞凋亡的报道不同，TYM-3-98并没有显著增加HCT 116、LoVo和SW620细胞的凋亡水平。为了阐明TYM-3-98诱导细胞死亡的机制，研究人员将TYM-3-98处理的HCT 116细胞进行蛋白质组学分析。对照组与TYM -3 - 98处理组比较，共检测到248个差异表达蛋白(P值< 0.01，倍数变化>1.5)。研究结果显示，治疗组有105个蛋白表达下调，143个蛋白表达上调。基于这些差异表达的蛋白，研究人员进行了生物信息学分析，以确定TYM-3-98改变的关键通路。研究分析发现，给予TYM-3-98后，铁死亡通路、细胞氧化应激和铁离子转运被强烈激活。这些结果提示铁死亡过程可能参与了TYM-3-98对CRC的增殖抑制。铁死亡被认为是一种程序性氧化性细胞死亡，伴随脂质过氧化和铁蓄积，导致活性氧簇的产生。为了验证蛋白质组学结果，研究人员首先使用铁螯合剂DFO来确定铁死亡是否在TYM -3 - 98诱导的细胞死亡中发挥作用。如图2E所示，DFO抑制铁死亡显著恢复了TYM-3-98处理后的CRC细胞活力抑制。进一步的评估表明，在24小时内，TYM-3-98诱导了快速的浓度依赖性脂质过氧化物积累，伴随着细胞内铁的增加和抗氧化剂GSH的减少。GPX4是铁死亡细胞中最重要的抗氧化酶之一，也是铁死亡细胞的重要调节因子。研究表明，GPX4和SLC7A11的激活可抑制铁死亡。与这些报道一致，TYM-3-98降低了GPX4、SLC7A11和铁蛋白重链(FTH1)的表达水平，同时升高了半胱氨酸双加氧酶1 (CDO1)。综上所述，这些数据表明TYM -3 - 98诱导的铁死亡在体外抑制CRC细胞增殖。综上所述，这些结果表明，TYM-3-98可以通过抑制PI3Kδ诱导HCT 116, LoVo和SW620细胞的铁死亡，从而发挥抗CRC的特性。 TYM -3-98诱导CRC细胞发生铁死亡研究结论 03 综上所述，TYM-3-98是一种新型的选择性PI3Kδ抑制剂和铁死亡诱导剂，在体外和体内都具有抗结直肠癌的活性，使其成为潜在的结直肠癌靶向药物。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06848-7#Sec23 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

临床研究临床结果

100 项与 TYM-3-98 相关的药物交易

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