Randomized, double-blinded, placebo-controlled phase I study of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of KL130008, a novel oral JAK inhibitor, in healthy subjects

Article

作者: Wang, Yongsheng ; Wang, Ying ; Cheng, Yezhe ; Men, Yuchun ; Zhu, Xiaohong ; Du, Shuangqing ; He, Miao ; Fang, Fang ; Gong, Yimou ; Li, Na ; He, Qiang ; Gu, Liling ; Lu, Huifang ; Feng, Ping ; Xu, Ying ; Shu, Shiqing ; Chen, Jing ; Niu, Yuanyuan

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

KL130008 is a novel selective inhibitor of Janus kinase (JAK) 1/2 that may have therapeutic benefit against rheumatoid arthritis (RA) and other autoimmune diseases. Here, we developed a first-in-human trial of KL130008 to evaluate its pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety in healthy subjects.

METHODS:

Randomized, double-blinded, placebo-controlled phase I study was designed. Healthy Chinese subjects received KL130008 in single-ascending doses (1-20 mg) or multiple-ascending doses (2-6 mg) once daily for seven days, and data on PK, PD, and safety data including QT interval were evaluated.

RESULTS:

A total of 79 subjects were enrolled, of whom 77 completed the study. After oral administration following at least a 10-h fast, KL130008 was rapidly absorbed and reached a maximum concentration (C_max) in 0.6-1.5 h. KL130008 exposure was approximately linear and dose-proportional. The drug showed exponential elimination with t_1/2 = 14-18 h, and 8-20% of KL130008 was excreted in the urine. Dose-dependent inhibition of the phosphorylated signal transduction and transcriptional activator 3 (p-STAT3) was observed in subjects who received single KL130008 doses of 4-20 mg, while multiple dosing of KL130008 at 2, 4, or 6 mg once daily for seven consecutive days sustainably inhibited p-STAT3. The rates of treatment-emergent adverse events were 88.7% with KL130008 and 81.3% with placebo. All such events were grade 1 or 2 and disappeared or resolved by the end of the study. The most frequent such events were a decrease in neutrophil percentage, which occurred in 30.6% of subjects on KL130008; a decrease in neutrophil count, which occurred in 29.0% of subjects on KL130008; and an increase in lymphocyte percentage, which occurred in 25.8% of subjects on KL130008. None of these three events occurred while subjects were on placebo.

CONCLUSION:

Our results support that KL130008 is a safe and well-tolerated oral JAK1/2 inhibitor. The present study may help optimize the KL130008 dosing regimen for a phase II study.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION NUMBER:

ChiCTR1800018743 (chictr.org); registered on October 7, 2018.

PloS one3区 · 综合性期刊

Reversal of MicroRNA Dysregulation in an Animal Model of Pulmonary Hypertension

3区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Pang, Li ; Pangle, Amanda K ; Johnson, Larry G ; Gubrij, Igor B

BACKGROUND:

Animals models have played an important role in enhancing our understanding of the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH). Dysregulation of the profile of microRNAs (miRNAs) has been demonstrated in human tissues from PAH patients and in animal models. In this study, we measured miRNA levels in the monocrotaline (MCT) rat model of PAH and examined whether blocking a specific dysregulated miRNA not previously reported in this model, attenuated PAH. We also evaluated changes in miRNA expression in lung specimens from MCT PAH rats overexpressing human prostacyclin synthase, which has been shown to attenuate MCT PAH.

METHODS:

Expression levels of a panel of miRNAs were measured in MCT-PAH rats as compared to naïve (saline) control rats. Subsequently, MCT PAH rats were injected with a specific inhibitor (antagomiR) for miR-223 (A223) or a nonspecific control oligonucleotide (A-control) 4 days after MCT administration, then weekly. Three weeks later, RV systolic pressure and RV mass were measured. Total RNA, isolated from the lungs, microdissected pulmonary arteries, and right ventricle, was reverse transcribed and real-time quantitative PCR was performed. MiRNA levels were also measured in RNA isolated from paraffin sections of MCT-PAH rats overexpressing prostacyclin synthase.

RESULTS:

MiRs 17, 21, and 223 were consistently upregulated, whereas miRs 126, 145, 150, 204, 424, and 503 were downregulated in MCT PAH as compared to vehicle control. A223 significantly reduced levels of miR-223 in PA and lungs of MCT PAH rats as compared to levels measured in A-control or control MCT PAH rats, but A223 did not attenuate MCT PAH. Right ventricular mass and right ventricular systolic pressure in rats treated with A223 were not different from values in A-control or MCT PAH rats. In contrast, analysis of total RNA from lung specimens of MCT PAH rats overexpressing human prostacyclin synthase (hPGIS) demonstrated reversal of MCT-induced upregulation of miRs 17, 21, and 223 and an increase in levels of miR-424 and miR-503. Reduction in bone morphogenetic receptor 2 (BMPR2) messenger (m)RNA expression was not altered by A223, whereas human prostacyclin synthase overexpression restored BMPR2 mRNA to levels in MCT PAH to levels measured in naive controls.

CONCLUSIONS:

Inhibition of miR-223 did not attenuate MCT PAH, whereas human prostacyclin synthase overexpression restored miRNA levels in MCT PAH to levels detected in naïve rats. These data may establish a paradigm linking attenuation of PAH to restoration of BMPR2 signaling.

项与 KL130008 相关的新闻（医药）

2024-04-23

·药融圈

科伦博泰技术及管线全梳理

▲5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。科伦博泰是一家生物医药公司，一直致力于肿瘤学、免疫学及其他治疗领域的创新药物的研发、制造及商业化。公司是全球ADC的先锋及领先开发商，在ADC开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立全面一体化ADC平台OptiDC的生物制药公司之一。2023业绩报告近日，科伦博泰公布了2023年业绩：2023年全年收入15.4亿元，同比大增91.6%，主要归因于与默沙东合作开发的七项癌症治疗临床前ADC资产许可协议所带来的收入；毛利7.6亿元，同比增长44%；研发开支10.3亿元，同比增长21.9%。报告期内研发开支的增加主要归因于员工成本增加、试验与测试开支增加及其他研发开支增加等。科伦博泰的收入包括许可及合作协定收入，以及研发服务收入。2023许可及合作协定收入为15.3亿元，同比增长95%，在总收入中占比高达99%。具体来看，仅凭默沙东的合作款，就撑起了科伦博泰2023年的全部收入。科伦博泰已与默沙东订立三项许可及合作协议，以开发多款用于治疗癌症的ADC资产。于报告期间，默沙东向科伦博泰支付了几笔款项，包括:(1)根据与默沙东订立的开发多项临床前ADC资产的独家许可及合作协议，默沙东已于2023年3月支付不可退还的预付款项1.75亿美元；(2)在2023年10月实现若干里程碑时，默沙东支付的共计3000万美元的款项，该协议涉及SKB264(MK-2870)的开发、制造及商业化；以及(3)公司许可及合作项目的常规研发开支报销。科伦博泰的其他合作方还有：（1）Ellipses：2021年3月，与Ellipses就RET抑制剂A400订立合作及许可协议。2024年3月，A400/EP0031获得FDA快速通道资格认定，用于治疗RET融合阳性NSCLC。在报告期间，科伦博泰收到了一项里程碑付款。（2）西南医大附属医院：2023年9月，西南医大附属医院向科伦博泰授予在全球范围内研究、开发及商业化其主研发的创新性RDC药物TBM-001TBM-001的独家许可。其中，先期费用和里程碑付款总和为人民币3850万元。（3）普众发现：2023年10月，授权普众发现有效载荷-连接子独家权利，用于研究、开发和商业化FIC靶向ADC。技术平台科伦博泰已建立三个分别专注于ADC、大分子及小分子技术的核心平台，作为其发现及开发创新药物的基础，以应对特定疾病领域(如肿瘤学、自身免疫性疾病及代谢疾病)的医疗需求。该等平台涵盖不同药物类型的整个研发过程，可协同工作以在药物开发的关键阶段实现交叉协同作用。一、ADC平台科伦博泰是ADC开发领域的先行者之一，积累了逾十年的ADC研发验。根据弗若斯特沙利文的资料，我们是中国最早的生物制药公司之一，也是全球为数不多的建立内部开发的ADC平台的公司之一，该平台用于支援我们在ADC的整个生命周期内的系统开发。ADC平台OptiDC由三大能力支柱支援:对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的ADC设计与开发专业知识以及ADC核心组件库。经过十多年的发展，已开发出一套ADC核心组件库，能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制ADC，以解决各种适应症中的医疗需求。在ADC工艺、制造和质量控制方面积累了丰富的专业知识，这对于将ADC从临床试验带到临床应用至关重要。值得注意的是，公司通过临床前研究和临床试验对ADC平台进行了测试和验证，截至2023年12月31日，已有超2,000例患者入组。利用公司多年来实施ADC设计策略的经验和来自药物发现、转化医学、工艺开发和临床研究的资料，公司采取多管齐下的战略推进ADC平台，包括:(i)进一步优化有效载荷/连接子技术，以巩固ADC能力；(ii)开发新型ADC设计和结构，如双特异性ADC、双有效载荷ADC、免疫刺激ADC、放射性核素偶联药物(RDC)；及(iii)开发具有非细胞毒性有效载荷的ADC以靶向非肿瘤疾病。二、大分子平台科伦博泰成熟的大分子技术平台在补充ADC平台的同时，亦是免疫治疗及靶向治疗管线的基础。该平台专注于单抗及双抗，拥有抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能力。三、小分子平台科伦博泰的小分子平台由整合的药物化学及电脑辅助药物设计(CADD)技术(如分子对接、药效团建模、虚拟筛选和吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)预测等)所推动。这些功能使我们能够在早期研究中重点关注化合物优化，这有助于合理化和加速临床前药物发现。公司也在探索最先进技术，例如蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)以驾驭具有挑战性的蛋白质靶点。目前有四款临床阶段小分子创新管线：包括A400（选择性RET抑制剂）、A223（JAK1/2抑制剂）、A296（STING激动剂）和A277（KOR激动剂），以及多项临床前资产。同时一个小分子PROTAC候选药物目前处于IND筹备阶段。管线梳理科伦博泰的管线针对世界上普遍或难治性的癌症，如乳腺癌(BC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃肠道(GI)癌症(包括胃癌(GC)和结直肠癌(CRC))，以及患者人数众多且医疗需求未得到满足的非肿瘤性疾病及病症。、于年度业绩公告日期，科伦博泰已建立包含超过十款临床阶段候选药物的强大管线，其中4款处于NDA申请阶段，一款处于关键试验阶段。公司亦搭建一个多样化的临床前资产组合，其中多款计划于2024年递交IND申请(其中大部分为ADC和ADC衍生资产)，以进一步扩充其针对存在医疗需求的不断扩大的管线。肿瘤管线：以ADC为主科伦博泰的肿瘤管线以多样化的治疗方案为特点及以差异化机制为目标，旨在全面覆盖治疗国内乃至全球部分普遍或难治性的癌症。科伦博泰的两款核心产品均为抗体药物偶联物(ADC)药物，即SKB264及A166。SKB264是一款处于NDA阶段的创新型TROP2 ADC，定位为晚期单药疗法及早期联合疗法的一部分，用于治疗各种晚期实体瘤。此外还有非ADC产品，三款产品已经到了研发后期阶段，包括具有联合治疗潜力和良好安全性的PD-L1药物A167、中国首个西妥昔单抗候选生物类似药A140、国内首创第二代选择性RET抑制剂A140。SKB264SKB264采用新型连接子进行开发，其通过偶联一种贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷。2022年5月，将SKB264(MK-2870)在大中华区以外地区的独家开发及商业化权利授予了默沙东。科伦博泰保留在大中华区域内开发及商业化SKB264以及其他TROP2 ADC产品的权利。公司正积极推进多策略的临床开发计划，旨在探索SKB264作为单药疗法及其与其他疗法联用以治疗多种晚期实体瘤的可能性:TNBC：2023年8月，SKB264与研究者选定方案相比较用于治疗2L或以上既往标准治疗失败的不可切除局部晚期、复发或转移性TNBC患者的随机、对照、开放标签、多中心3期临床试验达到主要终点。2024年3月，SKB264获得国家药监局的突破性疗法认定，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性PD-L1除性TNBC，已相应启动了1L晚期TNBC的3期关键试验。HR+/HER2 BC：SKB264于2023年6月获得国家药监局的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性(HR+)和人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)BC患者。2023年9月，CDE批准了SKB264联合或不联合KL-A167(抗PD-L1抑制剂)的IND申请，用于治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性HR+/HER2- BC患者。计划于2024年对内分泌治疗(ET)失败的1LHR+/HER2- BC患者启动一项关键临床试验。EGFR突变型NSCLC：SKB264于2023年1月获得国家药监局的突破性疗法认定，用于治疗EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。2023年下半年启动了一项针对3L EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC的注册临床研究，并计划于2024年在中国递交NDA申请。多发性肿瘤：与默沙东合作开展一项SKB264(MK-2870)单药治疗或联合治疗多种适应症的全球2期篮子试验，并已获得期中疗效和安全性资料。患者入组正在进行中。A166A166是一款用于治疗晚期HER2阳性(HER2+)实体瘤的差异化NDA阶段的HER2 ADC，定位为晚期单药疗法。处于NDA注册阶段，用于治疗晚期HER2+实体瘤。其定位为聚焦高患病率及大量医疗需求的多种癌症(包括BC及GI癌症)适应症，有望成为国内首款治疗HER2+ BC的国产ADC。SKB315SKB315是具有自主知识产权的人源化CLDN18.2单抗，以及差异性有效载荷－连接符设计。从机制上讲，SKB315由CLDN18.2单抗引导至CLDN18.2表达的肿瘤细胞，在此其机制发挥靶向细胞杀伤、旁杀及免疫介导的杀伤作用。2022年6月，与默沙东订立许可及合作协议，授予默沙东有关SKB315的独家全球开发及商业化权利。根据该协议，科伦博泰正在开展若干活动以支持SKB315的临床开发，包括正在中国进行的SKB315针对晚期实体瘤患者的1a期临床试验。一项全球1/2期临床研究正在进行中。SKB410注射用SKB410是科伦博泰开发的全新的具有自主知识产权的ADC药物，采用具有自主知识产权的抗体、毒素和Linker，非临床药效和安全性数据表明，相对于国际同靶点上市ADC具有更大的安全窗。2022年12月，科伦博泰与默沙东订立独家许可及合作协议，以开发多项临床前ADC资产(包括SKB410)。于2023年2月获得国家药监局的IND批准，启动1a期临床试验。非肿瘤管线：覆盖拥有大量患者群体和医疗需求的一系列疾病及病症：主要重点为免疫介导性疾病，包括类风湿关节炎和斑秃，以及其他病症如慢性肾脏疾病相关瘙痒、中重度哮喘和血栓性疾病。A223A223（KL130008胶囊）是靶向JAK1和JAK2激酶的选择性抑制剂。可通过抑制JAK1/2，中断JAK-STAT信号传导，从而在类风湿性关节、斑秃等自身免疫性疾病领域发挥重要的治疗作用。目前已完成中重度RA患者2期试验的患者入组工作，亦将A223的目标适应症范围扩大至AA(一种常见的毛囊自身免疫疾病)，目前，Olumiant和Litfulo是FDA批准的仅有的两种用于治疗重度AA的系统性口服药物，同时也是截至2023年12月31日，中国唯二获批用于相同适应症的口服特定疾病疗法。公司正在中国开展一项针对重度AA患者的2期试验。A277A277（KL280006注射液）为科伦药业研发的具有自主知识产权的选择性外周κ阿片受体激动剂，具有显著的抗瘙痒效果；不易透过血脑屏障，故可避免传统中枢阿片类药物的常见不良反应，如呼吸抑制、药物成瘾、便秘等，兼具良好的有效性和安全性。公司已在中国启动一项在维持性血液透析伴中度至重度瘙痒症患者中进行的2期试验。于年度业绩公告日期，科伦博泰的管线正在开发不少于10项非核心临床阶段资产。总结未来，科伦博泰将扩展全球布局并深化战略合作伙伴关系，充分挖掘产品管线的价值，持续推进针对重大医疗需求且以适应症为导向的差异化药物管线；致力于提升端到端药物研发能力，创新并优化有效载荷-连接子策略、新型ADC设计和结构，并扩大在非肿瘤学疾病中的应用，迈向商业化，打造成为全球领先的生物制药公司。参考资料：公司公告版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 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抗体药物偶联物引进/卖出

2024-03-04

·药渡Daily

“科默”之恋的反转再反转后面还有多少惊喜

去年10月，默沙东单方终止科伦博泰向其授予的一项临床前ADC资产独家许可，及一项临床前ADC资产独家选择权，不免让人感觉到曾经羡煞旁人的“科默”之恋出现了些许裂痕。近日，科伦博泰发布公告称，其授予默沙东在中国以外地区开发、制造及商业化独家权利的SKB264，截至目前，合作方默沙东已启动3项关键3期临床试验，触发临床里程碑付款7500万美元，科伦博泰已收到部分付款，预计不久将收到余下款项。图片来源：科伦博泰公告合作项目的推进，为降温的“科默”之恋带来一丝反转。默沙东的小心思科伦博泰2022年与默沙东先后订立三项许可及合作协议，开发其用于癌症治疗的多达9项ADC资产，其中一项开发多达7项临床前ADC资产的合作，是截至当时中国药企获得最大的生物制药对外许可交易，一时间，让“科默”之恋成为药圈内的一段佳话。日本ADC插足。与默沙东退货时间高度重合的是，2023年10月，默沙东与第一三共达成一项220亿美元的合作，而合作内容正是3款ADC药物，分别为Patritumab（MK-1022）、Ifinatamab（MK-2400）和Raludotatug（MK-5909）。默沙东在布局ADC领域时非常看中科伦博泰，与其达成的9项ADC资产合作中的7项为临床前ADC资产，采取一次性打包合作方式，而就在合作协议达成后的不久，默沙东就搭线了第一三共，且退货了科伦博泰的2项目临床前ADC资产，总有点被第三者插足的味道。值得注意的是，默沙东为了7项临床前ADC资产，一次支付科伦博泰1.75亿美元不可退还首付款，而默沙东宁可亏损部分首付款，也要退货，到底是人傻钱多，还是另有所图。默沙东的小心思。默沙东人用药品虽涉及肿瘤、疫苗、心血管、神经学、糖尿病等多个领域，但肿瘤领域为其业绩最重要支柱，2023年，其肿瘤产品收入为276亿美元，占人用药品总收入（535.83亿美元）的51.51%。值得注意的是，虽然5款肿瘤产品收入较2022年均有所增长，但一枝独秀的格局至今未能改变，Keytruda在2023年收入250.11亿美元，占肿瘤产品总收入之比由2022年的90.18%微增至2023年的90.62%。图片来源：默沙东2023年Q4财报Keytruda为默沙东带来2023年度“药王”荣誉的同时，也为其今后埋下了隐患，随着一项关键专利在2028年到期，终究会步入老“药王”Humira的后尘，默沙东不得不未雨绸缪，在寻求新的接力产品之外，最直接有效的方式就是延长Keytruda的市场寿命。2023年4月，美国FDA加速批准ADC药物Padcev联合Keytruda治疗不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者；2023年12月，美国FDA又完全批准联用方案用于一线治疗la/mUC成人患者，1+1大于2的效果，让默沙东对ADC寄予厚望，除了能稳住Keytruda未来市场，还能收获重磅ADC药物。为了不将鸡蛋放在一个篮子里，默沙东处处撒网，已推进临床阶段的6款ADC药物，靶点均不一样，其中，MK-1022、MK-2400和MK-5909是向第一三共引进；MK-2870、MK-1200和MK-3120是向科伦博泰引进。图片来源：默沙东官网默沙东的心思已经很明了，既然靶向NECTIN4的Padcev与Keytruda的联用已得以验证，那么就可能有更多靶点的ADC药物能与PD-1/L1药物兼容，所以就有了“脚踏”第一三共的合作。两强争艳，谁更胜一筹第一三共和科伦博泰的ADC管线能同时得到默沙东的青睐，都有其“过人”之处，相比而言，第一三共在ADC领域的成就确实要早于科伦博泰，其在2019年12月就获批上市了首个ADC药物Enhertu，而科伦博泰作为ADC领域的新秀，也不甘示弱。后来者疗效居上。2023年2月，Enhertu在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性（HER2+BC）成人乳腺癌患者，此前，罗氏的赫赛莱也在国内获批用于治疗HER2+BC，是国家药监局批准的首款ADC药物。科伦博泰的A166，作为和Enhertu与赫赛莱有着相同靶点（HER2）的ADC药物，在晚期HER2+BC适应症上的疗效潜在更优，据1期研究数据显示，4.8mg/kg剂量组的ORR为73.9%。此外，在既往接受过大量治疗的晚期HER2+BC患者体循环中表现出相对Enhertu与赫赛莱的差异化安全性，在非头对头交叉试验比较中，血液、胃肠道及肺毒性发生率较低，有可能扩大对药物不良反应具有不同易感性的晚期HER2+BC患者的治疗选择。图片来源：科伦博泰招股书此外，最被默沙东看中的SKB264（MK-2870），在疗效上同样有潜在最佳优势。全球首款且唯一获批的靶向TROP2的ADC药物是吉利德的Trodelvy，而第一三共产品管线中也有一款同靶点ADC产品DS-1062，据公开的非头对头临床数据显示，SKB264较Trodelvy及DS-1062，在多种肿瘤类型上表现出更好的ORR。图片来源：科伦博泰招股书SKB264用于治疗既往至少接受2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者的上市申请，已在2023年12月获国家药监局受理，此前被国家药监局授予突破性疗法认定，且被纳入优先评审程序。当然，并不能仅以自家之长与他家之短比较，毕竟第一三共已有ADC药物获批上市，且在其他多个靶点ADC药物研发进展上也领先于科伦博泰。管线灵活性更强。第一三共一直专注于ADC药物研发，其现有管线及未来发展战略上，都集中在ADC领域。图片来源：第一三共官网相反，科伦博泰的管线产品更为丰富且灵活，除了ADC外，还有免疫疗法及靶向疗法的多个产品，在适应症方面，除了肿瘤癌症外，还有类风湿性关节炎、斑秃、哮喘、血栓栓塞性疾病等。图片来源：科伦博泰2023半年报A167作为一款PD-L1单抗，其价值已超过PD-L1本身的价值，因为科伦博泰有着与默沙东等MNC一样的“慧眼”，采取ADC和PD-L1联合开发的战略，早已开展了A167与SKB264联用的临床试验，据一项在中国开展的2期临床试验初步结果显示，A167联合SKB264治疗晚期TNBC患者的ORR达85.7%，目前，科伦博泰正在进行A167与SKB264联合一线治疗晚期NSCLC和晚期TNBC的临床试验。此外，科伦博泰管线中还有一款PD-L1/CTLA4双靶点药物SKB337，产品布局的多样性，让科伦博泰除了可能收获重磅ADC药物外，还能有机会享有MNC追逐“1+1大于2”市场风向红利。不少临床前ADC资产待“解锁”，科伦博泰还有较多的临床前ADC药物未公开，其中与默沙东还有合作关系的5项临床前ADC资产中，已有1项被默沙东推向临床，应该就是默沙东ADC管线中靶向NECTIN4的MK-3120，另外还有4项合作的临床前ADC资产未公开，“科默”之恋到底能修成什么样的正果值得期待。值得一提的是，科伦博泰的肿瘤癌症领域非ADC产品实力也不可小觑，管线中的新一代选择性RET抑制剂A400，具有克服第一代SRI耐药的潜力，2023年11月获美国FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。而非肿瘤产品也可圈可点，据非对头临床数据显示，A223用于治疗中重度RA患者，2mg剂量组实现ACR20为63.6%，ACR50为39.4%，而礼来的同类产品Olumiant，是国内截至2023年6月批准的唯一中重度RA口服特定疾病疗法，接受4mg（中国中重度RA患者批准剂量）实现ACR20为53.4，ACR50为25%。小结新药研发反转的故事比比皆是，而科伦博泰在走向国际化ADC的道路上的一次反转，让其再次成为ADC领域的焦点，临床前ADC资产是否有更多的正向反转，值得期待。参考来源科伦博泰招股书相关药企官网、公告及财报

抗体药物偶联物引进/卖出临床3期疫苗财报

2024-01-08

·生物制药小编

2023成功IPO的本土biotech

IPO作为通过发行股票吸引投资者投资，从而获取大量的资金用于支持公司的业务发展的一种方式，在某种程度上来说也是一家biotech的“命脉”。但在当前行业寒冬中，IPO步伐逐渐放缓，新兴biotech上市之路也会变得更加艰难。虽身处寒冬，但仍有不少biotech成功通过IPO获得了资金支持，推动了业务的发展。从他们的共性来看，都具备独特的研发优势、产品具有广阔市场前景、管理团队经验丰富等特点。因此在本年最后一个月，bioSeedin柏思荟对IPO的国内biotech进行年度盘点，看看他们都有哪些优势？（总结表格置于文末，如有遗漏欢迎补充）君圣泰医药2023年12月22日深圳君圣泰生物技术有限公司正式登陆香港证券交易所。君圣泰生物作为一家全球一体化的新型生物技术公司，专注代谢性疾病、消化系统疾病等领域的重大未满足临床需求。开发First-in-Class、多功能、多适应症的原创新药。君圣泰自主开发的HTD1801、HTD1804等5款产品管线，涵盖9种适应症。其中HTD1801获得美国FDA授予治疗NASH快速通道资格认定，成为第一个获得该认定的中国生物技术公司。其NASH的全球2b期研究已启动，预计2023年底完成患者入组；治疗T2DM的2期临床试验已完成，2023年启动3期临床研究；并且已成功完成了PSC和PBC的2期临床研究。阿诺医药美国东部时间9月29日，阿诺医药正式登陆美国纳斯达克交易所。作为一家临床阶段的全球性生物制药公司，阿诺医药通过“联合创新”和“自主研发”的模式构建起多条全球化的产品管线 AN0025(palupiprant)是一款期望通过调节肿瘤微环境治疗实体瘤的EP4拮抗剂，目前正处于与Keytruda®联合治疗多发实体瘤患者的Ib临床试验阶段，并已取得FDA的快速通道资格。AN4005是自主研发的口服小分子PD-L1抑制剂，目前I期临床试验在中美两地同时展开，以确定安全性、耐受性和推荐的2期剂量(RP2D)。此外，阿诺医药还在进行AN2025(PI3K抑制剂)、AN0025(EP4拮抗剂)以及罗氏的抗-PD-L1抗体（Tecentriq）三联疗法用于治疗PI3KCA突变的实体瘤患者的研发，目前正在美国开展I期临床试验。友芝友生物 9月25日，武汉友芝友生物制药股份有限公司（友芝友生物）在香港联合交易所主板正式挂牌上市。作为一家致力于开发用于治疗癌症相关并发症、癌症及老年性眼科疾病的基于双特异性抗体(BsAb)疗法的生物技术公司，以解决肿瘤学及老年眼科病领域医疗需求为目标，研制创新药物，捍卫人类健康。目前共开发7条管线，核心管线为EpCAM/CD3重组双抗，目前处于治疗EpCAM阳性患者MA的II期临床；Y101D为PD-L1/TGF-β重组IgG类双抗，是全球唯一进入临床开发的PD-L1/TGF-β对称四价BsAb。Y150是一个基于YBODY平台由全人源抗CD38 Fab-Fc分子和人源化抗CD3 scFv-Fc分子组成的重组BsAb，是中国唯一一款进入临床开发的靶向CD38及T细胞接合的BsAb。Fc区被改造以消除与FcγRs的结合，目前处于rrMM I期临床。另外，公司搭建了四个技术平台，包括自研的YBODY平台、Check-BODY平台及Nano-YBODY平台，以及与武汉病毒研究所合作开发的UVAX平台。宜明昂科 2023年9月5日，宜明昂科，股票代码：01541.HK在香港联合交易所主板上市。作为一家临床阶段生物技术公司，致力于开发创新肿瘤免疫疗法，公司是全球少数能够采用系统方法利用先天性免疫和适应性免疫系统治疗癌症的生物技术公司。宜明昂科在研管线（部分）目前宜明昂科已开发一个以基于先天免疫的全面资产组合为特色的14款候选药物的管线，其中有8个正在进行的临床项目。研发管线包括SIRPα-Fc融合蛋白，CD47/CD20双抗、CD47/HER2双抗、CD47/PD-L1双抗、CD24单抗、CD47/CD24双抗、PD-L1/CD24双抗、IL-8单抗、PD-L1/VEGF双抗、CTLA-4单抗、CD70单抗等。首发管线SIRPα-Fc融合蛋白预计于2023年四季度启动关键临床。科伦博泰 7月11日，科伦博泰正式登陆港交所。作为一家全面一体化的创新生物医药公司，致力于创新药物的研发、制造及商业化，以解决肿瘤学、免疫学及其他治疗领域的医疗需求。根据弗若斯特沙利文的资料，科伦博泰是首家将内部发现及开发的ADC候选药物许可予前十大生物制药跨国公司的中国公司。公司与默沙东达成的开发多达七项临床前ADC资产的合作是迄今为止由中国公司获得的最大生物制药对外许可交易。目前科伦博泰建立了ADC、大分子和小分子核心技术平台。在研管线中TROP2 ADC——SKB264定位为中国首款国产TROP2 ADC，8 月 14 日宣布，SKB264 治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的 III 期临床试验达到主要终点。在免疫疾病领域，其主要产品 JAK1/2 抑制剂 A223/KL130008 目前正处于 II 期临床阶段。有望成为中国首批用于治疗存在巨大患者群体的多种自身免疫性疾病（包括 RA 及 AA）的国产小分子 JAK1/2 抑制剂之一。来凯医药 2023年6月29日，来凯医药 (股票代码：02105.HK)在香港联合交易所主板上市。作为一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物科技公司，致力于为全球癌症及肝纤维化患者带来突破性的疗法。目前该公司在开展自主研发的同时，已先后与诺华达成多次合作，获得开发、制造及商业化LAE002、LAE001、LAE005及LAE003的全球独家权益。来凯医药在研管线（部分）来凯医药在研管线拥有2款核心产品及14种其它管线候选产品，覆盖癌症、肝纤维化、罕见病等疾病领域。其中，核心产品LAE002有望于2023年第四季度在中国和美国递交新药上市申请（NDA）。智翔金泰 2023年6月20日，重庆智翔金泰生物制药股份有限公司（以下简称：智翔金泰）正式在上交所科创板上市。作为一家创新驱动型生物制药公司，智翔金泰在源头创新方面建立了基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台和双特异性抗体药物发现技术平台两个技术平台；并在药物开发环节建立了高效的重组抗体药物工艺开发平台。目前公司有1个产品已提交新药上市申请，7个产品（11个适应症）已进入临床研究阶段。其中赛立奇单抗为国内企业首家申报NDA获受理的IL-17A单克隆抗体注射液，GR1801为国内企业首家狂犬病被动免疫双特异性抗体药物，GR1802为国内企业第一梯队进入中重度哮喘II期临床试验的抗IL-4Rα单克隆抗体注射液，上述产品均存在巨大的临床需求，市场空间广阔。科笛集团6月12日，科笛集团（股票代码：2487.HK）成功登陆香港交易所。作为一家专注于皮肤学的研发型生物制药公司，深耕广泛皮肤病治疗及护理市场的四个主要领域，已有4款产品获批上市，5款产品已进入注册性临床试验阶段。从研发管线来看，科笛集团目前有1个核心产品，2个主要产品，2个主要产品在中国处于注册性试验阶段并在海南进行商业化试点。其中注射用CU-20401是科笛集团唯一一个核心产品，用于治疗局部脂肪堆积管理。另外CU-40102是全球首个也是唯一一个获批用于治疗雄激素性脱发的外用非那雄胺产品，也是中国唯一一个处于临床开发阶段的外用非那雄胺产品。CATAME®技术平台有助于定制药物的经皮给药能力、开发微米及纳米级颗粒、评估制剂质量和稳定性以及进行皮肤药代动力学分析。绿竹生物 5月8日，绿竹生物成功在香港联合交易所主板挂牌上市，同时也是2023年第1家以18A规则港股上市的生物科技公司。公司主要开发创新型人用疫苗及治疗性生物制剂，以预防及控制传染病和治疗癌症及自身免疫性疾病。目前，公司有3款在研产品正处临床阶段，4款处于临床前阶段。其临床阶段产品中，核心产品LZ901为自主开发的重组带状疱疹候选疫苗，预计将成为全球首款具有四聚体分子结构的带状疱疹疫苗。公司预计于2023 年第二季度在中国完成LZ901 的II 期临床试验，于2023年第二季度在中国启动将LZ901与Shingrix®进行比较的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，并于2024年第三季度向国家药监局提交LZ901的生物制品许可申请(BLA)。康乐卫士 3月15日康乐卫士在北交所正式上市（股票代码：833575）。公司作为专业从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化，是北交所HPV疫苗研发第一股。就在昨日，首家“北+H”企业出现！康乐卫士再拟赴港上市。康乐卫士构建了丰富的疫苗产品研发管线，目前合计拥有10个重组人用疫苗在研项目，其三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（男性适应症）在研项目均已进入Ⅲ期临床。其中三价HPV疫苗，目前国内仅有康乐卫士在开发，且已经处于上市前夕.依生生物美东时间3月17日，依生生物正式以“YS”为股票代码在纳斯达克挂牌上市。作为一家创新型传染性疾病和肿瘤领域生物制品的研发型全球化企业，依靠独家拥有的PIKA皮卡®免疫调节技术平台，依生生物开发了一系列最新型或同类最佳潜力的大分子生物制品，其主要产品冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）在中国市场占有率最高曾达40%。在依生生物的研发管线中，有针对狂犬病，COVID-19、乙肝、肿瘤、带状疱疹、流感等多款产品在研。其中（下一代）皮卡狂犬疫苗、皮卡重组新冠疫苗、治疗晚期实体瘤的PIKA ON-001、预防性乙肝疫苗PIKA YS-HBV-001四款在研产品已经处于临床试验阶段。目前，依生生物仅有依生君安一款产品上市销售。依生君安于2003年上市销售，是中国第一个冻干、无佐剂人用狂犬病纯化疫苗。硕迪生物 2023年2月3日，硕迪生物（纳斯达克代码：GPCR）宣布首次公开发行美国存托股份并在纳斯达克全球市场上市。硕迪生物是一家处于临床阶段的全球生物医药企业，致力于开发应用新型口服疗法，以治疗各类尚无对症的慢性疾病；其初期重点是将G蛋白偶联受体作为治疗靶点系列。目前，硕迪生物管线中共有4款在研药物，有两款GLP-1相关产品在研，一款是靶向GLP-1R的GSbR-1290，目前正处于Ⅰ期临床试验中；另一款是GLP1R/GIPR双靶点口服药物，这两款药物均瞄准了2型糖尿病和肥胖适应症。其中GSBR-1290和APLNR激动剂ANPA-0073（治疗肺动脉高压）进展最快。百利天恒 2023年1月6日，百利天恒在上海证券交易所科创板正式上市。作为一家集药品研发、生产与营销一体化的生物医药公司，并已在化药制剂等业务板块实现营业收入。目前，该公司正在重点研发多个大分子创新生物药。目前，该公司拥有核心创新生物药在研品种16个，其中双特异性抗体候选药物SI-B001已陆续开展六个2期临床试验，另有8个候选药物处于1期临床研究阶段。12月初，百利天恒双特异性ADC药物“BL-B01D1”与BMS达成84亿美元合作，BL-B01D1的出海创下“首付款金额第一大”与“ADC双抗出海第一单”等成绩。SUMMARY小结注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。

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ChiCTR1800018743 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	79	KL 130008	製選夢願餘廠選簾範壓(糧選鏇鏇醖壓夢選繭鬱) = 鹽鑰蓋願鬱膚鏇廠糧觸網鹽鬱膚蓋襯簾構膚獵 (齋膚遞構齋鏇衊蓋簾淵 ) 更多	积极	2022-07-09
				Placebo	製選夢願餘廠選簾範壓(糧選鏇鏇醖壓夢選繭鬱) = 顧遞範窪憲襯願積蓋遞網鹽鬱膚蓋襯簾構膚獵 (齋膚遞構齋鏇衊蓋簾淵 )