TAA6-CAR-T(PersonGen BioTherapeutics)

别让AI只停留在 “看得见” 的层面！1月23日，医药AI实战营，由AI实战先锋×商业化创新专家竞仪亲授，带你解锁AI硬核技能。限额40人先到先得！ 谁将定义免疫治疗的下一个时代？ 行业对于这个问题的探寻从未停止。KRAS、TIGIT、TROP2……这些都是备受跨国药企青睐的候选靶点，而罗氏最新的战略落点，则指向了B7H3。 近期，宜联生物与罗氏就靶向B7H3的ADC药物YL201达成了独家许可协议，联合推进该药物在多种实体瘤适应症中的开发和商业化。 这笔交易的首付款及近期里程碑付款高达5.7亿美元，宜联生物还有权获得额外的里程碑付款及海外销售分级特许权使用费。 押注B7H3的远不止罗氏。默沙东、GSK、BioNTech等巨头也已悉数布局这一靶点，且不约而同地选择了ADC这一技术路径。 尽管全球尚无靶向B7H3的药物获批，但市场前景已可窥见。据弗若斯特沙利文分析，首款B7H3 ADC药物有望于2027年获批上市，届时全球市场规模预计可达3亿美元，并有望在2032年增长至55亿美元，期间年复合增长率高达74.2%。 谁将抢先登陆这个潜力巨大的市场？答案还未揭晓。 TONACEA 01 谁是破局者？ 这并非宜联生物与罗氏的第一次合作。 2024年1月，宜联生物与罗氏就YL211（c-Met ADC）达成全球合作和许可协议，罗氏需要支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，以及近10亿美元的潜在里程碑付款外加未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。 而近期关于YL201项目的合作，正是建立在此前合作的成功基础之上的。 YL211与YL201均依托宜联生物独有的TMALIN技术平台。 传统ADC开发的最大限制是，药物必须穿透肿瘤细胞膜才能起效，这带来了可选抗体稀少、递送不稳定和实体瘤渗透困难等问题。 TMALIN平台的核心突破，在于具有在肿瘤微环境中胞外裂解的能力，这意味着无论抗体是否可被内吞， ADC都仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围；其独特的毒素-linker（连接子）设计，可促进药物在肿瘤微环境富集，提升局部药效，并降低全身毒性，优化治疗效果；酶切特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。 2025年，YL201在晚期实体瘤的I期临床研究结果在Nature Medicine上发表。在287例可评估患者中，整体ORR达40.8%，DCR为83.6%。 具体来看，在广泛期小细胞肺癌患者中，ORR高达63.9%，显著优于现有后线标准治疗（拓扑替康ORR约24%）；在鼻咽癌患者中，ORR达48.6%，也优于现有疗法。尤为重要的是，研究首次报道了B7H3靶向药物在肺淋巴上皮瘤样癌中的疗效，ORR达到54.2%。 目前，YL201正在全球范围内开展多项临床研究。其中，小细胞肺癌、鼻咽癌适应症在中国已进入临床III期研究阶段。同时，YL201也在积极开展多项单药及联用试验，探索其在多种实体瘤的治疗潜力。 YL201这一设计的优势，从其直接竞争对手ifinatamab deruxtecan（简称I-DXd）的研发波折中可以得到印证。 2025年底，第一三共/默沙东暂停了I-DXd全球III期临床试验Ideate-Lung02的招募，原因是“5级间质性肺病（ILD）事件的发生率高于预期”。 写意君了解到，I-DXd的毒素沿用了第一三共在HER2靶点ADC（DS-8201）上的成功设计，采用了同一款高毒性的毒素。这种毒素有强大的旁观者效应，能高效杀伤表达量低或异质性明显的肿瘤细胞。 然而，当应用于B7H3靶点时，为克服靶点内吞效率等限制而采用了较高的给药剂量策略，其固有的肺毒性风险便被显著放大。 不过，近日有消息指出，FDA已解除对I-DXd的部分临床限制。 随着禁令的解除，第一三共和默沙东可以继续推进III期临床试验IDeate-Lung02，以评估I-DXd治疗复发性小细胞肺癌的疗效。然而，该试验在欧盟仍处于暂停状态，第一三共/默沙东会继续与欧洲药品管理局沟通，争取解除禁令。 TONACEA 02 ADC成为“主战场” 2001年，B7H3（CD276）被首次确认为一种来自B7家族分子的免疫检查点。 在非恶性组织中，B7H3主要发挥抑制适应性免疫的作用，抑制T细胞的活化和增殖。而在恶性组织中，B7H3则抑制肿瘤抗原特异性免疫反应，从而产生促肿瘤发生的作用。B7H3还具有非免疫促肿瘤功能，例如促进肿瘤细胞迁移和侵袭、血管生成、化疗耐药和内皮间质转化，以及影响肿瘤细胞代谢。 B7H3在分化的恶性细胞和肿瘤起始细胞中有较高表达，异质性低，且在多种癌症类型中均有较高的表达频率（在25000个肿瘤样本中占60%），但在正常组织中表达水平较低。这使得B7H3成为近年来免疫治疗的一个研究热点。 当前，针对B7H3的免疫治疗药物包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。 由于B7H3受体尚未明确，因此B7H3单抗的开发的挑战较大。但对于ADC来说，B7H3则是一个理想的靶点，其在肿瘤中高表达、正常组织中低表达的特性，为ADC提供了精准的“导航”和治疗窗口，使其成为高效的“生物导弹”。 智慧芽新药情报库数据显示，目前，国内外在研的B7H3 ADC药物共计70个，大部分药物仍处于早期研发阶段，成熟阶段的药物较少。 根据不完全统计，目前已经进入Ⅲ期临床试验的B7H3 ADC有4个，除了上述的YL201和I-DXd外，还有翰森制药/GSK的GSK’227/HS-20093、明慧医药/齐鲁制药的QLC5508。在这处于后期临床阶段的候选药物里，有3个来自中国。在B7H3 ADC领域，中国再次成为绝对的领跑者。 而第二梯队里，来自中国的B7H3 ADC管线仍然是主要力量。 刚刚结束的JPM大会上，BioNTech重点介绍了其B7H3 ADC新药BNT324/DB-1311在前列腺癌方面的关键数据。 在经过多线治疗的mCRPC患者中，BNT324/DB-1311取得了42.3%的ORR数据，DCR为90.4%，6个月rPFS率为67.7%，9个月rPFS率为58.0%。 2023年，BioNTech与映恩生物达成授权合作，以1.7亿美元的预付款、最高可达15亿美元的额外里程碑付款，引进了包括B7H3 ADC药物DB-1311和HER2 ADC药物DB-1303的海外权益。 BioNTech计划在2026年启动BNT324/DB-1311一线治疗mCRPC的关键Ⅲ期临床试验，挑战现有的标准疗法，以抢占早期市场。 在单靶点ADC之外，靶向B7H3的双抗ADC已成为下一代技术的重要探索方向。 2025年12月5日，IDEAYA Biosciences 宣布IDE034获得FDA的I期临床试验批件，成为首个进入临床研究的B7H3/PTK7双抗ADC。 该药物由IDEAYA于2024年7月从百奥赛图方面引进，这笔交易的潜在总额达到近4.065亿美元。 IDEAYA预计将在2026年第一季度启动患者入组工作，重点研究该药物在B7H3和PTK7双表达的实体瘤种类，如肺癌、结直肠癌、头颈癌和卵巢/妇科肿瘤等的有效性和安全性。 国内企业在B7H3双抗ADC领域布局同样积极。 信达生物的IBI3001是全球首款进入临床阶段B7H3/EGFR双抗ADC，在2025年10月，IBI3001与其他两款ADC药物一起被授予武田制药，交易总金额最高达114亿美元，创下了中国创新药对外授权纪录。 此外，英诺湖的ILB-3103（DLL3/B7H3）已完成临床前药效验证；映恩生物的DB-1419（PD-L1/B7H3）在临床前研究中，相比PD-L1单抗展现出更强的T细胞活化作用，体内研究表现出优于单药及联合用药的抗肿瘤效果，目前正在展开Ⅰ/Ⅱ期研究。 TONACEA 03 B7H3的其他可能性 B7H3的可能性远不止于ADC。 在放射性药物赛道，B7H3也曾经无限接近终点，但是最终遗憾倒在FDA的门前。 2022年，Y-mabs开发的131I-omburtamab（B7H3 RDC）的上市申请遭到FDA拒绝，理由是未有充足证据可以证明，该药物可以提高儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤（CNS/LM）患者的OS。 但是，挫折并未终结B7H3 RDC的故事。 2025年7月，Radiopharm的Betabart（RV01）获得FDA临床试验批准。这是一款使用镥-177标记的放射性药物，其设计关键在于能选择性靶向B7H3的4Ig-B7H3亚型。该亚型是胰腺癌、神经母细胞瘤等多种实体瘤中的主要表达形式，旨在实现更精准的肿瘤靶向治疗。 Betabart的I期临床研究已于2025年下半年启动，初步临床数据预计在2026年上半年公布。 与此同时，B7H3也成为CAR-T细胞疗法攻克实体瘤的新兴靶点。研究显示，靶向B7H3的CAR-T疗法展现出良好的特异性，严重脱靶风险较低，潜力显著。在这一前沿探索中，中国企业再次跻身前列。 进展最快的B7H3 CAR-T是茂行生物的MT027，这一款“现货型”（Off-the-shelf）UCAR-T细胞治疗产品。2025年12月22日，FDA批准其开展Ⅱ期临床研究，用于治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）。不同于行业内普遍使用的慢病毒或逆转录病毒载体，MT027选择了非病毒基因编辑工艺，进一步提高了安全性和制备的精确性、可控性。 国内已进入临床的B7H3 CAR-T产品包括拓新天成的TX103与博生吉医药的TAA06。 其中，TX103针对复发进展的4级脑胶质瘤的I期临床试验已于2023年10月及2024年1月分别获得FDA与中国CDE的批准；而TAA06用于治疗复发/难治性神经母细胞瘤，早在2022年便相继获得FDA的孤儿药资格认定，并于同年7月在中国获批进入Ⅰ期临床。 — 写在最后 — 在PD-1时代，中国药企多以fast follow参与全球竞争。进入IO 2.0时代，局面已然不同。在多个前沿靶点的研发进度上，中国企业已经实现了群体性领先，成为了全球创新版图中不可忽视的驱动力量。 B7H3靶点的竞争，已成为中国创新药从跟跑、并跑到尝试领跑这一历史性变迁的缩影。能否将研发上的先发优势，最终转化为在全球市场的话语权，将是检验这一跃迁成败的关键。 参考链接： 1、B7H3 RDC，卷土重来；bioSeedin柏思荟 2、袁双虎教授：群雄逐鹿 B7-H3 靶点，2025 年小细胞肺癌 ADC 治疗格局的变迁与思考；肿瘤时间 3、BioNTech：映恩B7H3 ADC前列腺癌疗效惊艳，将启动一线治疗的三期临床；医药笔记 4、Tumor Immunotherapy Targeting B7-H3: From Mechanisms to Clinical Applications；Dovepress 5、默沙东又踩了个雷；氨基观察 6、靶向 B7-H3 的实体瘤免疫治疗新进展；中国肿瘤临床 7、B7-H3: an attractive target for antibody-based immunotherapy；Clin Cancer Res.