TollB-001

近日，中关村发展集团投资项目拓领博泰TollB-001片治疗系统性硬化症的Ⅱ期临床启动会在北京协和医院举行，正式为该药品的全国多中心临床研究按下了“启动键”。系统性硬化症是一种罕见的自身免疫性疾病，目前尚无特效治疗药物，现有疗法大多只能缓解症状，无法治愈。此次启动临床的TollB-001片，是拓领博泰自主研发的全新靶点、全新机制的一类口服新药，也是全球首个进入临床阶段的TLR8特异性小分子候选药物。继治疗类风湿关节炎后，TollB-001片凭借其独特而创新的免疫调控机制，拓展了系统性硬化症等新适应症，后续迅速获得系统性硬化症的中美临床试验默示许可并进入Ⅱ期临床阶段。拓领博泰由清华大学药学院首届副院长尹航教授于2020年创立，专注研发自身免疫疾病一类创新药物，为患者提供调控人体免疫反应的创新疗法。基于近二十年的免疫调控机理和药物研究积累，针对免疫系统的关键调控蛋白Toll样受体，公司发现全新的免疫调控机制，自主研发出多个全新的小分子候选药物，围绕有重大临床需求的自身免疫疾病建立多条管线。中关村发展集团旗下中关村资本于2021年12月、2025年5月先后两次投资拓领博泰，在企业研发的重要阶段注入关键资金支持。投资团队认为，作为深耕创新药物研发的代表性企业，拓领博泰在近二十年的前期研发中发现了颠覆性的创新机理和全球首创的药物分子，技术水平国际领先，并形成技术壁垒，面向自身免疫疾病的千亿药物市场，研发满足病人临床需求的具有差异化和竞争力的创新药物，商业前景广阔。投资后，为企业提供了对接融资机构等全方位投后服务，助力企业成长。近年来，中关村资本始终坚持“投早、投小、投长期、投硬科技”，提供多层次、接续式“耐心资本”服务，专注人工智能、集成电路、医药健康、新能源、新材料等领域高精尖项目，打造全生命周期产业基金体系，包括科学家基金，天使、VC基金，PE基金，战略基金，并购基金，股债联动基金，母基金，S基金等。截至目前，基金系投资企业4200余家，其中202家企业IPO，直接投资近600家。累计投资国家高新技术企业1800多家，专精特新企业1300多家，独角兽企业100多家，隐形冠军企业18家，“卡脖子”技术领域企业近200家以及200多个国家战略科技力量项目。

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性关节侵蚀、滑膜增生和全身炎症为核心的难治性自身免疫病，全球患病率约 0.46%，致残率高、疾病负担沉重。尽管生物制剂、JAK 抑制剂等靶向药物已广泛应用，但仍有大量患者疗效不佳、易复发，且现有治疗多作用于炎症下游，难以从源头阻断疾病核心驱动通路，临床亟需全新靶点与创新策略。 2026 年 4 月，北京协和医院风湿免疫科李菁主任医师、清华大学药学院尹航教授领衔的多学科联合团队，在国际风湿免疫领域顶刊 《Arthritis & Rheumatology》（中科院一区，IF=10.9）发表重磅研究成果。该研究首次系统证实 Toll 样受体 8（TLR8）是类风湿关节炎的关键致病驱动因子与全新治疗靶点，为这一长期困扰临床的自身免疫病带来了源头阻断、多通路抑制的创新治疗方向。 原文下载：Toll‐like receptor 8 is a therapeutic target in rheumatoid arthritis(科研通-ablesci.com).pdf  研究方法 本研究采用多维度、多模型的严谨设计，从临床患者队列、细胞功能、动物模型到药物疗效进行全面验证： 1. 临床样本分析：纳入大规模 RA 患者与健康对照人群的滑膜组织、外周血转录组数据，分析 TLR8 表达与疾病活动度、炎症因子的相关性。 2. 体外细胞实验：采用 RA 患者成纤维样滑膜细胞（HFLS‑RA）、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、RA 患者及 RA 猴外周血单个核细胞（PBMC），探究 TLR8 对滑膜增殖、血管生成、炎症分泌的调控作用。 3. TLR7 与 TLR8 功能对比：明确二者在 RA 中截然相反的作用，为选择性靶向提供依据。 4. 体内动物实验：使用人源化 TLR8 CIA 小鼠模型、RA 兔模型及自发性 RA 猴模型，评估 TLR8 特异性拮抗剂 CU‑CPT‑9a 的治疗效果。 5. 安全性与转化评估：结合在研药物 TollB‑001 临床进展，评价靶点临床转化价值。 研究结果 一、TLR8 在 RA 中异常高表达，与疾病严重程度强相关 • RA 患者滑膜组织与外周血中TLR8 显著上调，在所有 TLR 家族成员中升高幅度最大。 • TLR8 表达水平与DAS28 疾病活动度、CRP、ACPA、RF、MMP3呈显著正相关。 • 高活动期 RA 患者 TLR8 水平显著升高，缓解期患者接近健康人群水平。 二、TLR8 通过三大核心机制驱动类风湿关节炎进展 1. 促进滑膜细胞恶性增殖 TLR8 激活直接驱动成纤维样滑膜细胞增殖、迁移，并大量分泌 IL‑1β、IL‑6、IL‑8、MMP3，导致滑膜增生、软骨与骨破坏。 2. 增强血管生成，加速血管翳形成 TLR8 可促进内皮细胞增殖、迁移及管形成，推动关节新生血管与血管翳生成，是关节侵蚀的关键病理环节。 3. 放大全身炎症反应 TLR8 激活免疫细胞，大量释放 TNF‑α、IL‑6 等促炎因子，引发并加重全身炎症与关节外受累。 三、关键发现：TLR7 与 TLR8 功能相反，必须选择性抑制 TLR8 • TLR7 激活对 RA 具有保护作用； • TLR8 激活则强烈促进RA 发生发展。 研究明确：选择性抑制 TLR8，而非双阻断 TLR7/8，才能实现最优治疗效果。 四、TLR8 拮抗剂疗效显著，可逆转 RA 核心病理 团队使用自主研发的高选择性 TLR8 拮抗剂CU‑CPT‑9a开展干预，结果显示： 1. 人源化 TLR8 CIA 小鼠：显著降低关节炎评分、减轻关节肿胀，改善滑膜增生、炎性浸润、骨破坏与血管翳形成，疗效与上市药物乌帕替尼相当。 2. RA 兔模型：显著缩小膝关节直径、减轻肿胀，改善软骨破坏、骨侵蚀与炎症浸润，疗效不劣于临床一线药物羟氯喹。 3. 临床样本与 RA 猴细胞：CU‑CPT‑9a 可显著降低 TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、IL‑8等关键炎症因子，且对正常细胞无明显毒性。 五、临床转化进展迅速，已步入临床研究阶段 基于本靶点开发的特异性 TLR8 抑制剂TollB‑001已完成 Ⅰ 期临床试验，证实安全性良好，目前正式进入Ⅱa 期临床研究，距离临床应用更进一步。 TLR8 在类风湿关节炎中的致病机制与治疗潜力 本研究首次完整证实：TLR8 是类风湿关节炎的核心致病驱动因子，可作为全新治疗靶点。TLR8 位于炎症通路上游，抑制 TLR8 可同时阻断滑膜增生、血管生成、全身炎症三大核心病理，实现从 “下游对症抗炎” 到 “上游源头阻断” 的治疗模式升级。 托法替布联合来氟米特方案为难治性大动脉炎提供了 “抗炎 + 抗纤维化” 的高效、安全、可及的新选择，值得在临床推广应用，并期待通过更大样本随机对照研究进一步夯实证据。