BR-2302

百利天恒的iza-bren是目前国内最具代表性的first-in-class分子。这个分子的开发过程也是最可以体现国内高效的研发策略的实例之一。 对于国内企业研发策略和方法的总结可以参见之前的文章中国生物制药的百花齐放——不仅是水到渠成，更是方法论的胜利 Iza-bren总体研发脉络 从百利天恒申请的专利及发表的论文中，可以窥见其总体研究思路。百利天恒与EGFR×HER3双抗ADC相关的抗体、payload和ADC的专利信息汇总于表1。公开信息显示，百利天恒自2010年开始转型做创新药，2011年获得首轮融资，2014年成立西雅图免疫。公司在2014年底即提交了EGFR×HER3双抗的优先权申请，2015年底正式提交izalontamab专利。从专利发明人来看，该专利主要由美国团队完成，即仅用1-2年时间便筛选出EGFR×HER3双抗分子。尽管双抗ADC的专利申请时间为2022年，但首次临床申请于2021年8月提交。临床申请前至少需要一年时间完成CMC及毒理研究，结合payload的专利申请时间推断，百利天恒的BL-B01D1分子应在2019-2020年间确定。以当前国内研发水平衡量，这一速度并不算快，但回到十年前，国内供应链和CRO水平尚未达到现今高度，这一速度已属不易。 表1 百利天恒的iza-bren相关的专利汇总 百利天恒的成功引发我们思考：其成功之处何在？做对了什么？本文仅从分子构建角度分析百利天恒的开发策略，着重回答三个问题： 第一，为何选择EGFR和HER3作为靶点组合； 第二，双抗构建的逻辑； 第三，ADC构建的逻辑（payload、linker和DAR值的选择）。 一、为何选择EGFR和HER3作为靶点组合 靶点组合的选择或许是百利天恒最为成功之处。从其专利申请来看，百利天恒从一开始就致力于解决EGFR和HER2耐药性问题，因此申请了双表位HER2双抗及EGFR×HER3双抗分子。回溯来看，这一策略最符合当时国内技术水平和对药物的认知。彼时，国内对疾病理解的深度及创新风险承受能力尚不足以支撑企业涉足全新靶点，选择相对成熟的靶点联用是风险较低的解决方案。当时EGFR和HER2均有上市药物，HER3亦有药物处于临床阶段。百利天恒发表的论文中引述文献对其选择进行了简要说明。例如，在食管鳞状细胞癌Ib期临床试验文献中讨论了EGFR和HER3在多种胃肠道癌症中常共表达，并与肿瘤发生和进展相关[1]。HER3是ErbB家族中独特的假激酶受体，已知可介导抗EGFR疗法的耐药性[1]。在尿路上皮癌II期临床试验文章中提及，该癌种中EGFR家族成员以EGFR表达最高，其次为HER3，高水平的EGFR和HER3通常与不良预后相关[2]。在鼻咽癌III期临床文章中提及，鼻咽癌组织中EGFR和HER3均呈高表达状态[3]。此外，临床前研究发现，同时靶向EGFR和HER3可结合EGFR同源二聚体和EGFR-HER3异源二聚体，从而阻断下游信号通路[4]。 除上述EGFR和HER3共表达以及HER3介导EGFR耐药性两个因素外，HER3快速周转的特点也使其非常适合作为ADC靶点[5]。利用快速周转受体作为靶点可显著改善整体内化效果[6]。此外，若抗体能同时结合同一细胞表面的两种不同受体，对细胞而言往往构成异常信号，也会加强受体内化[7]。 上述讨论更多是对成功之后的解释，而EGFR×HER3在成功之前也曾备受质疑。EGFR分布广泛，许多正常组织均有表达，增加一个靶点可能带来更多副作用，甚至副作用的叠加影响可能超过联用的获益。但药物创新的魅力正在于此：临床前到临床之间的巨大鸿沟，可以抹平跨国药企与Biotech在技术和资金方面的差距，也是Biotech的机会所在。百利天恒率先在临床上验证了这一解决方案，满足了未被满足的临床需求。无论从何种层面定义创新，但创新本身并不关键，解决问题才是关键，这才是做药的意义所在。 二、双抗构建的逻辑 确定靶点组合后，进一步审视百利天恒的抗体构建思路。从最早的EGFR和HER3双抗专利（WO2016106157、CN106659779）可以推断其构建逻辑。经核对，专利中的SI-1X6.4即为iza-bren（BL-B01D1）所采用的双抗序列，也就是SI-B001（EGFR×HER3双抗）的序列。 其总体思路是利用现有抗体快速搭建双抗。专利中使用的抗体均为当时已披露结构的抗体，组装方式选择最直接的抗体重链C端串联scFv。专利中的抗体构建示意图如图1所示，对各模块的解释汇总于表2中。专利中主要选用了三种不同的EGFR抗体和同一种HER3抗体进行组合。所选EGFR抗体中，帕尼单抗和西妥昔单抗均为高亲和力抗体，尼妥珠单抗为中等亲和力抗体。所选HER3抗体为MM-111的HER3模块，属中等亲和力抗体。 图1 百利天恒专利中的双抗构建方式 表2 百利天恒双抗构建模式 从专利数据来看，对于某些细胞，HER3抗体在N端、EGFR抗体在C端的组合活性较低，而EGFR抗体在N端、HER3抗体在C端的组合在大部分细胞中均可保持较高活性。从抑制EGFR二聚的活性来看，1X2和1X6组合优于1X4组合，这是由于1X4由中等亲和力的尼妥珠单抗构建而成。综合PK、PD数据，1X2、1X4和1X6组合并无显著差异。 鉴于这三种组合数据无明显差异，选择西妥昔单抗反而更为务实。首先排除尼妥珠单抗，因其仅在中国上市且专利期最长。而目前所有权分属礼来和德国默克的西妥昔单抗，无论从销售额还是适应症范围均优于安进的帕尼单抗。因此，选择西妥昔单抗从开发策略而言最为务实。 在HER3抗体的选择上，当时临床进度最快的是MM-111（HER2×HER3双抗），并无其他选择，在当时条件下也只能选择该序列。 确定1X6结构后，百利天恒对其进行了进一步改造，产生1X6.2和1X6.4。从55°C热加速稳定性数据来看，1X6.4分子稳定性最佳，这或许是其最终选择1X6.4作为PCC的主要原因之一。从其改造思路来看，应是综合考量表达滴度和稳定性等因素进行了优化，例如去除重链450位的K，这或许是有助于改善抗体表达滴度，或许是有利于整体的稳定性；将361位的M改为L，这或许是从减少氧化的角度来改造的。 综合而言，百利天恒对izalontamab的开发采用了极为务实的策略，不纠结于花哨的技术，而是直接解决最核心的问题。 三、ADC构建的逻辑（payload、linker和DAR值的选择） 从百利天恒的ADC专利布局来看，诚如朱义总在公开演讲中所言，百利天恒一直秉持长期主义，致力于扎根中国的跨国药企建设，而非在临床成功之后才梳理远大理想。百利在ADC方面的专利涵盖了双抗构建、payload、linker、定点修饰方案等，是全面的平台搭建。尽管单个专利未必有突破性技术亮点，但都从专利角度建立了自己的解决方案。做药最重要的是解决临床问题，而非炫技——不必展示双抗构建思路如何巧妙，也不必展示采用了何种结构形式新颖的linker。只要能解决实际问题、规避知识产权风险，便是好技术。 Payload方面，百利天恒在CN111689980专利中对依喜替康（Exatecan）结构进行了改造。其分子结构如图2所示，不同化合物的活性列于表3。百利天恒同样采用务实策略，仅对图中R1位置进行改造。几个代表性化合物的活性见表2。遗憾的是，专利中未将其化合物与DS-8201使用的依喜替康直接比较，而是与SN-38进行比较。化合物2为R1位甲基取代，活性较SN-38提高3-4倍。而依喜替康的活性较SN-38提高2-3倍，可认为二者活性相似。值得注意的是，化合物12和13均为R1位三氟甲基取代，二者RS构型不同，这两个分子活性均有大幅提高。但最终分子未采用这类结构，或许存在其他专利问题，但更可能是出于保险考虑，选择活性与依喜替康相似的分子，以规避潜在副作用风险。 图2 百利天恒的Payload结构 表3代表性Payload的活性汇总 Linker结构方面，百利天恒也进行了细节改进。DS-8201采用的deruxtecan与iza-bren采用的brengitecan结构对比如图3所示。除前述一个甲基差异外，二者在马来酰亚胺端的linker细节也存在不同。一方面，马来酰亚胺到GGFG四肽linker的距离不同；另一方面，百利天恒的分子引入了更为亲水的支链。在iza-bren专利之前，百利天恒已申请过亲水碳酸酯型linker专利（CN111001012）。尽管该专利未涉及后续iza-bren所用的linker，但通过引入氨基和羧基增加linker亲水性的理念是相通的。这部分工作为后续iza-bren的整体构建提供了经验和基础。 图3 Deruxtecan和Brengitecan的结构对比图 DAR值选择方面，百利天恒布局了一系列半胱氨酸改造的抗体专利，以实现DAR值2-8的不同选择。对于喜树碱类组合物，在保证理化性质稳定的前提下，DAR值为8通常是最优选择。在百利天恒的ADC专利中，所给数据均为DAR值为8的结果，或许他们曾尝试不同DAR值但未列入专利，也可能是参考DS-8201的经验直接选择了DAR值为8的方案。 iza-bren分子的集大成专利（CN116120460）中，考察了不同抗体类型、不同payload及不同linker的组合。 抗体类型方面，在1X4和1X6基础上引入了1X22、1X24、1X25和1X26。这些抗体在另一篇双抗专利（CN117940459，申请日2022.08.25）中进行了申请，仍是西妥昔单抗与MM-113的组合，但引入了更为丰富的构建方式，具体形式如图4所示。Payload方面，百利沿用前期策略，仅围绕图2中R1取代基的不同进行考察。Linker方面，仅围绕侧链亲水性不同进行改造。这三种元件的排列组合共产生247个ADC分子，其中44个给出了数据。从专利实施例数据大致可判断ADC-6为最终分子，但专利数据尚不足以确定哪个分子具有绝对优势，仅是因为ADC-6的数据较多，所以这个分子最有可能是PCC。 图4 iza-bren分子专利中所采用的抗体形式 从开发者角度推测，iza-bren的双抗部分为SI-B001，该分子于2019年申请临床，从某种意义上说双抗部分已不能再变动。而从专利数据来看，不同形式的抗体对活性确实无显著影响，具体数据见表4。Payload部分，作为理性开发者应会选择与依喜替康活性相近的分子，而R1位甲基化的分子在所设计的分子中也几乎是最易制备的。最后是linker亲水性的选择，尽管专利数据尚不足以判断linker的影响程度，但这应经过内部评估。从SI-B001的确定到iza-bren的确定，中间近五年时间，足以完成对linker的精细打磨。 表4 不同形式抗体构建的ADC的活性 总结与展望（deepseek版） 本部分为Deepseek根据前文进行的总结，作者仅做了微小的调整。这段本来想做个华丽辞藻堆砌的总结，但是限于词汇量有限，就让deepseek总结了下，没想到比我总结的更好，更有条理。这里就直接拿过来用了。Deepseek更应该去公司当Leader，讲废话的时候条理特别清晰，比真人讲的还好，以后要给deepseek打工了。 本文系统分析了百利天恒首个first-in-class双抗ADC分子iza-bren（izalontamab brengitecan）的研发策略。从靶点选择、双抗构建到ADC优化三个维度，揭示了百利天恒以解决临床问题为导向、务实高效的研发方法论。 在靶点选择上，百利天恒精准锁定EGFR和HER3组合，既利用了二者在多种肿瘤中共表达且与不良预后相关的生物学基础，又针对性地解决了EGFR靶向疗法的耐药性问题，同时兼顾了HER3快速周转利于ADC内化的药理学特性。 在双抗构建上，采取务实的"借用-改造"策略，选用已上市的西妥昔单抗和临床阶段的MM-111序列，通过简单的C端串联scFv形式快速构建，再经稳定性导向的微调优化获得最终分子SI-B001，体现了以终为始、效率优先的开发思路。 在ADC优化上，百利天恒进行了系统性的平台布局：payload选择活性与依喜替康相当但更易制备的甲基化衍生物；linker引入亲水支链改善理化性质；DAR值直接采用经临床验证的8载荷方案。经过近五年的精细打磨，最终在247种组合中筛选出iza-bren分子。 百利天恒的成功并非偶然的靶点运气，而是基于EGFR家族靶点的聚焦和深刻理解、务实的分子设计策略以及持续的平台积累。其研发实践表明，在中国创新药发展初期，立足成熟靶点的联用解决耐药问题、采用已验证技术降低风险、通过细节优化构建差异化，是一条可行的first-in-class创新路径。这种"临床需求导向、成熟技术组合、精细工艺打磨"的方法论，对国内药企的创新转型具有重要借鉴意义。 总结与展望（词汇匮乏的技术流版） 总结被Deepseek抢了以后，作者还是不死心，还是想自己来一段。百利天恒最值得学习的方面，第一是舍得花钱建平台，第二，也是最为重要的，就是敢为人先，把原本不被看到的靶点联用坚决的推向临床，在临床中检验分子的真正价值。 建平台的问题可能是公说公有理，婆说婆有理。虽然大家都知道建平台是为了更好的服务项目，但是在短期没有回报的平台上花钱，而不是在具体的项目产出上，当创业者面对真金白银投入和投资人的压力，往往会选择利用CRO的平台来完成自己的项目，这也不算是途径失误，不同的公司有不同的选择。 但是是否敢于把一个没有前人验证的思路推向临床，这是非常考验创业者勇气的。一旦失败，不仅要面对同行的嘲笑，更要遭受巨大的经济损失。但是也只有敢为人先才能享受到first-in-class的巨大红利。回顾百利天恒的Iza-bren的开发过程，其最成功的地方就是敢于把不是特别被看好的靶点联用推向临床（即使这种联用从理论上来讲是有一定成功可能的）。在当时国内创新氛围相对保守的条件下，做出这样的决定配得上现在的成功。 即使Iza-bren的成功有一定的运气成分，但是百利天恒在平台的加持下，在他们对抗肿瘤靶点的聚焦下，即使Iza-bren不成功，他们布局的其他双抗，其他类型的ADC也迟早会有一个走向成功。 受到Iza-bren成功的鼓舞，目前EGFR×HER3的双抗ADC也火热起来。映恩生物的DB-1418[8]，百力思康的BR-2302[9]，基石药业的CS5007[10]都有临床前数据的报道。这三个抗体都调高了Her3抗体的亲和力。考虑到EGFR靶点组织分布比较宽的这个缺点，提高Her3抗体的亲和力从理论上来看应该是个不错的选择。DB -1418[8]和BR-2302[9]也在模型中的药效也要好于iza-bren。从这个角度来看，也许iza-bren的设计并不够完美，但是巨大的临床进度优势让这个些许的遗憾变得完全不重要了。 参考文献 [1] Liu Chang, Liu Dan, Ji Yinghua, et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial[J]. Nature Medicine,2025,31(10):. doi:10.1038/s41591-025-03792-7 [2] Bian Xiaojie, Yang Tiejun, Yin Huaqi, et al. Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial. Journal of Clinical Oncology,2025,. doi:10.1200/jco-25-00109 [3] Yang Yunpeng, Zhou Huaqiang, Tang Linquan, et al. Izalontamab brengitecan, an EGFR and HER3 bispecific antibody–drug conjugate, versus chemotherapy in heavily pretreated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study in China[J]. The Lancet,2025,. doi:10.1016/s0140-6736(25)01954-3 [4] Renshaw Blair, Khalili Jahan Salar, Xiao Sa, et al. Abstract 6309: Anti-tumor efficacy of SI-B001, a novel EGFR × HER3 bispecific antibody, against EGFR-driven epithelial tumors alone or in combination with paclitaxel and carboplatin[J]. Cancer Research,2023,83(7_Supplement):6309-6309. doi:10.1158/1538-7445.am2023-6309 [5] Komatsu Nagiho, Sato Saori, Muramatsu Sumie, et al. Abstract 3996: The impact of HER3 dynamics on the efficacy of HER3-DXd, a novel HER3 directed antibody-drug conjugate[J]. Cancer Research,2023,83(7_Supplement):3996-3996. doi:10.1158/1538-7445.am2023-3996 [6] Goeij Bart E.C.G. de, Satijn David, Freitag Claudia M., et al. High Turnover of Tissue Factor Enables Efficient Intracellular Delivery of Antibody–Drug Conjugates[J]. Molecular Cancer Therapeutics,2015,14(5):1130-1140. doi:10.1158/1535-7163.mct-14-0798 [7] Anitei Mihaela, Hoflack Bernard. Bridging membrane and cytoskeleton dynamics in the secretory and endocytic pathways[J]. Nature Cell Biology,2011,14(1):11-19. doi:10.1038/ncb2409 [8] Zhou Yunhua, Yao Jun, Shi Rong, et al. Abstract 2888: DB-1418, a bispecific antibody-drug conjugate (ADC) targeting EGFR and HER3, demonstrates superior and broad antitumor efficacy and favorable safety in preclinical models[J]. Cancer Research,2025,85(8_Supplement_1):2888-2888. doi:10.1158/1538-7445.am2025-2888 [9] Wang Yang, Xia Bing, Cao Lixia, et al. Abstract 3417: Preclinical studies of BR-2302: A HER3xEGFR bi-specific Exd-containing ADC[J]. Cancer Research,2025,85(8_Supplement_1):3417-3417. doi:10.1158/1538-7445.am2025-3417 [10] Wang Chuan, Wang Yamin, Zhang Ning, et al. Abstract 2954: CS5007: A novel EGFR and HER3 dual-targeted antibody-drug conjugate (ADC) with potent antitumor activity in preclinical studies[J]. Cancer Research,2025,85(8_Supplement_1):2954-2954. doi:10.1158/1538-7445.am2025-2954