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点击蓝色字关注我们！ 一个努力中的公众号 长的好看的人都关注了 前几天，有一位老师给大家分享了一下，我们在伤口愈合前期，包括湿性愈合里，不建议使用生长因子类（重组人表皮生长因子（rhEGF），重组人成纤维细胞生长因子（rhFG等）的产品，有很多人不太理解这个理念，今天我就给大家从逻辑上分享出现。有一句话叫顺势而为，其实我们要遵循皮肤的愈合逻辑，才能做到更有效的愈合。接下来，我将系统性地探讨在皮肤创伤愈合的不同生理阶段——尤其是炎症期与重塑期——应用外源性生长因子（如重组人表皮生长因子rhEGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF）的潜在风险与理论争议。通过对创伤愈合的经典生理过程进行梳理，并结合临床指南、分子机制及成本效益分析的现有证据，提出一个核心论点：尽管外源性生长因子在增殖期能有效促进愈合，但在愈合的初始（炎症期）和末期（重塑期）不加选择地使用，可能非但无益，反而会干扰精密的内源性修复级联反应，甚至可能导致不良后果，如炎症迁延、资源浪费及病理性瘢痕风险增加。生长因子的应用并非“多多益善”或“全程覆盖”的万灵丹，而是一种需要精准把握应用窗口期的“时机性”干预手段。（不想细看就看结论，结论及使用方法在文章末尾） 引言：双刃之剑——外源性生长因子在现代创面修复中的角色与争议 皮肤，作为人体抵御外界侵袭的第一道物理屏障，其完整性的维系至关重要。当这道屏障因创伤而破损，机体会启动一套复杂、有序且高度协调的生物学程序——创伤愈合（Wound Healing），以期恢复其结构与功能。这是一场由多种细胞、细胞因子和细胞外基质（ECM）共同参演的、精妙绝伦的“生物戏剧”。在这场戏剧中，“生长因子”（Growth Factors）无疑是核心主角之一，它们如同乐队指挥，精确调控着细胞的增殖、迁移和分化，引导着修复过程的每一个节拍。 随着生物技术的发展，我们掌握了体外大规模生产高纯度重组人生长因子的能力，例如重组人表皮生长因子（rhEGF）和重组人碱性成纤维细胞生长因子（rh-bFGF）等产品应运而生，并广泛应用于临床，尤其是在烧伤、慢性溃疡和手术创面的治疗中，展现了其加速愈合的潜力。这似乎描绘了一幅美好的愿景：既然内源性生长因子是修复的关键，那么额外补充外源性生长因子，岂不是能让愈合过程“如虎添翼”？ 然而，临床实践与基础研究的深入却让我们不得不对此提出审慎的疑问。人体自身的修复系统经过亿万年的演化，其调控之精准、反馈之复杂，远超我们目前的认知。简单地“添加”一种或几种生长因子，是否真的总能带来正面效应？或者，这种看似“帮忙”的干预，在错误的时间、错误的地点，会不会反而成了“添乱”，扰乱了那场本已编排好的“交响乐”？ 我们需要做的，正是要跳出“生长因子=促进愈合”的线性思维定式，深入剖析一个在临床应用中常被忽视，但在学理上至关重要的问题：在皮肤创伤愈合的特定阶段，尤其是炎症期和重塑期，为什么不建议（或者说，需要极其审慎地）使用生长因子类产品？ 第一部分：创伤愈合的生理交响曲——经典阶段划分及其核心任务 要理解为何干预会有风险，必先敬畏自然过程的完美。皮肤创伤愈合并非一个单一事件，而是一个动态、连续且各阶段相互重叠的过程。学术界普遍将其划分为三个或四个紧密衔接的阶段：止血期、炎症期、增殖期和重塑期。每个阶段都有其独特的细胞主角、信号分子和生理目标。 1.1 第一乐章：止血与凝血期（Hemostasis Phase）——紧急止损 创伤发生后的数秒至数分钟内，机体的首要任务是“止损”。血管立即收缩，血小板被激活并聚集在损伤处，形成一个临时的“塞子”。同时，凝血级联反应被触发，最终形成由纤维蛋白构成的更为坚固的血凝块。这个血凝块不仅能有效止血，防止失血和病原体入侵，更重要的是，它还充当了一个临时的细胞外基质支架，并富含血小板释放的多种生长因子（如PDGF, TGF-β），为后续的修复大军提供了“地图”和“集结号”。 此阶段的核心任务： 快速控制出血，构建临时屏障，并释放启动修复的初始信号。 微环境特点： 缺氧，富含血小板、纤维蛋白和早期生长因子。 1.2 第二乐章：炎症期（Inflammatory Phase）——清创与防御 止血完成后，愈合过程迅速转入炎症期，通常持续24小时到数天不等。这是一个“清理战场”和“建立防御”的关键阶段。 首先，血管通透性增加，大量炎性细胞涌入创面。最先到达的是中性粒细胞，它们是“清道夫”，通过吞噬作用和释放蛋白水解酶来清除细菌、异物和坏死组织。几天后，巨噬细胞成为主角。它们不仅继续承担吞噬清理工作，更扮演着“承前启后”的关键角色——分泌大量的细胞因子（如IL-1, TNF-α）和生长因子（如TGF-β, PDGF, VEGF, FGF），这些信号分子一方面调控炎症反应的强度和持续时间，另一方面则负责招募成纤维细胞、角质形成细胞等进入下一阶段的“建设者”。 此阶段的核心任务： 清除污染和坏死组织，抵御感染，并通过释放信号分子启动增殖期。 微环境特点： 炎性细胞浸润，富含蛋白水解酶（如基质金属蛋白酶MMPs），pH值较低，氧化应激水平高，细胞因子和生长因子浓度复杂多变。 诗曰： 战鼓擂，烽烟起，白甲锐士扫残迹。 非为破，实为立，一地瓦砾待生机。 正是这看似“破坏性”的炎症反应，为后续的组织再生扫清了障碍，奠定了基础。一个“干净”且信号充分的创面微环境，是成功愈合的先决条件。 1.3 第三乐章：增殖期（Proliferative Phase）——重建与填充 炎症反应逐渐消退后，大约从伤后第3-4天开始，愈合进入“大兴土木”的增殖期，可持续数周。此阶段的核心是三大事件： 肉芽组织形成（Granulation Tissue Formation）： 在巨噬细胞等释放的生长因子（特别是FGF和VEGF）的感召下，成纤维细胞大量增殖并迁移至创面，开始合成新的细胞外基质，主要是III型胶原蛋白、纤维连接蛋白和透明质酸 。同时，内皮细胞增殖形成新的毛细血管网络（血管生成），为新生组织输送氧气和营养]。这片由成纤维细胞、新生血管和松散ECM构成的鲜红色、颗粒状组织，即为“肉芽组织”，它负责填充伤口缺损。 上皮化（Epithelialization）： 在创面边缘，角质形成细胞被激活，它们增殖并沿着临时基质（血凝块或肉芽组织表面）向中心迁移，直至相遇汇合，形成一层新的上皮，封闭创面。EGF在此过程中扮演着至关重要的角色，它强力驱动角质形成细胞的增殖和迁移。 伤口收缩（Wound Contraction）： 部分成纤维细胞分化为含有收缩蛋白（如α-平滑肌肌动蛋白）的肌成纤维细胞，这些细胞通过收缩，将创面边缘向中心牵拉，显著减小伤口面积。 此阶段的核心任务： 填充组织缺损，建立血液供应，恢复皮肤的屏障功能。 微环境特点： 细胞高度增殖，血管生成旺盛，ECM大量合成，生长因子（如FGF, EGF, VEGF, TGF-β）水平达到峰值。 1.4 第四乐章：重塑期/成熟期（Remodeling/Maturation Phase）——精雕与强化 当创面被上皮完全覆盖后，愈合过程并未结束，而是进入了漫长的重塑期，可持续数月甚至数年。这是一个从“临时建筑”到“永久工事”的精细化改造过程。 此阶段，细胞密度和新生血管逐渐减少，细胞活性降低，许多肌成纤维细胞通过细胞凋亡程序性死亡。核心变化发生在细胞外基质上： 胶原重塑： 早期合成的、较为脆弱的III型胶原蛋白，被基质金属蛋白酶（MMPs）降解，同时成纤维细胞合成更坚固、排列更有序的I型胶原蛋白来取代它。 交联增加： I型胶原纤维之间形成更多的交联键，使得瘢痕组织的抗拉强度逐渐增加，虽然最终通常只能恢复到正常皮肤的70%-80%。 MMPs/TIMPs平衡： 整个重塑过程依赖于MMPs（负责降解ECM）和其内源性抑制剂——组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）之间的动态平衡。这个平衡决定了瘢痕的最终大小、质地和外观。 此阶段的核心任务： 优化ECM组成和结构，提高组织强度，使瘢痕组织尽可能接近正常皮肤的特性。 微环境特点： 细胞活性和血管密度降低，ECM处于持续的合成与降解的动态平衡中，TGF-β信号的持续性对最终瘢痕结局有决定性影响。 小结： 创伤愈合是一个环环相扣、时序严谨的生物学过程。每个阶段都有其不可替代的生理任务和独特的微环境。理解了这一点，我们才能评估外源性干预在特定时间点介入的合理性与潜在风险。 第二部分：外源性生长因子——希望与现实之间的桥梁 在深入探讨“不建议使用”的理由之前，我们必须客观承认外源性生长因子在临床实践中取得的成就。它们并非“洪水猛兽”，而是在特定条件下，能够显著改善愈合结局的有效工具。 2.1 主要“明星”产品：rhEGF与bFGF 重组人表皮生长因子（rhEGF）： 其主要作用靶点是角质形成细胞，能够强力刺激其增殖和迁移，因此在促进“上皮化”方面效果卓著。临床上常用于治疗烧伤创面（特别是浅二度）、供皮区创面、慢性溃疡等需要加速表皮覆盖的场景。 重组人碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）： 其作用更为广泛，不仅能刺激成纤维细胞和内皮细胞增殖，还能促进血管生成和肉芽组织形成。因此，它在促进“肉芽生长”和“组织填充”方面具有优势，适用于深达真皮的创伤和需要填充的缺损。 多项研究证实，单独或联合使用这些生长因子，可以有效缩短创面愈合时间。例如，在烧伤创面的应用中，rhEGF能显著加快上皮爬行速度，减少患者痛苦和住院时间。 2.2 临床应用的现实挑战 尽管前景光明，但外源性生长因子的临床应用也面临诸多挑战： 生物利用度问题： 生长因子是大分子蛋白质，在创面环境中非常脆弱，容易被蛋白酶降解，半衰期短 。如何有效地将其递送到靶细胞并维持足够的作用浓度，是一个技术难题。这催生了各种新型载体和递送系统的研究，如水凝胶、纳米颗粒等。 缺乏高质量证据： 尽管有很多临床研究，但部分研究存在样本量小、缺乏严格对照组、随访时间短等问题。这使得对其长期效果，尤其是对最终瘢痕质量的影响，难以做出确切评价。 潜在的安全性担忧： 生长因子是强效的细胞增殖刺激剂。理论上，长期或高剂量使用可能存在促进细胞过度增殖甚至恶变的风险，尽管现有临床数据显示其短期全身性不良反应罕见但对于其致癌风险的担忧始终存在，尤其是在免疫功能低下或有肿瘤病史的患者中 。例如，PDGF的使用就曾被报道与癌症风险增加有关，而bFGF的致癌性也有文献提及 ]。 正是这些现实挑战，提醒我们必须以一种更为审慎和批判性的眼光，来审视生长因子的应用时机问题。 第三部分：核心论证——为何在炎症期与重塑期使用生长因子需三思而后行？ 我将结合第一部分对愈合阶段的理解，来剖析在两个关键但非增殖的阶段——炎症期和重塑期——施加外源性生长因子的潜在弊端。 3.1 炎症期：在“清理战场”时“吹响冲锋号”是否明智？ 炎症期的核心任务是“清创”和“防御”。此时，创面微环境充满了为完成这一任务而生的“武器”——大量的炎性细胞和它们释放的蛋白水解酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶、MMPs）。在这个阶段，贸然使用外源性生长因子，可能导致以下几个问题： 药物降解与资源浪费： 这是最直接的问题。生长因子本质是蛋白质，在富含蛋白酶的炎症渗出物中，它们会被迅速降解，失去生物活性。这就像把珍贵的弹药投入一片酸性、腐蚀性的沼泽中，根本无法到达目标。理性的做法，应是等待炎症反应高峰过去，创面“清理”干净，蛋白酶活性下降后，再为“重建”提供原料 。 干扰正常的炎症进程： 炎症反应虽然看似剧烈，但其发生、发展和消退都受到精确的调控。它是一个“有始有终”的过程。过早地引入强烈的促增殖信号，可能会干扰这种自然的节律。例如，某些生长因子本身也具有趋化炎性细胞的作用，过早、过量使用可能加剧或延长炎症反应（文献中提及bFGF可能加重炎症）。迁延不愈的慢性炎症是创面不愈合的主要原因之一，而我们的干预，本意是促进愈合，结果却可能适得其反，将急性炎症推向慢性化。 时机未到，靶细胞“不 receptive”： 增殖期的主角——成纤维细胞和角质形成细胞，在炎症期的早期可能尚未被充分“唤醒”或大量迁移至创面。此时即使给予生长因子，也可能因为缺乏足够的靶细胞和适宜的细胞外基质环境而无法发挥最大效用。这好比在播种的季节到来之前，就把最好的肥料撒在了尚未开垦的土地上。 我个人的推测是： 在炎症反应尚未得到有效控制、创面存在明显感染、坏死组织或大量渗出的情况下，使用生长因子不仅是无效的，甚至是有害的。此时的治疗重心应该是清创、抗感染、控制渗出，为后续的增殖期创造一个“干净”的平台。很多产品说明书和临床共识中提到，不应用于感染或污染伤口 ，其背后的深层逻辑便在于此。 3.2 重塑期：在“精装修”阶段进行“野蛮施工”的风险 如果说在炎症期使用生长因子是“时机过早”，那么在重塑期使用则可能是“画蛇添足”，甚至“引狼入室”。重塑期的核心是ECM的精细化改造，目标是形成一个功能和外观都尽可能接近正常组织的成熟瘢痕。这一过程依赖于胶原合成与胶原降解的微妙平衡。此时引入外源性的强促增殖、促合成信号，无异于打破这种平衡，可能导致灾难性的后果——病理性瘢痕的形成。 过度激活肌成纤维细胞，打破凋亡平衡： 重塑期的标志之一是肌成纤维细胞完成收缩任务后，通过细胞凋亡有序退场。肌成纤维细胞是胶原合成的主力军，它们的持续存在和过度活跃，是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩形成的关键病理基础。TGF-β是激活成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的最强信号。而EGF、bFGF等生长因子虽然不直接等同于TGF-β，但它们共同构建了一个强烈的“促合成”微环境，可能通过复杂的信号串扰，抑制肌成纤维细胞的正常凋亡，使其持续存在并过度分泌胶原。 破坏MMPs/TIMPs平衡，倾向于净合成： 正常的瘢痕成熟过程，需要MMPs对早期杂乱的胶原进行降解，以便于更有序的I型胶原取而代之。TGF-β已被证实能上调TIMPs的表达、下调MMPs的表达，从而抑制ECM的降解 。外源性生长因子（如EGF）的介入，虽然主要作用是促增殖，但同样会影响ECM代谢相关基因的表达。在上皮化已经完成，创面已经愈合的重塑期，持续给予这种信号，等于给“合成”一端不断加码，而“降解”一端可能被抑制，最终导致胶原蛋白的净积累量远超正常水平，形成隆起、发红、瘙痒的增生性瘢痕。 诗曰： 良匠收工笔意尽，玉楼初成待流光。 忽闻号令催砖瓦，画栋雕梁反成伤。 这首带感的评价诗，正是我对在重塑期滥用生长因子的担忧的写照。一个本应进入“静默优化”阶段的组织，被外力强行拉回到“野蛮生长”的状态，其后果可想而知。 现有证据怎么说？ 这是一个非常关键的问题。在我搜索文献结果发现，大部分研究集中于生长因子促进愈合和减少瘢痕形成的正面效应。这些研究通常在创伤早期或中期介入，评估的是愈合后短期内的瘢痕外观。例如，多项动物实验表明，早期使用EGF或bFGF，最终的瘢痕宽度和面积反而更小。这似乎与我的担忧相悖。 然而，这里的关键在于“介入时机”。 这些研究的干预窗口都在炎症期和增殖期。其逻辑是：通过加速上皮化、减少炎症、促进有序的肉芽组织形成，从而为后续的重塑奠定一个良好的基础，最终获得更好的瘢痕结局。这恰恰反证了“时机”的重要性。 那么，有没有研究专门探讨在“重塑期”（即上皮化完成后）开始使用生长因子，是否会增加瘢痕增生？ 坦率地说，并没有找到直接回答这个问题的、设计严谨的随机对照试验（RCT）。这是一个显著的证据缺口。大部分研究要么是全程使用，要么是早期使用。关于“后期使用”对瘢痕的长期影响，高质量的临床证据是匮乏的。 尽管如此，我们不能因为缺乏直接的临床证据就忽视其理论上的巨大风险。基于我们对瘢痕病理生理学的深刻理解（TGF-β、肌成纤维细胞、MMP/TIMP平衡在其中扮演的核心角色），在重塑期继续使用强促增殖、促合成的生长因子，其风险是明确且不容忽视的。有研究指出，过量应用bFGF可能导致病理性瘢痕的形成，这为我们的担忧提供了一丝旁证。 小结： 基于分子机制的推理，在创伤愈合的重塑期应用外源性生长因子，存在干扰正常基质重塑、过度刺激胶原合成、从而增加病理性瘢痕形成的重大理论风险。尽管直接的临床研究证据尚不充分，但“无害”的证据同样缺乏。在这种情况下，遵循“无伤害原则”（Primum non nocere），在创面已上皮化后停止使用生长因子，应是更为审慎和负责任的临床选择。 第四部分：指南的“谨慎”与证据的“真空”——我们能从权威建议中读出什么？ 当基础理论存在争议，临床实践需要方向时，我们通常会求助于权威的临床实践指南。中华医学会烧伤外科学分会等机构制定的《皮肤创面外用生长因子的临床指南》 [[89]][[90]][[91]]无疑是该领域的重要指导性文件。那么，这部指南是否就“分阶段使用生长因子”给出了明确的答案呢？ 经过对搜索结果的仔细梳理，我发现了一个耐人寻味的现象：指南并未就创伤愈合的“炎症期”、“增殖期”、“重塑期”给出差异化的、具体的推荐意见和证据等级。  指南的内容非常详尽，涵盖了不同类型创面（如急性创面、慢性创面、烧伤、供皮区等）的推荐意见、生长因子的剂型、浓度、频次、不良反应和注意事项。它采用了国际通用的GRADE系统对证据质量和推荐强度进行分级。但是，其推荐的维度是基于“创面类型”，而不是“愈合阶段”。 这“指南的沉默”说明了什么？ 我认为，这恰恰反映了当前研究的现状和局限性，也间接支持了我们的审慎立场。 缺乏高质量的分阶段研究证据： 指南的制定是基于现有最高质量的证据（RCT和Meta分析）。如果缺乏专门设计用于比较不同愈合阶段使用生长因子效果的临床试验，指南制定者自然无法提出具体的、有证据支持的推荐。指南的沉默，实际上是对当前证据不足这一事实的诚实反映。 默认的应用窗口期： 临床试验的设计，通常是在创面清创后、需要填充和上皮化时开始使用生长因子，直至创面愈合。这实际上默认了其主要应用窗口是在“增殖期”。指南中针对各种适应症的推荐，其背后的临床证据，绝大多数也是支持在这一阶段使用的。 隐含的警示： 指南中明确提到了一些禁忌或注意事项，例如不应用于感染或污染严重的创面 ，这与我们分析的“不宜在炎症高峰期使用”的观点不谋而合。同时，指南也强调了对于潜在致癌风险的关注，这提示我们对于这种强效生物制剂的使用不能无限外推，尤其是在组织已经修复完成的重塑期。 因此，我们不能将指南的“未提及”等同于“默许”或“推荐”。相反，我们应该将其解读为一种审慎的保留。在没有明确证据支持在炎症期和重塑期使用生长因子能带来净获益（Net Benefit）的情况下，临床决策应回归到最基本的病理生理学原理和风险-效益评估上来。 在“关键期”使用： 即使对于适应症内的创面，也应在最关键的增殖期使用。在炎症期使用，如前所述，是效果不佳且浪费资源的。而在创面已经上皮化、进入重塑期后继续使用，不仅没有额外的愈合收益，还可能带来瘢痕增生的风险，同时持续产生高昂的药费。这无疑是成本-效益最差的选择。 结论与展望：走向精准的创面修复——时机就是一切 回到我们最初的疑问：皮肤创伤愈合阶段，为什么不建议使用生长因子类产品？ 经过层层剖析，我们得出结论是：这个问题本身需要被更精确地表述。我们并非完全不建议使用生长因子，而是强烈不建议在缺乏明确指征的情况下，在创伤愈合的非增殖期（即炎症期和重塑期）常规使用外源性生长因子。 其核心理由可归纳如下： 生理学上的不匹配： 在炎症期，创面微环境不利于生长因子的稳定和功能发挥，过早的促增殖干预可能干扰必要的清创过程。其应用是低效且有潜在风险的。 在重塑期，愈合的核心任务已转向ECM的精细化重塑，而非细胞增殖。持续给予强烈的促合成信号，存在打破MMP/TIMP平衡、过度激活肌成纤维细胞，从而显著增加病理性瘢痕形成的理论风险。 在“关键期”使用：即使对于适应症内的创面，也应在最关键的增殖期使用。在炎症期使用，如前所述，是效果不佳且浪费资源的。而在创面已经上皮化、进入重塑期后继续使用，不仅没有额外的愈合收益，还可能带来瘢痕增生的风险，同时持续产生高昂的药费。这无疑是成本-效益最差的选择。（3-4天后开始使用，完全上皮化之后，停止使用，不建议长期应用。） 总而言之，外源性生长因子是一把锋利的“手术刀”，而非可以随意涂抹的“万金油”。 它的力量在于其生物学活性，而它的风险也恰恰源于此。用对了时机，它可以披荆斩棘，加速修复；用错了时机，它就可能误伤友军，甚至为日后的瘢痕问题埋下祸根。 最终，我们必须铭记，最好的医生往往不是那个用药最多的人，而是那个最懂得何时用药、何时收手的人。对于外源性生长因子，这句箴言或许尤为贴切。