SKB-315

引言 2026 年 ESMO 年会上，国产 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，研发代号 SKB264/MK-2870，商品名佳泰莱®）连出两项转移性非小细胞肺癌（NSCLC）III 期研究的口头报告，其中一项同步全文发表于《新英格兰医学杂志》。两个数字被反复提及：一线「去化疗」把疾病进展或死亡风险降了 51%；EGFR-TKI 耐药后单药治疗，中位 OS 比化疗长出 8.5 个月。 这两项研究一个瞄准免疫治疗最难啃的 PD-L1 阴性一线人群，一个解决 EGFR 靶向药失败后的化疗困局。它们共同指向同一个命题：ADC 能不能不再当化疗失败后的「备胎」，而是直接走到一线、替代传统化疗骨架？ 为什么是 TROP2：广表达、高内吞，但毒性写在结构里 TROP2（人滋养细胞表面抗原 2）是一种跨膜糖蛋白，在 NSCLC、三阴性乳腺癌、胃癌及妇科、泌尿生殖系统肿瘤等上皮来源肿瘤中广泛高表达，正常组织表达相对有限；更关键的是，抗体结合后内吞效率高——这正是 ADC 最看重的靶点属性：进得去，载荷才打得响。 芦康沙妥珠单抗由三段构成，每一段都对应一个具体的临床痛点： 抗体：抗 TROP2 人源化单克隆抗体「沙妥珠单抗」，负责识别与结合；连接子：双功能设计，一端与抗体形成不可逆偶联提升循环稳定性、降低脱靶释放，另一端在溶酶体酸性环境中 pH 敏感裂解，把载荷精准释放在胞内；载荷：KL610023，一种贝洛替康衍生物、拓扑异构酶 I 抑制剂，通过诱导 DNA 损伤造成细胞周期阻滞与凋亡。 值得单独说一句的是药物抗体比（DAR）高达 7.4——多数 ADC 的 DAR 在 3–4 之间，7.4 意味着每个抗体携带的「弹药」几乎是同类的一倍。能在这么高的 DAR 下守住治疗窗，靠的正是那个高稳定连接子：循环中不提前脱落，进了溶酶体才断。 此外，KL610023 具有细胞膜渗透性，释放后可穿透到邻近 TROP2 低表达甚至阴性的肿瘤细胞，形成旁观者效应，对肿瘤抗原异质性有一定克服作用。需要说清的是，这套设计带来的是「差异化」，不是「无毒性」——其不良反应仍以载荷相关的血液学毒性与口腔黏膜炎为主。 图1　三段式结构与作用链：抗体导航、连接子在溶酶体裂解、载荷从内部打断 DNA，并可波及邻近细胞 肺癌里的两块硬骨头，正好被同一类药咬住 要看懂这两项研究的分量，先得理解 NSCLC 一线与后线的两个缺口。 缺口一（后线）：EGFR 等驱动基因阳性患者一线用 EGFR-TKI，但耐药后标准方案多回到含铂化疗，缓解有限、毒性不小，长期缺乏更优的非化疗选择。缺口二（一线）：驱动基因阴性患者以免疫检查点抑制剂 ± 化疗为骨架，但免疫单药在 PD-L1 阴性（TPS<1%） 人群中获益微弱，临床不得不依赖「免疫 + 含铂化疗」，而化疗带来的骨髓抑制与胃肠道负担明显——「去化疗」被反复尝试却难以兑现。 芦康沙妥珠单抗的肺癌布局，正是按 PD-L1 状态成体系铺开的。此前的 OptiTROP-Lung05 针对 PD-L1 阳性（TPS≥1%）一线人群，413 例、覆盖鳞癌与非鳞癌，sac-TMT 联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药：中位 PFS 未达到 vs 5.7 个月，HR 0.35（0.26–0.47），12 个月 PFS 率 62.4% vs 29.0%，ORR 70.2% vs 42.0%，OS 尚不成熟但已见趋势（HR 0.55）。研究同步发表于《柳叶刀》主刊。 在此基础上，本次 ESMO 的两项 III 期，分别补上了 PD-L1 阴性一线与 EGFR 突变后线两块拼图。 Lung06：PD-L1 阴性一线，用 ADC 直接换掉化疗骨架 OptiTROP-Lung06（NCT06711900） 是一项随机、多中心、开放标签 III 期研究，由同济大学附属东方医院周彩存教授牵头，纳入 455 例既往未接受晚期系统治疗的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC，要求 PD-L1 TPS<1%（22C3 检测）、EGFR/ALK 阴性，按 1:1 随机（229 例 vs 226 例）。 试验组为 sac-TMT 4 mg/kg Q2W 联合帕博利珠单抗 400 mg Q6W；对照组为标准「培美曲塞 + 顺铂/卡铂 + 帕博利珠单抗」。主要终点为 BICR 评估的 PFS，OS 为次要终点。数据截止 2026 年 6 月 9 日，中位随访 9.7 个月。 图2　OptiTROP-Lung06 研究设计：以 ADC 替代含铂化疗，与「化疗 + 免疫」头对头 主要终点达标：中位 PFS 15.0 个月（95%CI 9.9–NE）vs 5.7 个月（5.5–7.4），HR 0.49（0.36–0.65），P<0.0001，疾病进展或死亡风险下降 51%，研究者评估结论一致。 更能说明问题的是缓解的「质量」而非「数量」：两组 ORR 分别为 50.2% 与 47.3%，差距并不大；但深度缓解率（靶病灶总和较基线缩小 ≥50%）28.8% vs 17.3%，中位 DoR 13.6 个月 vs 6.8 个月（HR 0.47，0.29–0.77）。ADC 联合方案的价值不在制造更多初始缓解，而在于让缓解更深、更持久。 OS 尚未成熟，两组中位 OS 均未达到，HR 0.58（0.38–0.88），呈获益趋势。 表1　OptiTROP-Lung06 主要结果（数据截止 2026-06-09） 指标 sac-TMT + 帕博利珠单抗(n = 229) 化疗 + 帕博利珠单抗(n = 226)中位 PFS（BICR） 15.0 个月 5.7 个月客观缓解率 50.2% 47.3%深度缓解率 28.8% 17.3%中位 DoR 13.6 个月 6.8 个月≥3 级 TEAE 47.6% 60.6% 安全性上出现了一个少见的「反向」结果：含 ADC 的试验组 ≥3 级 TEAE 反而更低（47.6% vs 60.6%），导致剂量降低或永久停药的比例也更低，两组 ILD/肺炎发生率相似。对一位需要长期治疗的 PD-L1 阴性患者来说，「疗效更好、毒性更低」同时成立，是这个方案最有说服力的地方。 对照组成绩也值得一提：5.7 个月的中位 PFS 与 KEYNOTE-189 中 PD-L1 阴性亚组的历史区间相符，获益难以归因于对照表现异常。这也是全球首个「ADC + 免疫」一线治疗驱动基因阴性、PD-L1 阴性非鳞 NSCLC 达到主要终点的 III 期研究。 Lung04：TKI 耐药后，单药把中位生存推过两年 OptiTROP-Lung04（NCT05870319） 是一项随机、多中心、开放标签 III 期研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头，纳入 376 例 EGFR 敏感突变、EGFR-TKI 治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC，1:1 接受 sac-TMT 单药 5 mg/kg Q2W 或「培美曲塞 + 铂类」化疗，主要终点为 BICR 评估的 PFS，OS 为关键次要终点。基线人群超过 94% 用过三代 EGFR-TKI，约三分之二存在 ≥3 个转移部位。 图3　OptiTROP-Lung04 研究设计：单药 ADC 对打含铂化疗 该研究的 PFS 最终分析与期中 OS 分析已于 2025 年发表于 NEJM，并支撑该适应症于 2025 年 9 月获 NMPA 批准。本次 ESMO（LBA67，方文峰教授报告）公布的是中位随访 32.3 个月的预设 OS 最终分析： 中位 OS 25.9 个月（22.2–27.5）vs 17.4 个月（15.7–20.3），延长 8.5 个月，HR 0.69（0.54–0.89），单侧 P=0.0021，死亡风险下降 31%。里程碑生存率同样分离：24 个月 OS 率 54.1% vs 37.2%（提高 16.9 个百分点），30 个月 40.5% vs 28.4%。在「靶向耐药后化疗收益有限」的历史语境里，单药 ADC 把中位生存第一次推过了两年。 一个容易被忽略的方法学细节：对照组有相当比例患者在进展后接受了后续 ADC 治疗，这会稀释 OS 的组间差异。研究采用预设的等级结构保留失效时间（RPSFT）模型校正交叉影响后，sac-TMT 组与对照组中位 OS 分别为 25.9 个月与 16.6 个月，相差 9.3 个月，死亡风险下降 43%（校正后 HR 0.57，0.42–0.75）。也就是说，未经校正的 0.69 是一个偏保守的数字。 表2　OptiTROP-Lung04 结果（OS 数据截止 2026-08-06） 指标 sac-TMT 单药 含铂化疗中位 OS 25.9 个月 17.4 个月24 个月 OS 率 54.1% 37.2%30 个月 OS 率 40.5% 28.4%中位 PFS（BICR） 8.3 个月 4.3 个月确认 ORR 60.6% 43.1%中位暴露时间 9.4 个月 4.9 个月 安全性上，延长随访未观察到新信号，仍以血液学毒性与口腔黏膜炎为主；ILD/肺炎发生率极低（1–2 级为主），两组相似。值得注意的是 sac-TMT 组中位暴露时间几乎是化疗组的两倍——疗效获益是在更长用药时间下取得的，而不是靠提前停药换取。 图4　两项 III 期的关键终点：一线「去化疗」拉长 PFS，后线单药把 OS 拉过两年 低肺毒性，是这类药能在肺癌里长期用的前提 两项研究连同 Lung05，安全性画像是一致的：以中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性与口腔黏膜炎为主，3 级口腔黏膜炎比例不高，ILD/肺炎信号很弱。 这在 ADC 赛道里有特殊含义。同为拓扑异构酶 I 抑制剂载荷的部分 ADC，其 ILD/肺炎是需要重点警惕的不良反应；而 sac-TMT 面对的恰恰是本就存在肺部基础病变的肺癌人群，仍能保持极低的肺毒性，使它更适合长期给药与与 PD-1 长期联合。其血液学毒性机制与化疗骨髓抑制相似，通过血常规监测、口腔护理与剂量调整多可管理——换句话说，这是一套临床医生已经熟悉的毒性管理路径，落地门槛低于需要重新学习识别 ILD 的新机制药物。 至于「ADC + 免疫」为何协同：ADC 诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤抗原，激活树突状细胞与 T 细胞、改善免疫抑制微环境，从而削弱 PD-1 的原发耐药——二者更接近「互相成就」，而不是简单的疗效叠加。Lung05/06 的 PFS 数据为这种协同提供了 III 期层面的印证。 客观看待：这组数据的边界在哪里 其一，开放标签设计。 两项研究均为开放标签，研究者知晓分组，可能带来评估偏倚；但主要终点 PFS 与 OS 的关键判读均依赖 BICR 或客观事件，一定程度上降低了主观影响。 其二，组织学范围。 Lung06 仅纳入非鳞 NSCLC，鳞癌外推需谨慎；Lung05 虽覆盖鳞癌，但对照是免疫单药，回答的是另一个问题。 其三，OS 成熟度不同。 Lung06 的 OS 尚未成熟（HR 0.58 的置信区间跨过 1 的下限尚有余量），一线「去化疗」能否转化为确切的生存获益仍需随访；Lung04 的 OS 则已成熟并显著阳性。 其四，人群与地域。 目前均为中国多中心研究，全球证据有待默沙东主导的 17 项全球 III 期验证；不同研究之间（单药 vs 联合、不同对照与人群）不能做跨试验直接比较。 其五，生物标志物。 现有数据中 TROP2 表达水平与疗效未见明确关联，用药或许无需强制伴随诊断，但这仍需前瞻性数据确认——它既是「不用检测就能用」的便利，也是「还不知道该给谁用」的空白。 从「后线备胎」到「一线骨架」 截至目前，芦康沙妥珠单抗已有 4 项适应症在中国获批：2024 年 11 月首个适应症为经治三阴性乳腺癌；2025 年 3 月、10 月相继拓展至经 EGFR-TKI 和含铂化疗后进展、以及 EGFR-TKI 进展后的 EGFR 突变非鳞 NSCLC；2026 年 2 月新增 HR+/HER2− 乳腺癌。它也是全球首个在肺癌适应症获批上市的 TROP2 ADC，并已获得 6 项 NMPA 突破性疗法认定。针对 PD-L1 TPS≥1% 人群的一线联合方案 NDA 已获受理并纳入优先审评，TNBC 一线的新适应症申请亦已受理。 商业层面，科伦博泰已于 2022 年 5 月将大中华区以外的全球权益授权默沙东（MK-2870），后者正推进 17 项全球 III 期，覆盖肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌等；其子宫内膜癌 III 期 TroFuse-05 同样入选本次 ESMO 的 LBA 报告。 结语 这两项研究真正的信号，不是「又一个 ADC 阳性」，而是 TROP2 ADC 在肺癌中的角色正在从「化疗失败后的补充」前移为「一线去化疗骨架」：Lung06 证明 PD-L1 阴性人群里 ADC 可以与 PD-1 搭档、替掉含铂化疗；Lung04 证明 EGFR-TKI 失败后单药 ADC 比化疗活得更长。两者合在一起，构成了一条从一线到后线的完整证据链。 当然，「替代化疗」这件事的门槛很高：需要 OS 成熟、需要全球人群验证、需要证明长期联合用药的安全性不会被时间反噬。但至少目前的曲线形态提示，这条路是走得通的。 接下来值得盯的三个节点：Lung06 的 OS 成熟数据、PD-L1 阳性一线与 TNBC 一线的注册进展，以及 ADC 之间（TROP2、HER2、HER3）在不同线数上的定位分工。 「去化疗」不再是一个概念，而是一组正在落地的 III 期数字。 声明本文仅用于医药学术信息交流，不构成任何诊疗或用药建议。文中数据来自 2026 年 ESMO 年会公开报告、企业公告及已发表论文，最终以药品说明书与正式发表文献为准。 参考文献 ［1］四川科伦博泰生物医药股份有限公司. ESMO 及《新英格兰医学杂志》同步发布 OptiTROP-Lung06 研究结果：芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗显著延长 PFS［EB/OL］. 2026-10-25. ［2］四川科伦药业股份有限公司. 关于子公司在 2026 年欧洲肿瘤内科学会大会上公布多项创新药物研究成果的公告（公告编号 2026-080）［R］. 2026-10-27. ［3］Zhou C, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus chemotherapy plus pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1-negative advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung06): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial［J］. N Engl J Med, 2026（ESMO 2026 LBA66 同步发表）. ［4］四川科伦博泰生物医药股份有限公司. 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）OptiTROP-Lung04 研究最终 OS 结果于 2026 ESMO 公布［EB/OL］. 2026-10-25. ［5］Fang W, et al. Sacituzumab tirumotecan versus platinum-based chemotherapy in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer after EGFR tyrosine kinase inhibitor progression［J］. N Engl J Med, 2025. ［6］Zhou C, Xiong A, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): a randomised, open-label, phase 3 trial［J］. Lancet, 2026. ［7］国家药品监督管理局. 注射用芦康沙妥珠单抗（佳泰莱®）获批上市用于不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌［EB/OL］. 2024-11. ［8］四川科伦博泰生物医药股份有限公司. 芦康沙妥珠单抗新增适应症上市申请获 NMPA 受理的公告［R］. 2026-08-01. 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。