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细胞周期调控的分子网络里，CDK2 始终是绕不开的核心节点，这位丝氨酸 / 苏氨酸激酶家族的关键成员，不仅是细胞增殖的 “引擎开关”，更在肿瘤的发生发展中扮演着搅局者的角色。当 CDK4/6 抑制剂的临床应用逐渐遭遇耐药瓶颈，CDK2 靶点的开发便成为药企布局细胞周期调控领域的新战场，从生物学机制的深挖到临床药物的攻坚，这场围绕 CDK2 的竞争，正展现出前所未有的激烈与多元。 CDK2 的功能发挥，始终离不开与细胞周期蛋白 Cyclin 的精准结合，二者形成的复合物，如同为细胞周期推进量身打造的 “专属钥匙”。G1 晚期的细胞中，Cyclin E 与 CDK2 结合形成的复合物会精准磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 Rb，让被束缚的 E2F 转录因子得以释放，这一步直接推动细胞跨过关键节点，进入 S 期开启 DNA 复制；而到了 S 期，Cyclin A 与 CDK2 的复合物则接过 “指挥棒”，一手把控 DNA 复制的启动，一手负责中心体的复制，确保细胞增殖的有序进行。 可一旦这份有序的调控被打破，CDK2 的异常激活便会成为肿瘤滋生的温床，而这种异常，往往藏在几条明确的通路变化里。卵巢癌、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌中，CCNE1 基因的扩增十分常见，这会让 Cyclin E1 的表达量大幅上升，进而让 Cyclin E-CDK2 复合物持续处于激活状态；HR + 乳腺癌的治疗中，哌柏西利等 CDK4/6 抑制剂的耐药难题，也多与 CDK2 的代偿性激活有关 —— 当 CDK4/6 的功能被抑制，细胞便会启动 “备用方案”，让 CDK2 成为驱动细胞周期的新核心；而在 Rb 通路缺失的肿瘤中，原本的调控约束彻底消失，CDK2 更是直接成为细胞无限增殖的 “主心骨”。 当 CDK2 的致癌机制被逐步厘清，各大药企的临床药物开发也应声而动，不同研发主体的入组策略和药物设计思路，俨然走出了截然不同的路径，这也让临床阶段的 CDK2 抑制剂呈现出鲜明的差异化特征。Blueprint 公司的 BLU-222 格外看重 “生物标记物驱动” 的精准性，临床试验中会严格筛选出 CCNE1 扩增的患者，卵巢癌患者便是其核心研究群体，毕竟这类患者的肿瘤生长对 CDK2 的依赖度更高；而辉瑞的 PF-07104091 和阿斯利康的 AZD8421，则将目光更多投向了 CDK4/6 抑制剂耐药后的 HR + 乳腺癌市场，在它们的研发逻辑里，这款药物的联用价值或许比单药效果更值得挖掘。 而在药物的选择性设计上，三家药企的追求也各有侧重，却都指向了同一个核心目标 —— 降低毒性。BLU-222 力求实现对 CDK2 相对于 CDK1 的极致选择性，二者的抑制差异能超过 100 倍，就是为了最大程度规避非靶点抑制带来的副作用；AZD8421 则被业内认为拥有同类最佳的选择性，其研发的核心诉求之一，便是彻底避开 CDK1 抑制引发的中性粒细胞减少症，要知道，这可是激酶抑制剂临床应用中最常见的血液毒性之一。 之所以药企会在选择性上如此煞费苦心，根源还是在于 CDK2 抑制剂的开发难点 —— 它的 ATP 结合口袋与 CDK1、CDK4/6 的结构高度相似，就像几间布局几乎一致的房间，想要找到只打开 CDK2 这扇门的 “钥匙”，难度可想而知。也正因如此，不同药物的分子结构设计，便成了各家药企的 “独门功夫”。 辉瑞的 PF-07104091 采用了复杂的稠环系统，能通过特定的氢键结合模式牢牢锚定在 CDK2 的铰链区，研发者还巧妙利用了 CDK2 特有的 Phe82 门控残基做文章，让分子与靶点的结合更具针对性。同时这款药物还兼顾了亲水性和代谢稳定性，口服生物利用度表现不俗，这对于需要长期服用的肿瘤药物而言，无疑是重要的设计考量。Blueprint 的 BLU-222 则打造了高度定制化的分子支架，精准捕捉了 CDK2 独特的 P-loop 构象，紧凑的分子结构让它与 CDK2 的结合力极强，对 CDK1 的抑制力却几乎被完全消除，这也是其能实现高选择性的关键。阿斯利康的 AZD8421 则另辟蹊径，采用了新颖的杂环支架，重点优化了与 CDK2 的动力学结合特性，延长了药物在靶点上的驻留时间，同时在结构设计上着重区分 CDK2 与 CDK4，成功规避了传统 CDK2 抑制剂常出现的胃肠道毒性，这一点在临床应用中尤为关键。 不同的结构设计，也造就了 CDK2 抑制剂截然不同的药效机制，目前主流的研发方向主要分为两类，各有优劣，也各有适用场景。以 BLU-222 和 INCB123667 为代表的纯 CDK2 抑制剂，研发逻辑很直接，就是通过阻断 Cyclin E1-CDK2 复合体的形成或功能，让 CCNE1 高表达的肿瘤细胞陷入 G1 期停滞，甚至直接诱导其凋亡，这类药物的优势是靶点精准，毒性相对更低，但也存在单一靶点抑制的潜在短板。而以 NUV-1511 为代表的双重或多靶点抑制剂，则考虑到了细胞周期的反馈调节机制 —— 单纯抑制 CDK2，难保细胞不会让 CDK4 发生反馈性激活，所以干脆同时抑制 CDK2 和 CDK4/6，实现更彻底的细胞周期阻断，只是这种 “全面压制” 的策略，往往会伴随更高的血液毒性，这也是其临床应用中需要权衡的点。 当然，CDK2 药物的开发之路，从来都不是一帆风顺的，从临床前研究到临床试验，诸多风险点如影随形，稍有不慎便可能让研发功亏一篑，这也是所有研发者都必须直面的挑战。 首当其冲的就是选择性问题，CDK1 与 CDK2 的同源性极高，而 CDK1 是细胞进入 M 期的必需激酶，就像细胞分裂的 “最后一道闸门”，一旦被抑制，骨髓抑制、黏膜炎症等严重的毒性反应便会接踵而至。所以业内形成了一个共识，一款合格的 CDK2 抑制剂，对 CDK2 的选择性至少要比 CDK1 高出 50 到 100 倍，这道门槛，筛掉了不少初期的研发候选分子。 紧接着便是补偿机制与耐药的难题，细胞周期本就是一套精密的备份系统，就像一个拥有多重预案的工厂，当 CDK2 的功能被药物抑制，细胞便可能通过上调 CDK4 或 CDK1 的表达，或是激活其活性，来代偿 CDK2 的功能，让肿瘤细胞再次获得增殖的动力。也正因为如此，如今的 CDK2 抑制剂开发，很少再执着于单药研发，更多会提前考虑联用策略，比如与 CDK4/6 抑制剂联用形成 “双重阻断”，或是与 PARP 抑制剂联用发挥协同作用，这或许才是突破耐药的关键。 而生物标志物的筛选，更是决定 CDK2 抑制剂能否实现精准治疗的核心。不是所有肿瘤都依赖 CDK2 生长，这是研发者必须认清的事实，盲目用药不仅无法带来临床获益，还可能让患者承受不必要的毒性。目前来看，CCNE1 扩增、FBXW7 突变（这种突变会导致 Cyclin E 无法被正常降解，进而让 CDK2 持续激活），都是判断患者能否从 CDK2 抑制剂治疗中获益的潜在信号，所以在临床早期建立完善的分子筛查机制，就显得尤为重要，毕竟精准的患者分层，才是靶向药发挥价值的前提。 还有 PK/PD 的同步性问题，激酶抑制剂的作用特点决定了它需要持续在体内保持高于 IC50 的浓度，才能有效阻止细胞从 G1 期进入 S 期，就像需要持续保持水压，才能堵住漏水的水管。这就要求研发者在药物设计时优化半衰期，确保 24 小时内靶点能被持续覆盖，同时又要把控好剂量，避免药物在体内蓄积引发额外的毒性，这种平衡的把握，考验着研发者的药物代谢功底。 当药物研发进入深水区，专利布局也成为药企竞争的另一块战场，近三年来，CDK2 相关的专利申请呈现出鲜明的趋势，也折射出行业的研发方向。构象限制成为了专利设计的核心思路之一，研发者们纷纷通过大环化技术，或是引入特定的空间位阻基团，来让药物分子更精准地结合 CDK2，以此提高选择性，这类设计思路的专利申请数量居高不下；而 PROTAC 技术的应用，则让 CDK2 的研发有了新的可能，Arvinas、C4 Therapeutics 等企业已经开始布局 CDK2 蛋白降解剂的专利，与传统抑制剂相比，降解剂能直接降解 CDK2 蛋白，不仅能抑制其激酶活性，还能彻底解决它的支架功能，这或许会成为未来 CDK2 研发的重要方向。 而在关键专利家族的分布上，各大药企也各有侧重。辉瑞的专利主要保护了一系列基于氨基嘧啶和吡唑并嘧啶的核心骨架，专利范围还贴心地涵盖了这类药物与多种激素疗法联用时的剂量方案，为后续的临床联用和市场推广做好了铺垫；阿斯利康的专利则将重点放在了具有特定杂环取代基的分子上，核心诉求是优化药物的溶解度和肝代谢稳定性，毕竟这两个指标直接影响着药物的临床应用效果。 从 CDK4/6 抑制剂的成功，到 CDK2 靶点的崛起，细胞周期调控领域的药物研发，始终在对肿瘤分子机制的深挖中不断前进。CDK2 靶点的开发，不仅填补了 CDK4/6 抑制剂耐药后的治疗空白，也为卵巢癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤的精准治疗提供了新的可能。或许在不久的将来，CDK2 会成为继 CDK4/6 之后，细胞周期调控领域的又一个重磅炸弹靶点，而这场围绕它的研发竞争，也终将为肿瘤患者带来更多的治疗选择。 免责声明：本文提供的信息仅供参考，不构成投资建议，投资者在做出投资决策前应进行独立研究和风险评估，新湾论坛不对因使用本文信息而引发的直接或间接损失负任何责任。 关于我们 京卫源孵化产业园位于大兴生物医药产业基地华佗路51号院，在空间规划上精准匹配生物医药产业特性，通过科学优化的面积配置、高适配性层高设计、稳定可靠的电力保障、高标准承重结构及产业化配套空间，构建起覆盖早期研发、中试放大至产业化落地的空间集群，可以充分满足各类生物医药项目不同发展阶段的差异化需求。为加速生物医药创新成果转化落地，园区凭借深耕行业多年积累的临床转化经验与市场前瞻洞察力，聚焦生物医药创新孵化核心赛道，构建了覆盖生物医药全生命周期的一站式全链条服务生态体系，形成三大核心服务能力：一是覆盖药物研发到上市销售等关键环节的技术孵化与转化赋能能力；二是链接和加速国际国内优质资源的双BD合作服务能力，助力项目拓展全球市场网络；三是从项目发展规划到市场价值变现的全流程加速服务能力，全方位降低项目开发风险、提高开发效率，最大化项目临床和市场价值。二期建成后，京卫源以“新湾novaBAY”为品牌引领，持续整合产业链上下游资源，致力于成为生物医药创新项目的“成长沃土”与“加速引擎”，为区域生物医药产业高质量发展注入强劲动能。

点击蓝字 关注我们 妇科癌症涵盖卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌以及外阴与阴道恶性肿瘤，是全球范围内重要的公共卫生挑战。本文重点梳理Nabil Ismaili在《Biomedicines》期刊发表的一篇综述，介绍2025年卵巢癌研究方面的最新进展，以期为同行提供参考。 2025年卵巢癌研究交付了妇科肿瘤学年度最具范式转变意义的进展：突破免疫疗法壁垒，并且新机制药物不断取得突破。 铂耐药复发性卵巢癌的里程碑 在ESMO 2025全体会议上报告的ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验具有里程碑意义[1]。这项全球性、双盲、III期试验评估了帕博利珠单抗联合每周紫杉醇（研究者酌情可选加贝伐珠单抗）对比安慰剂联合每周紫杉醇（±贝伐珠单抗）在既往接受过1-2线治疗、铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效。双重主要终点是PD-L1 CPS≥1患者（约占643例ITT人群的75%）的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。在第二次预设的中期分析（数据截止日期：2025年3月5日；中位随访26.6个月），该试验达到了两个终点。在PD-L1 CPS≥1人群中，帕博利珠单抗显著改善了PFS（中位8.3 vs. 7.2个月；HR=0.72；p=0.0014），并且显著改善了OS（中位18.2 vs. 14.0个月；HR=0.76；p=0.0053），这是卵巢癌中首个基于免疫检查点抑制剂方案产生统计学显著性的OS改善。生存获益同样可在ITT人群中观察到（中位OS 17.7 vs. 14个月；HR=0.81；p=0.0114）。安全性特征与各药物已知特征一致。该试验确立了帕博利珠单抗+每周紫杉醇作为铂耐药复发性卵巢癌的新治疗标准。 新治疗机制的药物展现强大活性 发表在《柳叶刀》上的ROSELLA/ENGOT-ov68试验采用一种新的生物学策略。这项III期试验比较了白蛋白结合型紫杉醇联合relacorilant（一种选择性糖皮质激素受体调节剂）与单用白蛋白结合型紫杉醇在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效[2]。该联合方案显著改善了主要终点BICR评估的PFS（中位5.7 vs. 3.8个月；HR=0.70；p<0.0001），并在中期分析中显示出显著的OS获益（中位15.97 vs. 11.5个月；HR=0.69；p=0.012）[3]。这验证了糖皮质激素受体调节是克服化疗耐药的可行治疗策略。 抗体偶联药物（ADC）继续显示出非凡前景。II期REJOICE-Ovarian01试验评估了raludotatug deruxtecan（一种靶向钙粘蛋白-6的ADC）在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效。2025 ESMO报告的剂量优化部分的初步分析显示，在107例重度经治患者（中位既往4线治疗）中，确认的客观缓解率（ORR）为50.5%，完全缓解率为7.5%，中位PFS为7.8个月。值得注意的是，在不同水平的CDH6表达中均观察到活性，表明CDH6是卵巢癌中极具前景的靶点。该药物用于进一步研发的剂量为5.6 mg/kg[4]。 一些早期试验也报告了其他新药。INCB123667（一种选择性CDK2抑制剂）的I期研究在晚期铂耐药和难治性卵巢癌患者中显示出初步疗效信号和可控的安全性特征，突显CDK2可能是克服耐药的另一个潜在靶点[5]。此外，Lee等人报告了一项帕博利珠单抗和乐伐替尼在复发性透明细胞卵巢癌中的II期试验结果，在这种以预后差和对化疗耐药而闻名的组织学亚型中，该方案的治疗活性值得进一步研究[6]。 完善一线和维持治疗 针对高风险III/IV期上皮性卵巢癌的III期ICON8B试验的长期随访提供了关于化疗强度的重要数据[7]。中位随访72个月，与标准三周一次紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗相比，剂量密集的每周紫杉醇联合三周一次卡铂/贝伐珠单抗显著改善了OS（中位OS 49.8 vs. 39.6个月；HR=0.79；p=0.01）。这强化了剂量密集型化疗在含贝伐珠单抗方案中对于特定高风险患者的作用。 在维持治疗方面，FIRST/ENGOT-OV44试验评估了dostarlimab（抗PD-1）联合尼拉帕利（PARP抑制剂）作为晚期卵巢癌的一线维持治疗方案[8]。根据ASCO 2025报告，该试验显示，与尼拉帕利单药相比，联合治疗显著改善了PFS，尤其是在同源重组缺陷（HRD）阳性肿瘤中，表明在前期维持治疗中，免疫疗法与PARP抑制剂联合具有协同效应。 FZOCUS-1试验研究了氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼（一种VEGFR2抑制剂）作为一线维持治疗。发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究显示，与安慰剂组相比，氟唑帕利联合阿帕替尼显著延长了PFS，提供了一种新的维持治疗策略。这种方案在那些因BRCA基因状态或既往使用过贝伐珠单抗而可能限制PARP抑制剂使用的患者群体中，尤其具有意义[9]。 关于创新的给药方法，OVATION-2试验提供了腹腔内IMNN-001（一种TLR8激动剂）联合新辅助化疗的更新生存分析，结果显示出激活晚期卵巢癌局部免疫微环境可产生良好效果。更新分析显示，IMNN-001联合新辅助化疗的中位PFS为14.9个月，而新辅助化疗单药为11.9个月；中位OS分别为46.0个月和33.0个月[10]。 综上，ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96显示免疫疗法在铂耐药患者中产生明确的生存获益，可以说是2025年妇科肿瘤学最具范式转变意义的发现，因为卵巢癌被认为是“免疫学冷肿瘤”，多项免疫检查点抑制剂单药或联合化疗的试验均告失败。ROSELLA试验验证了一个全新的靶点——糖皮质激素受体。Raludotatug deruxtecan的显著活性表明CDH6是一个极具前景的ADC靶点。ICON8B的长期OS获益强化了剂量密集型化疗在靶向治疗时代仍然具有重要意义，特别是对于高风险患者。FIRST试验关于dostarlimab-尼拉帕利维持治疗的阳性结果创造了一种新的、可能具有协同作用的前线治疗选择，尤其是在HRD阳性疾病中。在透明细胞癌中探索帕博利珠单抗-乐伐替尼等组合，有助于解决这种疾病未满足的临床需求。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Colombo, N. et al. Pembrolizumab vs placebo plus weekly paclitaxel ± bevacizumab in platinum-resistant recurrent ovarian cancer: Results from the randomized double-blind phase III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 study. Ann. Oncol. 2025, 36, LBA3. 2. Olawaiye, A. et al. ROSELLA: A Phase 3 Study of Relacorilant in Combination with Nab-Paclitaxel versus Nab-Paclitaxel Monotherapy in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 2025, 43, LBA5507.  3. Olawaiye, A.B. et al. Relacorilant and nab-paclitaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer (ROSELLA): An open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2025, 405, 2205–2216.  4. Ray-Coquard, I.L. et al. LBA42 Raludotatug Deruxtecan (R-DXd) in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer: Primary Analysis of the Phase II Dose-Optimization Part of REJOICE-Ovarian01. Ann. Oncol. 2025, 36, S1585–S1586. 5. Damian, S. et al. Safety and Preliminary Efficacy from a Phase 1 Study of INCB123667, a Selective CDK2 Inhibitor, in Patients with Advanced Platinum-Resistant and Refractory Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 2025, 43, 5514.  6. Lee, E.K. et al. A Phase II Trial of Pembrolizumab and Lenvatinib in Recurrent or Persistent Clear Cell Ovarian Carcinoma. J. Clin. Oncol. 2025, 43, 5515.  7. Clamp, A. et al. ICON8B: GCIG Phase III Randomised Trial Comparing First-Line Weekly Dose-Dense Chemotherapy + Bevacizumab to Three-Weekly Chemotherapy + Bevacizumab in High-Risk Stage III–IV Epithelial Ovarian Cancer: Final Overall Survival Analysis. Ann. Oncol. 2025, 36, 1064O.  8. Hardy-Bessard, A.-C. et al. FIRST/ENGOT-OV44: A Phase 3 Clinical Trial of Dostarlimab and Niraparib in First-Line Advanced Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 2025, 43, LBA5506.  9. Wu, L. et al. Fuzuloparib with or without apatinib as maintenance therapy in newly diagnosed, advanced ovarian cancer (FZOCUS-1): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. CA Cancer J. Clin. 2026, 76, e70042.  10. Thaker, P.H. et al. A Phase I/II Study of the Safety and Efficacy of Intraperitoneal IMNN-001 in Combination with Neoadjuvant Chemotherapy of Paclitaxel and Carboplatin in Patients Newly Diagnosed with Advanced Epithelial Ovarian Cancer: Updated Survival Analysis from OVATION-2 Trial. J. Clin. Oncol. 2025, 43, 5516. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。