ABO2011

2024年，可谓是国产自免药物的爆发之年。 尤其最近两个月，有3款国产自免创新药获批上市，包括两款同日获批的IL-17A单抗（智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗），以及康诺亚的IL-4R单抗司普奇拜单抗。 国产自免新药的闪亮登场，犹如破冰之船，成功击碎了外资药企的垄断坚冰。此外，其他国内药企正在各个自免细分赛道全力冲刺，宛如一场风暴席卷而来。 两款国产问世， 上演激烈比拼 在国产IL-17A单抗上市前，国内这一领域仅有进口产品获批。 截至目前，国内已有6款IL-17靶向药物获批上市，包括诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗、优时比的比吉利珠单抗，以及智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗。 其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗是IL-17单抗领域的头部产品，2023年销售额分别高达49.8亿美元、27.6亿美元。 这两款产品在中国市场也是迅速放量。数据显示，司库奇尤单抗、依奇珠单抗在2023年的销售额分别为37.64亿元、3.34亿元，合计销售额达40.98亿元。 图片来源：国投证券研报 如今，国内药企已经在IL-17A单抗市场占据了两个席位，获批的适应症均为患者数量庞大的中重度斑块状银屑病。而且，夫那奇珠单抗针对成人活动性强直性脊柱炎已进入上市申报阶段，赛立奇单抗针对强直性脊柱炎也已处于NDA阶段。 特别是，目前还有不少国产IL-17A单抗已处于Ⅲ期临床，包括康方生物AK111（古莫奇单抗）、三生国健SSGJ-608、君实生物JS005、丽珠医药/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等。此外，石药集团、甘李药业和百奥泰还布局了司库奇尤单抗生物类似药。 市场参与者的不断增加，无疑推动了国内IL-17单抗市场的快速发展。但面对日益激烈的市场竞争，差异化策略成为药企赢得市场份额的关键。 围猎新一代自免“药王” 相较于IL-17A单抗领域，当下的IL-4R药物领域市场竞争较为缓和。 目前，全球仅有2款IL-4Rα单抗获批上市，分别是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）。其中，司普奇拜单抗在9月12日获NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎，成为国产首款、全球第二个IL-4Rα抗体药物。 值得一提的是，度普利尤单抗是新一代自免“药王”，继2023年迈入“百亿美元俱乐部”后，今年上半年销售额实现同比增长25.8%至66.3亿美元，超越强生的乌司奴单抗、艾伯维的阿达木单抗，拿下了自免药物销售额TOP1。 2024H1自免药物销售额TOP10 数据来源：公开数据整理 度普利尤单抗能成为自免新“药王”，除了具有市场独占优势外，还在于目前已在全球范围内获批包括特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等在内的7个适应症。 不过，康诺亚也在针对司普奇拜单抗拓展广泛的适应症，其中治疗季节性过敏性鼻炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉的新药上市申请已获NMPA受理。 在商业化策略上，康诺亚不仅自建商业化核心团队（预计今年底规模有望突破250人）、打造了18600升的产能，还与石药集团达成部分合作：将司普奇拜单抗的中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病进行开发和商业化的权益授予后者。 另一边，其他国内药企正在开展针对度普利尤单抗的“围猎行动”。据不完全统计，目前已有8款国产IL-4R单抗处于临床Ⅲ期阶段，包括康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生国健SSGJ-611、康乃德生物CBP-201等。 不难预见，未来几年IL-4R药物领域也将展开激烈的厮杀。 IL-12/IL-23药物赛道： 新旧“药王”更替 说到激烈厮杀，靶向IL-12/IL-23药物领域已经到了新旧“药王”交替的时刻。 这一领域的两大头部产品：强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗、艾伯维IL-23抑制剂利生奇珠单抗（曾用名：瑞莎珠单抗），正上演着激烈的较量。 2023年，乌司奴单抗销售额突破百亿美元大关，但面临专利悬崖的挑战，今年上半年仅同比微增1.8%至53.36亿美元，环比增速已经开始下滑。 反过来，在头对头研究中打败乌司奴单抗、阿达木单抗的瑞莎珠单抗，可谓风头正盛，2023年销售额同比增长50.3%至77.63亿美元，今年上半年再以46%的同比增速实现47.35亿美元。 另外，强生也有一款IL-23抑制剂古塞奇尤单抗，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年上半年实现同比增长27%至17.14亿美元，销售增速不及瑞莎珠单抗；礼来的Mirikizumab于2023年10月获FDA批准上市，成为首个获批用于治疗成人中至重度溃疡性结肠炎（UC）的IL-23抗体。 图片来源：浙商证券研报 相比厮杀激烈的IL-17A单抗、IL-4R单抗，当前国内药企较少布局IL-12/IL-23药物，尚且算得上“风景这边独好”。 IL-12药物方面，已进入临床阶段的国产药物，包括翰森制药/荃信生物QX004N（目前针对银屑病、克罗恩病分别处于Ⅱ期、Ⅰa期临床），艾博生物ABO2011（主要针对实体瘤）、嘉晨西海JCXH-211（主要针对实体瘤）。 IL-23抑制剂方面，康哲药业从印度太阳制药引进的替瑞奇珠单抗（Tildrakizumab），已于2023年5月获批用于治疗中重度斑块状银屑病，信达生物的匹康奇拜单抗（IBI112）也已申报上市申请。 另外，康方生物IL-12/23单抗AK101（依若奇单抗），已于2023年8月向NMPA递交治疗中重度斑块型银屑病的上市申请。 相较之下，竞争较为激烈的是乌司奴单抗生物类似药，目前百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团SYSA-1902也已处于Ⅲ期临床。 恒瑞、泽璟发力JAK抑制剂 除白介素（IL）抑制剂外，国内药企也在发力小分子JAK抑制剂。 这是由于，JAK抑制剂的应用范围相当广泛，不仅可应用于血液系统疾病、肿瘤，还在自免疾病的治疗中得到了进一步拓展。 目前，全球已有近20款JAK抑制剂获批上市，其中诺华/Incyte的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼是这一领域的头部产品，2023年销售额分别高达43亿美元、39.7亿美元。 今年上半年，乌帕替尼实现同比增长57.3%至25.23亿美元，超越芦可替尼成为JAK抑制剂领域的新任“药王”。 如此巨额的市场蛋糕，必然少不了激烈的厮杀。据统计，目前国内已有10款JAK抑制剂获批上市，4款处于NDA阶段，另外还有超过50款在研，适应症主要集中在自免疾病。 从进度上看，迪哲医药的戈利昔替尼已获批用于治疗血液瘤，其他在研适应症主要集中在肿瘤领域，自免适应症尚未进入临床阶段。 另外，恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（杰克替尼）均已申报上市，尤其艾玛昔替尼已提交4项适应症的上市申请（强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃），在自免领域是国产JAK抑制剂中进展最快的。 紧随其后的其他国产JAK抑制剂，还包括科伦药业KL130008、先声药业/凌科药业的LNK01001、信达生物的伊他替尼（Itacitinib）等。 抢占自免新靶点 自免赛道是个“群像戏”，“主角”有很多，除了IL、JAK，还有许多潜力新靶点。 例如，武田制药的α4β7整合素抑制剂Entyvio（维得利珠单抗），已于2014年获FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其中在针对UC的头对头研究中击败了前任全球“药王”阿达木单抗。 UC和CD是炎症性肠病（IBD）的重要类型，具有反复发作、难以治愈的特点，且患者数量庞大、获批药物较少。由此，Entyvio在2023年实现销售额超过50亿美元。 IBD赛道巨大的市场潜力，吸引了默沙东、罗氏、艾伯维等众多MNC巨头频频重金布局，靶点集中在整合素α4β7和TL1A。其中，艾伯维在今年6月以超17亿美元引进了明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701（其中首付款达1.5亿美元）。 图片来源：东方证券研报 另外，罗氏研发的第二代CD20单抗奥瑞珠单抗，凭借可超长效治疗多发性硬化症（MS）以及可减少患者给药时间的皮下注射剂型，2023年全球销售额超过70亿美元，今年上半年也达到约40亿美元。 诺华的奥法妥木单抗也是获批了MS的第二代CD20单抗，今年上半年实现同比增长64%至13亿美元。可见，针对自免疾病的CD20单抗也将是药企竞逐的“香饽饽”。 除此以外，还有一些自免药物靶点已验证了成药性，包括BMS的抗CD80/86融合蛋白阿巴西普，靶向BAFF的泰它西普（BAFF/APRIL）、贝利尤单抗，靶向PDE-4的罗氟司特、阿普米司特等。 其中，泰它西普是荣昌生物研发的全新双靶点全人源TACI-Fc融合蛋白，已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，目前还有多个自免疾病已处于III期临床，包括重症肌无力、免疫球蛋白A肾病（IgAN）、原发性干燥综合征和视神经脊髓炎频谱系疾病。 PDE-4靶向药物方面，济川药业引进了恒翼生物的HPP737，海南海灵的Hemay005也已处于III期临床。 结语 自免市场是医药行业的又一高地，无疑成为众多药企竞相追逐的焦点。 当前，随着国内药企全力冲刺自免领域，不仅在多个细分赛道上成功突围，更实现了从跟跑到并跑的转变。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.国投证券、浙商证券、东方证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

不希望发生的事，正在发生。 当海外mRNA三剑客Moderna、BioNTech、Curevac全面复苏之际，国内mRNA产业链却全面溃败。沃森生物今日股价创下近7年新低，曾经把超一半研发费用投入到新冠mRNA疫苗临床研究中，最后拿到船票时船却不开了。国内mRNA三剑客艾博生物、斯微生物、丽凡达生物颗粒无收。 艾博生物2021年获得共计超11亿美元融资，位居全球生物技术融资之首，创始人英博意气风发：mRNA技术拥有无限潜力，而一切只是刚刚开始。 他没有说错，mRNA技术在海外狂飙突进，而国内却一直卡在开始阶段。在尖端生物科技领域，我们有停滞甚至放弃的迹象，风险宽容度最高的一级市场也变得保守。综合医药观澜数据，2024年1-5月，国内至少57家Biotech完成新一轮融资，其中仅有2家mRNA创新药企，涉及前沿技术领域的有15家，仅占比26%，以往霸榜的核酸药物、细胞疗法、基因编辑全面退潮。 回报在哪里？前沿技术穿越的死亡谷过于漫长，各方都心生寒意。当Biotech拥抱工程抗体（ADC、双抗）的组合式创新、小分子me-better的改良式创新，当传统药企驻守以仿创结合、以仿养创的商业堡垒，生物科技的中国式创新正走上一条务实的道路。 冒险精神消失了，少年老成，这是幸还是不幸？ 01  mRNA外热内冷 mRNA技术没有证伪，只是在中国被打入冷宫。 Moderna的mRNA呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（mRESVIA）5月31日获得FDA批准上市。这是继新冠疫苗后全球第二款商业化mRNA疫苗，也是全球首款非新冠mRNA疫苗。 mRNA疫苗的成功高度依赖资本输血。mRESVIA的批准主要是基于一项在22个国家或地区开展的III期临床试验ConquerRSV，共有约3.7万名60岁或以上成年人入组。 mRESVIA在III期试验中未发现严重安全性问题，有效性方面不劣于全球已有上市的2款用于60岁以上成人的RSV疫苗，mRESVIA、Arexvy（GSK）、Abrysvo（辉瑞）分别可将RSV相关的LRTD风险显著降低83.7%、82.6%及66.7%。 2023年，Arexvy销售额为12.38亿英镑，Abrysvo销售额为8.9亿美元，mRESVIA也势必成为爆款。Moderna的2024年全年销售指引约为40亿美元，其中包括RSV疫苗的收入。 Moderna下一个重磅是mRNA-4157，有望成全球为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早将于2025年商业化。与K药单药治疗相比，mRNA-4157联合K药治疗可显著改善经手术切除高风险黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS），可使复发或死亡风险降低49%，并改善无远处转移生存期（DMFS），使患者的远处转移或死亡风险降低62%。目前该款疫苗有三项临床III期试验进行中，分别用以治疗经手术切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌与皮肤鳞状细胞癌患者。 BioNTech在通用型肿瘤疫苗（FixVac，针对共有TAA的通用型货架产品）、细胞治疗（CARVac，CAR-T增强RNA疫苗）、细胞因子（IL-2/7）及小分子免疫调节剂（TLR激动剂）领域广泛布局。 BioNTech在手现金169亿欧元（2024Q1），成为融资渠道枯竭的中国Biotech的最大白衣骑士。自2023年起，BioNTech相继与昂科免疫、映恩生物、道尔生物、普米斯、宜联生物和药明生物达成协议，引进了多款单抗、双抗和ADC的开发和商业化权益。 Curevac今年4月催化剂不断，与德克萨斯大学MD安德森癌症中心联合开发mRNA新型癌症疫苗，与葛兰素史克合作的季节性流感疫苗开发计划的第二阶段中期数据披露。 Curevac股价自4月25日以来翻倍，主要受益于美股生物科技的整体回暖。纳斯达克生物科技指数（NBI）权重股福泰制药最近连续3天历史新高，年初以来涨幅接近19%，其他主要权重股年初以来涨幅也都可圈可点，包括Moderna莫德纳（55%）、阿斯利康（21%）、再生元制药（14%）、安进（8%）等等，BioNTech、Curevac也是其成分股。 美国通胀黏性过强，造成降息预期混乱，NBI今年经历较长时间蓄势，但长期向上趋势是明确的。6月5 日，加拿大央行宣布下调基准利率至4.75%，在G7国家中率先降息，而美国一系列经济数据疲软，5月ADP新增就业15.2万人，为3个月最低水平。市场共识转向全球降息，有利于NBI重拾升势。纳指生物科技ETF（513290）跟踪NBI，最近悄然逼近新高。 纳指生物科技ETF（513290）兼顾稳定性和高弹性，其标的指数NBI相比于XBI跟踪的标普生物科技指数的长期走势更加规整，风险收益特征更优。 错过了纳指100，不应该再错过纳指生物科技。 相信未来生物科技，定投纳指生物科技。纳指生物科技ETF(513290)在场内可以T+0交易，在场外可通过联接基金A(017894)、C（017895）进行申购、定投。 02  做配套，我们是擅长的 马云曾说：“天不怕地不怕，就怕CFO做CEO”。然后，他让张勇担任阿里巴巴CEO。 互联网科技领域的教训是，过于注重眼前的KPI、财务稳健，可能在长期的生态和创新模式迭代中输掉。 国内mRNA研发管线主要处于临床前或临床I期，创投机构确实会眼前一黑，看不到退出的那一天。 艾博生物官网称，mRNA药物研发是一场漫长的马拉松，其狂犬病疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗（RSV）、带状疱疹疫苗、四价流感疫苗全部处于临床前阶段，肿瘤管线进度最快的是ABO2011（编码细胞因子IL-12mRNA的脂质纳米球注射液），去年6月获批临床，其他5条肿瘤管线还没提交IND。 据医药魔方数据库，国内药企开发的RSV mRNA疫苗多数处于临床前阶段。石药集团、阿法纳生物RSV mRNA疫苗IND申请均在今年4月获得受理，深信生物二价RSV mRNA疫苗IND申请在今年3月获得受理。艾美生物RSV mRNA疫苗及带状疱疹mRNA疫苗今年6月提交临床试验预申请。三叶草生物二价RSV PreF-三聚体亚单位候选疫苗，目前处于I期临床阶段。星锐医药的STR-V003海外进展较快，于6月启动I/II期研究。艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗(AEO11佐剂)AD110，预计2024年可以完成II期临床。 RSV疫苗算是国内mRNA非新冠管线中进展最快的，mRNA肿瘤疫苗估计还要在黑暗中摸索5年以上。尖端生物科技在早期总是会遇到效率低下、浪费巨大的问题，当前环境对这种不划算的创新模式已经没有耐心。 创新不能被计划，如果凡事都去卷即时回报、即期满足，生物科技领域将永远受制于人。 于是，引进模式再次抬头。今年2月7日，和其瑞医药完成近2亿元人民币的B+轮融资，堪称资本寒冬的一个亮点，其核心产品HMI-115是从拜耳（Bayer）引进的一款靶向泌乳素受体（PRLR）的单克隆抗体。 临床在研的基因编辑治疗项目  前面提到的福泰制药，其CRISPR/Cas9基因编辑疗法去年12月在美国上市，用于治疗12岁及以上的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者，定价220万美元。 国内上市药企集体缺席基因编辑疗法，仅有财力薄弱、高度依赖融资的初创公司布局，并且处于临床早期，获批上市还有5年左右（详见2023年11月《基因编辑疗法在国内没戏》）。下游基因编辑公司可能会受制于支付条件，广东为地中海贫血高发病区，是目前唯一可行的商业化突破口。国内企业在基因编辑领域的优势还是做供应链，上游提供原料、耗材等基因合成，中游提供CDMO业务。 做配套，我们是擅长的。