UK-101

关注并星标CPHI制药在线 蛋白酶体广泛分布于细胞中，在绝大部分细胞生物学途径中发挥重要的调节功能以维持蛋白质稳态，分为组成型和免疫型。近年研究表明，克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮患者均呈现免疫蛋白酶体高表达。蛋白酶体作为细胞内蛋白质降解的关键调控机制，已成为多种疾病治疗的重要靶点。目前，美国FDA已批准三款蛋白酶体抑制剂用于临床治疗：硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米，主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。此外，还有多款药物处于研发阶段，其中以非选择性蛋白酶体抑制剂为主。非选择性蛋白酶体抑制剂能同时抑制组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体，对两种蛋白酶体多个活性位点无差别抑制，所以非选择性蛋白酶体抑制剂在临床应用中存在严重不良反应。因此，开发选择性免疫蛋白酶体抑制剂作为毒性更小的血液肿瘤治疗药物、神经系统疾病治疗药物和免疫系统治疗药物成为当前热点。 泛蛋白酶体抑制剂 1. 硼替佐米 硼替佐米是首个获得美国FDA批准的蛋白酶体抑制剂，由美国强生公司和日本武田公司共同开发，是一种二肽硼酸衍生物。临床可采用静脉或皮下注射两种给药方式，其抗肿瘤活性无明显差异。在治疗剂量下，硼替佐米能够抑制约30%的蛋白酶体介导的蛋白降解，诱导骨髓瘤细胞凋亡，而对正常细胞不产生普遍毒性。然而，由于蛋白酶体亚基的组成和表达发生改变和β5亚基中硼替佐米结合口袋发生突变，最初对硼替佐米有治疗反应的患者往往容易产生耐药性和疾病复发。耐药骨髓瘤细胞通常表现出抗凋亡蛋白增加和促凋亡蛋白减少，如Bcl-2家族蛋白和热休克蛋白Hsp27、Hsp70、Hsp90的表达水平升高，这些蛋白有助于减轻细胞内错误折叠蛋白的负担。 2、卡非佐米 卡非佐米是2012年获批的第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，由美国奥尼克斯公司开发，是一种四肽环氧酮类化合物。该药物能够同时作用于组成型和免疫型蛋白酶体，通过抑制β5催化位点的功能发挥作用，同时通过抑制破骨细胞活性和刺激成骨细胞分化而具有骨合成代谢作用，其疗效优于硼替佐米。不过，对于曾使用过硼替佐米或已对其产生耐药性的患者，卡非佐米的治疗效果可能降低，因此需考虑其他治疗方法或联合用药策略。卡非佐米既可单独使用，也可与其他抗骨髓瘤药物联合使用。由于其对蛋白酶体活性的不可逆抑制作用，可能对肾小球细胞（特别是内皮细胞）产生直接的细胞毒性。 3、伊沙佐米 伊沙佐米是一种以可逆方式靶向组成型蛋白酶体亚基的口服蛋白酶体抑制剂，于2015年获得美国FDA批准，是硼替佐米的口服生物利用类似物。该药物优先结合并抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性（针对β5和LMP7亚基），而对半胱氨酸蛋白酶样活性和胰蛋白酶样活性的抑制作用分别降低10倍和1000倍。临床试验报告显示，与硼替佐米相比，患者使用伊沙佐米治疗时外周神经病变的发生率较低，且对硼替佐米耐药的患者仍可能对伊沙佐米产生治疗反应。在临床前模型中，伊沙佐米对实体瘤也展现出抗肿瘤药效，目前有多个I期或II期临床试验正在评估其对胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌、B细胞淋巴瘤、转移性膀胱癌等疾病的治疗效果。 4、奥普佐米 奥普佐米是一种基于肽环氧酮的蛋白酶体抑制剂，具有与卡非佐米相似的口服生物利用度，相较于静脉注射给药，可提高用药灵活性和患者便利性。一项Ib/II期临床研究结果显示，奥普佐米单剂的最大耐受剂量为300 mg/天，在II期临床研究中表明，单剂奥普佐米对复发性多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症患者具有良好的治疗效果。然而，在II期临床研究部分，2例多发性骨髓瘤患者因治疗相关的胃肠道出血死亡，可能与奥普佐米的毒性相关。 5、 Marizomib Marizomib是第二代不可逆的透脑性泛蛋白酶体抑制剂，对蛋白酶体β5、β1和β2亚基的半抑制浓度分别为3.5、28、430 nmol/L，能够以剂量依赖性方式降低胶质瘤细胞U-251和D-54的存活率，其半抑制浓度分别为52和20 nmol/L。临床前小鼠体内药效学研究表明，Marizomib能够显著抑制人多发性骨髓瘤异种移植瘤的生长且未表现出明显毒性。在治疗中枢神经系统多发性骨髓瘤方面，Marizomib因其良好的中枢神经渗透性而具有独特优势。该药物是三阴性乳腺癌中蛋白酶体和氧化磷酸化的双重抑制剂，通过减少循环肿瘤细胞数量和参与上皮间质转化的基因表达来抑制肺和脑转移的发生。其诱导的氧化磷酸化抑制能够上调糖酵解以满足三阴性乳腺癌细胞的能量需求，因此糖酵解抑制剂与Marizomib联合使用可能产生协同抗癌活性。 选择性免疫蛋白酶体抑制剂 选择性免疫蛋白酶体抑制剂包括短肽共价结合类选择性免疫蛋白酶体抑制剂和短肽类非共价结合选择性免疫蛋白酶体抑制剂。 1、共价结合类选择性免疫蛋白酶体抑制剂 环氧酮肽类选择性免疫蛋白酶体抑制剂延续了组成型蛋白酶体抑制剂卡非佐米的结构特征，仍然通过共价结合作用与受体结合，但该结构特征不是维持其选择性的关键因素，P1位置空间结构较小的氨基酸残基及氨基末端的柔性取代基更为重要。随着人免疫蛋白酶体晶体结构的解析，基于结构的药物设计思想指导下将会有越来越多免疫蛋白酶体选择性抑制剂的出现，而环氧酮肽结构仍然是该类抑制剂的主流。 KZR-616是唯一进入Ib/II期临床试验的选择性免疫蛋白酶体抑制剂。该化合物由Kezar Life Sciences公司开发，是一种三肽环氧酮类衍生物，对人免疫蛋白酶体β5i、β2i、β1i三个活性亚基的半抑制浓度分别为0.039、0.131、0.623 μmol/L，对相应的组成型蛋白酶体三个亚基的半抑制浓度分别为0.688、>10.6、0.604 μmol/L，对β5i和β2i的选择性分别达到18倍和81倍以上，但对β1i缺乏选择性。 KZR-504及其类似物1和类似物2同样由Kezar Life Sciences公司开发，均属于二肽环氧酮类衍生物。与KZR-616不同，这三个化合物均为β1i选择性免疫蛋白酶体抑制剂，对β5c和β5i只有中等强度的抑制作用，对β2c和β2i无抑制活性，且均无选择性。 UK-101从环氧酮类天然产物Epoxomicin衍生而来，也属于β1i选择性免疫蛋白酶体抑制剂。研究表明，其对免疫蛋白酶体的抑制活性优于组成型蛋白酶体，对β1i和β5i的半抑制浓度值分别为0.1和1.0 μmol/L。UK-101能够抑制前列腺癌细胞的增殖，对前列腺癌移植瘤同样具有抑制作用。 ONX-0914是首个报道的三肽环氧酮类β5i选择性免疫蛋白酶体抑制剂。共晶结构数据表明，其P1位置的苯环与β5i的S1口袋能很好地契合，但与β5c的S1口袋结合较差。其对β5i和β5c的半抑制浓度值分别为5.7和54 nmol/L；对β1i和β2i也有中等抑制活性，半抑制浓度值分别为460和590 nmol/L；对β1c和β2c的活性较差。这类化合物的氨基末端多为吗啉乙酰基，该基团不与蛋白酶体形成结合作用，但对于提高化合物水溶性、改善理化性质至关重要。临床前研究表明，ONX-0914能通过抑制γ干扰素和IL-2来缓解类风湿性关节炎，并能通过抑制α干扰素的合成和自体反应性浆细胞治疗系统性红斑狼疮。 YU-102是一个含有脯氨酸的四肽环氧酮类衍生物，对β1c和β1i均有较好的抑制活性，半抑制浓度值分别为209和46 nmol/L，对β1i的选择性约为β1c的5倍。对于β2和β5亚基，YU-102的抑制活性不高，半抑制浓度值大于5 μmol/L。 az-NC001是一个含有叠氮基团的β1选择性四肽环氧酮类免疫蛋白酶体抑制剂，最初是针对β1亚基设计的探针分子，其对β1c和β1i的半抑制浓度值分别为88和45 nmol/L。研究表明，通过在az-NC001分子中的脯氨酸结构中引入氟原子可以提高化合物对β1i的活性和选择性，同时将P1基团改为环己基得到化合物LU-001i，该化合物对β1c和β1i的半抑制浓度值分别为24和0.095 μmol/L，不仅增强了β1i的活性，选择性也提高了252倍。 2、短肽类非共价结合选择性免疫蛋白酶体抑制剂 当短肽类化合物的羧基末端为非亲电基团时，这类化合物不能与活性亚基末端苏氨酸残基共价结合，但只要肽骨架能保持合适的结构与蛋白酶体形成足够数量的氢键，化合物仍能保持良好的蛋白酶体抑制活性。通过在短肽非共价结合蛋白酶体抑制剂的结构中引入β-氨基酸得到了一系列化合物。这类化合物对组成型蛋白酶体β5c的抑制活性大大降低，但却保持了对免疫蛋白酶体β5i的强效抑制活性，从而大大提高了对β5i的选择性。其代表性化合物PKS2252和PKS2279对β5i的半抑制浓度值分别为5.5和14 nmol/L，但对β5c的半抑制浓度值均大于70 μmol/L，选择性分别达到13,600倍和5,600倍。此外，该类化合物能抑制T细胞增殖，有治疗感染性疾病和自身免疫性疾病的潜力。在此基础上，研究人员又发现了一类非共价结合的天冬酰胺-乙二胺类衍生物，与免疫蛋白酶体的共晶结构显示，其与免疫蛋白酶体活性位点的主要结合方式是氢键和疏水作用力。化合物PKS21221对β5i和β5c抑制的半抑制浓度值分别为4和110 nmol/L，对β5i有28倍的选择性；另一化合物PKS21293的选择性达到64倍。研究结果显示，PKS21221能选择性地抑制骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞的增殖，对肝癌细胞和非活化的淋巴细胞影响较小。 蛋白酶体抑制剂已成为血液系统恶性肿瘤治疗的重要手段，泛蛋白酶体抑制剂在临床上取得了显著成效，但耐药性和毒性问题仍然存在。选择性免疫蛋白酶体抑制剂的发展为自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的可能，但仍面临选择性不足、不良反应等挑战。未来研究应聚焦于开发更高选择性、更低毒性的抑制剂，探索联合用药策略，优化给药方案，并加强对耐药机制的研究，以推动靶向蛋白酶体治疗的进一步发展。 参考资料 [1]左锐,周秋华,季晓君,等.蛋白酶体的生理病理学作用及靶向药物研发进展[J].中国新药杂志,2025,34(19):2041-2048. [2]孔丽敏,陆婧怡,祝华建,等.选择性免疫蛋白酶体抑制剂研究进展[J].浙江大学学报(医学版),2019,48(06):688-694. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。 END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~