BCMA-CART(BRL Medicine Inc)

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。细胞和基因疗法（CGT）被视作继小分子和抗体药物后，生命科学领域下一个黄金赛道。相比于小分子和抗体药物，CGT的主要优势在于单次治疗的长期化效果、对难治性适应症的覆盖以及潜在的更广泛的可成药靶点。据不完全统计，在过去的2023年里，全球范围内，2023年共有14款CGT领域重磅产品获批上市，其中7款CGT产品迎来首次监管获批，创下新高；此外，共发生了13起CGT领域的并购事件和11起CGT领域的授权事件。在本文中，小编将详细介绍2023年细胞与基因疗法的大事记，以供参考。PART012023年CGT领域并购事件01Ensome&Twelve bio1月5日，Ensoma宣布完成8500万美元的B轮融资。收益将使Ensoma能够推进其Engenious™体内工程细胞治疗平台发展，并加速其用于免疫肿瘤学和其他治疗应用的基因组药物管线。该公司还宣布已达成收购Twelve Bio的最终协议，该公司是一家基因编辑公司，开创了下一代CRISPR-Cas技术。Twelve Bio是一家基因编辑公司，该公司凭借自己的结构生物学基础，将CRISPR-Cas12a体系升级为具有独特性质的全新序列，适用于一系列DNA编辑策略。随着Ensoma对Twelve Bio的收购，Twelve Bio的基因编辑技术将加入Ensoma现有的平台中，这将使Ensoma有能力推动基因组工程领域的发展，开发具有基因书写（gene-writing）能力的下一代基因组编辑器，并创造出针对罕见病和流行性疾病的新一类智能免疫细胞药物。02Ginkgo Bioworks&StrideBio4月5日，Ginkgo Bioworks（纽约证券交易所：DNA）宣布，收购StrideBio的AAV衣壳和载体平台资产，并计划在向Ginkgo转让某些额外的内部许可协议后进行二次交易。Ginkgo将把这些功能和知识产权整合到其端到端AAV基因治疗开发平台中，使Ginkgo的客户能够利用新工具有效地靶向许多不同的组织类型，并有可能提高其未来基因疗法的安全性。根据协议，Ginkgo获得了StrideBio现有的衣壳库，其中包括在大型动物模型中广泛测试的先进候选物，这些候选物可以获得许可和更广泛的合作。此外，Ginkgo还获得了一种StrideBio针对罕见遗传性心脏病致心律失常性右室心肌病（ARVC）的临床前资产的知识产权和数据，Ginkgo计划将其出售或授权给商业合作伙伴。此次收购的重点是StrideBio授权平台知识产权。作为交易的一部分，StrideBio的一名员工将加入Ginkgo的哺乳动物工程团队。03礼来&Sigilon6月29日，礼来与Sigilon Therapeutics共同宣布了一项最终协议，礼来将收购Sigilon，后者是一家旨在为各种急性和慢性疾病患者开发功能性疗法的生物制药公司。根据此次最终协议的条款，礼来公司将以每股14.92美元的现金收购Sigilon公司所有流通股，预付总额约为3460万美元。此外，协议还附加一项不可交易的或有价值权（CVR），该权利的持有人有权额外获得每股111.64美元的现金，因此收购总价值达约3.096亿美元。Sigilon的候选产品是基于非病毒工程细胞的疗法，旨在产生广泛的功能或治疗分子，这些功能或治疗分子在糖尿病等患者体内可能是缺失或不足的。工程细胞被Sigilon的Afibromer™生物材料基质所包裹，以保护细胞免受免疫排斥。04Sartorius Stedim&PolyplusSartorius Stedim通过其在法国上市的子集团Sartorius Stedim Biotech签署了一项协议，拟以大约24亿欧元（26亿美元，按最新汇率1 欧元 ≈ 1.0841 美元计算）的价格从ARCHIMED和华平投资关联公司WP GG Holdings IV BV等私募投资者手中收购Polyplus，Polyplus现有所有职位都将保留。7月18日，Sartorius在发布会上提到，预计Polyplus今年的销售收入将达到“数百万欧元以上”。这笔交易预计在2023年第三季度完成。Polyplus是一家为先进生物制品、细胞和基因治疗生产提供上游解决方案的领先供应商，涵盖从研发到商业化的各个阶段。Polyplus 拥有 270 名员工，生产用于细胞和基因治疗的病毒载体的材料和组件，包括 DNA/RNA 试剂以及质粒 DNA。Polyplus 在法国、比利时、中国和美国设有办事处。05Kyowa Kirin&Orchard 2023年10月5日，日本协和麒麟（Kyowa Kirin）宣布以3.874亿美元现金收购美国Orchard Therapeutics，其收购价格为每股16美元几乎是Orchard 周三收盘价8.14美元的两倍。如果某些条件得到满足，该公司还将提供每股1美元的额外或有价值权，使潜在的总价值达到4.776 亿美元。Orchard 最新市值为3.64亿美元。Kyowa Kirin现在将接管Orchard 唯一产品Libmeldy（atidarsagene autotemcel 或 OTL-200）的营销，该产品用于治疗一种罕见且致命的代谢性疾病早发性异染性脑白质营养不良，该公司的基因疗法将有一个新的归宿。本次收购将丰富Kyowa Kirin的产品组合，利用临床差异化平台开发众多前景广阔的候选药物，并为Libmeldy®（atidarsageneautotemcel）的持续和未来上市提供资源。06Kriya&Tramontane 11月6日，专注于开发基因疗法的Kriya Therapeutics宣布，已收购基因治疗生物技术公司Tramontane Therapeutics，并获得了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一次性肌肉注射基因疗法，计划在2025年上半年把该候选基因疗法推向临床。通过此次交易，Kriya获得了Tramontane以神经退行性和代谢性疾病为重点的成纤维细胞生长因子21（FGF21）产品组合。尽管目前尚无获批的用于治疗NASH的疗法，但FGF21已被确定为针对NASH的经临床验证的生物靶点，Kriya已将FGF21列为首要项目。同时，此次收购也标志着Kriya首次涉足NASH领域。07Ajinomoto&Forge Biologics 11月13日，日本味之素（Ajinomoto）宣布将以6.2亿美元（约939.86亿日元，按最新汇率1 美元≈151.5900日元计算）收购美国基因药物制造商Forge Biologics，使其成为自己的全资子公司，扩大公司在AAV和质粒基因治疗药物制造方面的全球能力。      该交易预计今年四季度完成，尚待监管部门批准。收购完成后，Forge占地20万平方英尺的专用于AAV病毒载体制造的cGMP设施将和Forge位于美国哥伦布市的的300名员工都将被味之素收入麾下。研发管线08MSD&Caraway 11月21日，默沙东（MSD）宣布将斥资高达6.1亿美元收购神经退行性疾病公司Caraway Therapeutics，拓展其神经退行性疾病新药研发管线。Caraway位于马萨诸塞州剑桥，是一家处于临床前阶段的生物制药公司，专注于开发治疗神经退行性疾病和罕见病创新疗法。该公司正在开发一系列“促进细胞清除途径以恢复平衡”的临床前小分子疗法，重点清除细胞中的有毒物质。目前，Caraway已经建立了丰富的神经退行性疾病和罕见病产品管线。Caraway研发管线09Syncona&Freeline 11月22日，英国基因疗法开发商Freeline Therapeutics宣布已与英国投资公司Syncona达成最终协议，Syncona将以每股6.5美元价格收购Freeline剩余股份，交易总价格约 2830万美元，比 Syncona于10月18日宣布初步拟购提案前的收盘价（4.30美元/股）溢价 51%。Syncona于2015年与伦敦大学学院共同创办了Freeline公司，拥有该公司57.9%的股份。此次，Syncona将收购Freeline剩余所有股份。根据协议，Syncona 承诺在交易完成后向 Freeline 提供高达1500万美元的可转债融资。Freeline公司计划利用这笔钱推进其戈谢病基因疗法FLT201的研究，并开展与帕金森病相关的研究。研发管线PART022023年CGT领域授权事件01森朗生物&VaxcellBio 2023年4月12日，河北森朗生物科技有限公司与韩国VaxcellBio签署产品授权合作协议，将森朗生物自主研发的纳米抗体BCMA-CART产品授权给VaxcellBio，由VaxcellBio主导在韩国进行产品的注册申报、临床试验和上市销售；同时双方将依托各自优势共同合作开发针对多发性骨髓瘤的BCMA CAR-MIL产品，联手推动韩国多发性骨髓瘤细胞产品早日上市。02舜喜控股&Cartherics 2023年4月27日，舜喜控股集团在澳大利亚墨尔本与Cartherics公司签约并联合宣布，舜喜控股集团获得在大中华区开发、制造和商业化Cartherics的CAR-T细胞产品CTH-004的授权，用于包含卵巢癌在内的多种实体瘤的治疗。该协议的签订为舜喜控股集团提供了在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾地区）开发、制造和商业化CTH-004的授权许可，以及进一步谈判Cartherics细胞产品的优先选择权。舜喜控股集团和Cartherics将共享CTH-004项目的临床前和临床数据。通过此次合作， Cartherics CTH-004项目的科学领头人，CAR及基因编辑技术专家舒润哲博士将加盟舜喜控股集团，领导CTH-004项目在中国区和其他舜喜细胞治疗项目的研发和转化。通过将国外细胞治疗的先进技术，与舜喜控股集团现有科研和产业基础进行结合，这将会极大推动舜喜控股集团细胞治疗及再生医学产业的快速发展。03Royalty&Ferring 8月24日，Royalty Pharma plc（RPRX）宣布：将向Ferring支付3亿美元预付款和潜在的2亿美元里程碑付款，以换取Ferring膀胱内基因疗法Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec-vncg) 在美国的销售特许权使用费。总计5亿美元，折合人民币36亿元（按最新汇率1美元 ≈ 7.2839 人民币计算）。Adstiladrin是一款基于腺病毒载体的新型基因疗法，也是首款膀胱癌基因疗法。根据协议条款，Royalty Pharma将从Adstiladrin在美国的净销售额中获得5.1%的特许权使用费，在支付与生产制造相关的里程碑后，这一比例将增至8.0%。特许权使用费预计2030年中期结束。04传奇生物&诺华制药 2023年11月13日，传奇生物宣布其全资子公司传奇生物爱尔兰有限公司（Legend Biotech Ireland Limited）与诺华制药公司（Novartis Pharma AG）就传奇生物的特定靶向 DLL3的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法签订了独家全球许可协议，包括其自体 CAR-T 细胞疗法候选药物 LB2102 （NCT05680922）。该许可协议授予诺华开发、制造和商业化这些细胞疗法的全球独家权利，诺华可以将其T-Charge™平台应用于其生产。 根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。交易的完成取决于双方收到任何必要的同意或批准，包括根据《1976 年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案》规定的等待期到期或终止。05西比曼生物&杨森制药 2023年12月15日，西比曼生物发布消息称，对与强生旗下杨森制药签署的全球合作和许可协议进行了修订，根据修订后的协议，对于靶向CD20的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞C-CAR039和C-CAR066产品，杨森制药将拥有在中国对其进行商业化的权利。杨森制药将在行权时向西比曼生物科技支付优先选择权行权费，而在实现商业化和销售里程碑后，西比曼生物科技将获得里程碑付款。就在一周前，西比曼生物与阿斯利康签署联合开发协议，根据协议条款，西比曼和阿斯利康将在中国共同开发和商业化C-CAR031，西比曼将获得一笔首付款。西比曼还将有资格获得阿斯利康在中国以外地区独立开发、生产和商业化AZD5851时的里程碑付款和全球开发的特许权使用费。PART032023年CGT领域重磅产品获批上市01Gamida Cell：Omisirge2023年4月17日，Gamida Cell 的Omisirge (omidubicel-onlv) 获 FDA批准上市，适用于12 岁及以上计划进行脐带血移植的血癌患者。Omisirge 获得了 FDA的突破性疗法认定、优先审查和孤儿药认定，是第一个基于全球随机三期临床研究批准的同种异体干细胞移植疗法，同种异体移植即使用来自捐赠者的细胞进行移植。Gamida Cell 表示，Omisirge 从制造开始 30 天内可交货，公司正积极寻求战略合作伙伴，以支持 Omisirge 的推出和商业化，预计在 2027 年之前，Omisirge每年将治疗 2000~2500 名患者。02Biogen/Ionis ：Qalsody2023年4月26日，美国FDA宣布，加速批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。ALS是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，也被称为“渐冻症”。ALS患者在确诊后平均寿命小于5年。Qalsody作为一款反义寡核苷酸药物，可与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。03Krystal Biotech：Vyjuvek2023年5月19日，Krystal Biotech宣布美国FDA已批准Vyjuvek（beremagene geperpavec-svdt）上市，用于治疗6个月或以上的营养不良性大疱性表皮松解症患者。这是首个可重复给药的基因疗法，也是FDA批准的首个也是唯一一个用于治疗DEB的药物。Vyjuvek预计将于2023年第三季度在美国上市。Vyjuvek是一款以基因改造后的单纯疱疹病毒为载体的基因疗法，该药物被制成凝胶剂型，给药方式为创口局部涂抹，给药频率约为每周一次。该病毒载体搭载 COL7A1 基因的正常拷贝，可将该基因递送至患者伤口部位的靶细胞内。而COL7A1基因可在靶细胞内过表达COL7 蛋白，COL7 蛋白分子可自行排列成细长的束，将表皮和真皮结合在一起，这对于维持皮肤的完整性至关重要。04Sarepta/罗氏：Elevidys2023年6月22日，FDA通过加速批准程序批准了Elevidys，这是首个治疗DMD的有效方法。Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9‑15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。05CellTrans ：Lantidra2023年6月28日，美国FDA宣布，批准CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，用于治疗1型糖尿病。Lantidra的主要作用机制被认为是通过输注的同种异体胰岛β细胞分泌胰岛素。这是FDA批准的首款从逝去供体获得的胰腺细胞生成的同种异体胰岛细胞疗法，用于治疗即使接受强力糖尿病治疗和教育，仍然由于严重低血糖的反复发作，无法达到目标糖化血红蛋白水平的1型糖尿病成人患者。06BioMarin ：Roctavian2023年6月29日，BioMarin Pharmaceutical宣布，FDA批准其基因疗法Roctavian上市，用以治疗严重血友病A患者。根据BioMarin新闻稿，这是首个获FDA批准治疗严重血友病A患者的基因疗法。Roctavian是使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子VIII的转基因。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。07驯鹿/信达 ：伊基奥仑赛注射液2023年6月30日，国家药监局（NMPA）官网公示，驯鹿生物与信达生物联合开发的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）已获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。这是国内第三款上市的CAR-T疗法，首款获批的靶向BCMA的CAR-T疗法。伊基奥仑赛注射液通过工程化的慢病毒基因载体修饰患者自体T细胞。早在2023年2月13日，美国FDA授予伊基奥仑赛再生医学先进疗法资格和快速通道资格，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。08Novartis：Inclisiran注射液8月22日，诺华宣布，旗下小干扰RNA（siRNA）疗法英克司兰钠注射液（乐可为Leqvio，Inclisiran）获国家药监局批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。Inclisiran是一款first-in-class siRNA药物，每年只需两次皮下给药，是一款长效降脂siRNA疗法。按照汇率换算过来，目前每针价格为2.3万元人民币，也就是每年需要花费4.6万。2023年上半年，Inclisiran上半年销量增长了近3倍（+293%），达到1.42亿美元（10.36亿人民币）。从放量速度来看，据诺华评估，Inclisiran 与沙库巴曲+缬沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年销售额已达 46.44 亿美元，有望成为诺华的下一个核心增长点，市场潜力无限。09合源生物：纳基奥仑赛注射液2023年11月8日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，合源生物自主研发的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液（曾用名：赫基仑赛）的上市申请已获得批准，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。据悉，这是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。纳基奥仑赛注射液是一款自体CD19 CAR-T细胞疗法，拥有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺。去年12月，CDE受理了该款产品针对这一适应症的上市申请，并纳入优先审评。总结根据FDA预计，2020-2025年间每年将会有10-20个CGT 药物获批上市，至2025年全球范围将有50款以上CGT 药物产品上市。根据Vision Research Reports，到2030年，CGT临床试验市场规模预计将达到484亿美元。 目前这些正在进行的CGT临床试验中超过一半系针对肿瘤开发，其余适应症广泛分布在感染性疾病、血液系统疾病、内分泌系统和代谢性疾病、 神经系统疾病、免疫系统疾病等领域。2023年是CGT领域产品获批上市的爆发年，驯鹿生物/信达生物、合源生物的国产细胞药物相继获批上市；纽福斯生物、信念医药、达博生物等开发的基因疗法进入三期临床，可以预计，在2024年将迎来更多CGT药物NDA申报与上市喜讯。参考资料：各公司官网

日前（2024年1月23日），强生发布了2023年财报，全年营收852亿美元，同比增长6.5%。其中，创新药部分收入为548亿美元，增长了7.2%（不包括COVID-19疫苗）。主要驱动力是Darzalex、Erleada、Tecvayli、Carvykti、Stelara、Tremfya和Spravato等产品的销售增长。值得注意的是，明星产品Carvykti在2023年全年实现了5亿美元的总销售额。大卖5亿美元根据强生发布的2023年财报，Carvykti四季度销售额1.59亿美元，全年销售额约为5亿美元；同比2022年销售额上涨276%。事实上，制约Carvykti销售的一直是Carvykti的生产供应。在2023年4月，传奇生物、强生与诺华签订协议，诺华为Carvykti提供生产服务后，Carvykti的2023年第二季度销售额猛增62.5%。延伸阅读：传奇生物CAR-T第二季度销售额猛增62.5%的背后......但是Carvykti的5亿美元年销售还只是一个开始，强生在2023年第四季度的收益报告中宣布将扩大生产规模；以及Carvykti前线治疗的推进，都会进一步推动Carvykti未来销售的快速增长。冲刺前线治疗2024年1月23日，在传奇生物向美国证券交易委员会（SEC）提交的一份文件中显示，美国FDA将会召集其肿瘤药物咨询委员会 （ODAC），以讨论Carvykti用于治疗既往接受过至少一线治疗的多发性骨髓瘤的补充生物制品许可申请。ODAC会议的日期将在《联邦公报》（Federal Register）上公布。专家小组将对Carvykti的III期CARTITUDE-4研究数据进行评估。根据2023年6月，传奇/强生报告的治疗CARTITUDE-4临床数据显示，与标准疗法相比，Carvykti可将二线MM患者的复发/死亡风险降低74%。但是值得注意的是，就在2023年11月，FDA推迟了BMS/2seventy bio的BCMA-CAR-T用于复发/难治性多发性骨髓瘤前线治疗的决定——原因是需要OS数据。延伸阅读：BCMA CAR-T前线治疗审批推迟同样是申请二线治疗的Carvykti，FDA是否也需要强生/传奇提供Carvykti的完整OS数据？这也是Carvykti在推进二线治疗的一大阻碍。此外，欧洲药品管理局（EMA）先进治疗委员会（CAT）也将召开召开肿瘤学科学咨询小组（SAG-O）会议，审查支持提交II型变异申请的资料，以寻求扩大Carvykt在治疗复发和来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中的应用，这些患者既往接受过一到三线治疗。SAG-O会议日期尚未确定。标签更新另外，美国FDA通报了已批准的CAR-T细胞免疫疗法（包括CARVYKTI）的标签更新。2024年1月19日，FDA宣布已确定所有BCMA和CD19靶向的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法（包括Carvykti）的标签中应包含新的安全信息。2023年11月28日，FDA宣布正在调查在接受BCMA或CD19靶向自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中发现的T细胞恶性肿瘤的严重安全性信号。FDA认为这是“新的安全信息”，它适用于目前批准的所有BCMA靶向和CD19靶向的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法，包括Carvykti。此外，2023年12月，FDA对Carvykti增加了一条黑框警告，即“继发性血液系统恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），在Carvykti治疗后发生。”这项标签更新的数据是基于西达基奥仑赛的一项长期随访研究CARTITUDE-1：10%（10/97）的患者在接受西达基奥仑赛治疗后观察到了髓系肿瘤，包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML），或是MDS后继发AML。这10名患者中，有9名在罹患骨髓肿瘤后死亡，有4例的发生时间是在后续抗骨髓瘤治疗开始后。参考资料：1.https://www.investor.jnj.com/files/doc_financials/2023/q4/FINAL-_-JNJ-Earnings-Presentation-Q4-2023.pdf2.https://www.investor.jnj.com/files/doc_financials/2023/q4/4Q23-Other-Financial-Disclosures.pdf3.https://investors.legendbiotech.com/node/8401/html本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····