An open-label, two-stage Phase I/IIa dose escalation study of BT062 in metastatic triple receptor-negative breast cancer and in metastatic transitional cell carcinoma of the urinary bladder - INTRAIN-BB (INdaTuximab RAvtansin effect IN Brest and Bladder cancer

开始日期2013-12-09

申办/合作机构

Biotest AG

NCT01638936 / Completed临床1/2期

A Phase I/IIa Multi-dose Escalation Study of BT062 in Combination With Lenalidomide or Pomalidomide and Dexamethasone in Subjects With Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

The purpose of this study is to test safety and anti-tumor activity of BT062 in combination with lenalidomide and dexamethasone to define the best doses for treating patients with relapsed and refractory multiple myeloma.

开始日期2012-07-03

申办/合作机构

BPC Plasma, Inc.

[+1]

NCT01001442 / Completed临床1/2期

A Phase I/IIa Multi-Dose Escalation Study to Evaluate Maximum Tolerated Dose (MTD), Pharmacokinetics (PK), Safety and Efficacy of BT062 in Subjects With Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

This Phase I/IIa clinical study is to test safety and anti-tumor activity of BT062 to define the best dose in treating patients with relapsed or refractory multiple myeloma with multiple doses of BT062.

开始日期2010-08-01

申办/合作机构

BPC Plasma, Inc.

[+1]

100 项与雷英妥昔单抗相关的临床结果

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100 项与雷英妥昔单抗相关的转化医学

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100 项与雷英妥昔单抗相关的专利（医药）

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项与雷英妥昔单抗相关的文献（医药）

2023-08-01·Oncology letters

Syndecan‑1 expression is an independent favourable prognostic marker in oesophageal adenocarcinoma and represents a potential therapeutic target.

Article

作者: Gebauer, Florian ; Bruns, Christiane ; Akca, Duygu ; Buettner, Reinhard ; Schroeder, Wolfgang ; Simon, Adrian ; Zander, Thomas ; Quaas, Alexander

Because of the poor prognosis of oesophageal adenocarcinoma (EAC), there is an urgent need for additional therapeutic approaches. Syndecan-1 (CD138) is a cell-surface heparan sulphate that is overexpressed in multiple myeloma cells and several carcinomas. Specific drugs targeting CD138 [e.g. antibody-linked drug conjugates (ADCs)] are currently being assessed; however, the significance and implication of CD138 expression in EAC is mostly unknown. In the present study, CD138 expression was assessed using immunohistochemistry, and its association with histopathological parameters and ERBB2 (Her2/neu) amplification status in patients treated with primary resection and neoadjuvant (radio-)chemotherapy was investigated. Of the 723 cases of EAC included, 232 tumours (32.1%) expressed CD138, with 96 tumours displaying strong expression (13.3%). Patients with CD138-positive tumours had less invasive carcinoma, fewer lymph mode metastases and a significantly longer overall survival (OS) than patients with CD138-negative tumours (P=0.002). In multivariate analysis, strong CD138 expression was an independent favourable prognostic factor (P=0.02). Patients who received neoadjuvant CROSS (carboplatin, paclitaxel and intensity modulated radiotherapy) therapy and had CD138-positive tumours lived significantly longer (P=0.04). In tumours without Her2/neu amplification, CD138 expression was associated with a longer OS (P=0.02). In conclusion, CD138 in cancer is already used as a target for ADCs, such as indatuximab ravtansine, the effectiveness of which depends on the extent of CD138 on tumour cells. This indicates that CD138 is also a predictive, therapeutically relevant biomarker. Regardless of the favourable prognostic effect of CD138 in EAC, there is an urgent clinical need for personalized therapeutics in relapse. Future clinical trials now need to show how effective the corresponding ADCs are in CD138-positive EACs.

2021-11-01·The Lancet Haematology1区 · 医学

Indatuximab ravtansine plus dexamethasone with lenalidomide or pomalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: a multicentre, phase 1/2a study

1区 · 医学

Article

作者: Zimmerman, Todd M ; Barmaki-Rad, Farima ; Siegel, David S ; Ailawadhi, Sikander ; Lonial, Sagar ; Herrmann-Keiner, Eva ; Minasyan, Ashot ; Heffner, Leonard T ; Abdolzade-Bavil, Afsaneh ; Chandwani, Suraj ; Ruehle, Markus ; Haeder, Thomas ; Somlo, George ; Rharbaoui, Faiza ; Jagannath, Sundar ; Munshi, Nikhil C ; Anderson, Kenneth C ; Kelly, Kevin R ; Wartenberg-Demand, Andrea ; Chanan-Khan, Asher ; Madan, Sumit

BACKGROUND:

Indatuximab ravtansine (BT062) is an antibody-drug conjugate that binds to CD138 and synergistically enhances the antitumor activity of lenalidomide in preclinical models of multiple myeloma. This phase 1/2a study was done to determine the safety, activity, and pharmacokinetics of indatuximab ravtansine in combination with immunomodulatory drugs in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.

METHODS:

This open-label, phase 1/2a study took place at nine hospital sites in the USA. Eligible patients were aged 18 years or older, had relapsed or refractory multiple myeloma, and ECOG performance status or Zubrod score of 2 or below. Patients who received indatuximab ravtansine with lenalidomide and dexamethasone (indatuximab ravtansine plus lenalidomide) had failure of at least one previous therapy. Patients treated with indatuximab ravtansine with pomalidomide and dexamethasone (indatuximab ravtansine plus pomalidomide) had failure of at least two previous therapies (including lenalidomide and bortezomib) and had progressive disease on or within 60 days of completion of their last treatment. In phase 1, patients received indatuximab ravtansine intravenously on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle in escalating dose levels of 80 mg/m², 100 mg/m², and 120 mg/m², with lenalidomide (25 mg; days 1 to 21 every 28 days orally) and dexamethasone (20-40 mg; days 1, 8, 15, and 22 every 28 days). In phase 2, the recommended phase 2 dose of indatuximab ravtansine was given to an expanded cohort of patients in combination with lenalidomide and dexamethasone. The protocol was amended to allow additional patients to be treated with indatuximab ravtansine plus pomalidomide (4 mg; days 1 to 21 every 28 days orally) and dexamethasone, in a more heavily pretreated patient population than in the indatuximab ravtansine plus lenalidomide group. The phase 1 primary endpoint was to determine the dose-limiting toxicities and the maximum tolerated dose (recommended phase 2 dose) of indatuximab ravtansine, and the phase 2 primary endpoint was to describe the objective response rate (ORR; partial response or better) and clinical benefit response (ORR plus minor response). All patients were analysed for safety and all patients with post-treatment response assessments were analysed for activity. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01638936, and is complete.

FINDINGS:

64 (86%) of 74 screened patients were enrolled between July 3, 2012, and June 30, 2015. 47 (73%) patients received indatuximab ravtansine plus lenalidomide (median follow-up 24·2 months [IQR 19·9-45·4]) and 17 (27%) received indatuximab ravtansine plus pomalidomide (24·1 months [17·7-36·7]). The maximum tolerated dose of indatuximab ravtansine plus lenalidomide was 100 mg/m², and defined as the recommended phase 2 dose for indatuximab ravtansine plus pomalidomide. An objective response for indatuximab ravtansine plus lenalidomide was observed in 33 (71·7%) of 46 patients and in 12 (70·6%) of 17 patients in the indatuximab ravtansine plus pomalidomide group. The clinical benefit response for indatuximab ravtansine plus lenalidomide was 85% (39 of 46 patients) and for indatuximab ravtansine plus pomalidomide it was 88% (15 of 17 patients). The most common grade 3-4 adverse events in both groups were neutropenia (14 [22%] of 64 patients), anaemia (10 [16%]), and thrombocytopenia (seven [11%]). Treatment-emergent adverse events (TEAEs) that led to discontinuation occurred in 35 (55%) of the 64 patients. Five (8%) patients with a TEAE had a fatal outcome; none was reported as related to indatuximab ravtansine.

INTERPRETATION:

Indatuximab ravtansine in combination with immunomodulatory drugs shows preliminary antitumor activity, is tolerated, and could be further evaluated in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.

FUNDING:

Biotest AG.

2021-11-01·The Lancet Haematology1区 · 医学

Antibody-drug conjugates: when chemotherapy meets immuno-oncology

1区 · 医学

Article

作者: Mina, Roberto ; Gay, Francesca

A review.The present article discusses about role of antibody-drug conjugates for treatment of multiple myeloma using chemotherapy and immuno-oncol.In multiple myeloma, immunomodulatory agents and proteasome inhibitors ignited the transition from conventional chemotherapy, mainly based on cytotoxic drugs interfering with DNA repair and cell proliferation, to targeted therapies specifically sabotaging plasma-cell functioning and eliciting the immune system against tumor cells.The low anti-multiple myeloma activity shown by single agent indatuximab ravtansine in a phase 1 study that enrolled patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma.The determine maximum tolerated dose, safety, and activity of indatuximab ravtansine combined with lenalidomide and dexamethasone (indatuximab ravtansine plus lenalidomide group) or pomalidomide.And dexamethasone (indatuximab ravtansine plus pomalidomide group) in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma.

项与雷英妥昔单抗相关的新闻（医药）

2023-04-11

·生物制品圈

Blenrep上市又撤市，ADC治疗MM的未来在哪里？

ADC无疑是近几年最火的研发领域之一，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有6个。2022年已公布10种ADC药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，相对于2021年同比增长约42.69%。据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元。不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从ADC药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值。多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款单抗药物获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。ADC相对于单抗来说可以把细胞毒性药物靶向运输到含有特定抗原的肿瘤细胞中，在设计治疗MM的ADC药物时，选择MM细胞上易于被mAb识别的靶抗原至关重要，包括CD38，信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7），CD138和B细胞成熟抗原（BCMA）。其中靶向BCMA设计的Belantamab mafodotin（Blenrep）是目前首个和唯一曾获得FDA批准上市用于治疗RRMM的ADC药物。本文主要总结ADC药物在治疗MM患者中的研发进展。1ADC市场规模和销售额抗体药物偶联物，简称ADC，是一类设计为治疗癌症的靶向疗法的生物药物。ADC是一个三组分系统，包括一种有效的细胞毒素抗癌剂，通过可生物降解的接头与抗体相连。抗体与附着在癌细胞表面上的某些标志物（抗原或受体）结合。在癌细胞内，整个抗体药物偶联物被内化，其中接头被降解并且活性药物被释放（图1）[1]。图1. ADC结构ADC领域是近些年发展十分迅猛的行业，不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值，据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元[2]。图2. ADC市场规模预测截至目前，FDA已批准15种不同的ADC，包括被通常认为是免疫毒素的Lumoxiti （moxetumomab pasudotox-tdfk），以及2020年上市，又于2022年退市的GSK的Belantamab mafodotin-blmf（Blenrep）（表1）。其中在中国获批上市的产品有6个，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、Seagen/武田制药的维布妥昔单抗（Adcetris）、辉瑞的奥加伊妥珠单抗（Besponsa）、荣昌生物的维迪西妥单抗（爱地希）、Immunomedics/吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）以及阿斯利康/第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu）。表1. 全球上市的ADC药物据统计，2021年，销售额排名前11的ADC药物，合计销售额为52.5亿美元，2022年已公布10种药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，同比增长约42.69%（图2）。图2. 11种ADC药物2021年和2022年营收同时ADC药物的适应症，靶点以及有效载荷都在扩增，种种迹象表明ADC领域的火爆以及巨大市场价值。2多发性骨髓瘤（MM）细胞表面抗原多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有新发癌症病例的1.8%。其特征是克隆浆细胞不受控制的增殖，导致溶骨性病变、肾功能损害、高钙血症和骨髓衰竭。CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款靶向药获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。近年来，MM的治疗前景发生了重大变化，新的治疗批准与总生存期的改善相对应。对浆细胞上各种表面抗原的理解取得了进展，导致了MM新治疗类别的发展，如ADC药物的开发。在设计功能性ADC时，选择MM细胞上易于被mAb识别的靶抗原至关重要。几种靶抗原已在MM中通过基因和蛋白质表达谱等技术进行鉴定和验证。这些抗原包括CD38，信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7），CD138和B细胞成熟抗原（BCMA），它们在浆细胞的增殖和存活中都起着独特的作用（图3）[3]。图3. 当前MM免疫疗法中常用的经过验证的MM靶抗原最近，人们也报道了G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）蛋白[4]，Fc受体同系物5（FcRH5）[5]和CD74 [6] 在MM细胞系中的表达，提供了进一步的靶点。3ADC药物在MM中耐药机制关于多发性骨髓瘤的ADC耐药性的研究很少，可以假设常见的机制，例如抗原水平的改变，药物外排泵，溶酶体功能缺陷和信号通路的变化。也有其他更具特异性的内在MM变化，如免疫抑制骨髓微环境或ADC靶标（BCMA脱落和抗药物抗体）（图4）。据报道，BCMA 的双等位基因缺失对 BCMA 定向治疗具有耐药性，需要支持足够程度的表面抗原表达才能允许药物活性。由于BCMA不断通过γ分泌酶从质膜中脱落，高水平的可溶性BCMA可以作为诱饵来吸收ADC分子。免疫抑制骨髓微环境通常由APRIL与骨髓瘤促进调节因子 T 细胞结合以及随后下调常规T细胞构成，可能进一步降低ADC功效。图4. ADC药物在MM中耐药机制4MM治疗中代表性ADC药物1Belantamab mafodotin（Blenrep）Belantamab mafodotin（Blenrep）是一种BCMA靶向抗体和微管抑制剂连接起来的ADC, 它是全球第一个获批的BCMA靶向疗法。BCMA，也称为TNFRSF17或CD269，是TNF受体超家族17的成员，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，是MM新药研发的热门靶点。Blenrep 的作用机制如图5所示，包括：1. 直接细胞凋亡，2. 抗体依赖性细胞吞噬作用，3. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，4. BCMA受体信号传导抑制。图5. Blenrep的作用机制Blenrep于2020年8月获得美国FDA加速批准，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。然而，因为该药物未能在III期DREAMM-3（DRiving Excellence in Approachs to Multiple Myeloma-3）验证性研究中显示出显著的PFS（无进展生存期）益处，去年年底应FDA的要求从美国市场撤出该产品。该产品的未来主要取决于 DREAMM-7（NCT04246047）和 DREAMM-8（NCT04484623）两项临床研究的数据，这两个数据都将在2023年上半年发布。DREAMM-7：Belantamab Mafodotin 与硼替佐米和地塞米松（B-Vd）在RRMM患者中的有效性和安全性的 III 期研究；DREAMM-8：评估Belantamab Mafodotin联合泊马度胺和地塞米松（A组）与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合使用（B组）在RRMM患者中的疗效和安全性。2MEDI2228MEDI2228是一种通过蛋白酶可裂解二肽（缬氨酸-丙氨酸）连接体与吡咯苯并二氮嗪有效载荷（tesirine）结合的全人源抗体ADC药物。结合物被迅速内化并运输到溶酶体，在那里弹头被释放，导致DNA损伤和随后的细胞凋亡。MEDI2228作为单一疗法的I期试验（NCT03489525）招募了82名既往暴露于蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节剂（IMiD）和mAbs的患者，其中57%为三类难治性患者。最大耐受剂量（MTD）为0.14 mg/kg Q3W。MTD报告的不良事件为光磷酸血症（53.7%）、血小板减少症（31.7%）、皮疹（29.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24.4%）、干眼症（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。虽然报告了眼部症状，但这不是角膜瘤，也没有观察到视力下降。畏光是停止治疗的最常见原因，随着时间的推移，37%的患者病情有所改善。这些眼部不良事件与PBD毒素无关，机制不明确。尽管如此，MTD的ORR为61.0%（95%置信区间[CI]：44.5%，75.8%）;（10 例（24.4%）VGPR，15例（36.6%）部分缓解和3例（7.3%）最小缓解），中位DOR为6个月。由于不良事件特征，MEDI2228尚未进一步开发。3AMG224AMG224是一种BCMA靶向抗体，通过不可切割的接头与微管蛋白抑制剂美登素类（mertansine，DM1）偶联。一项I期试验首次在人体研究中招募了40名RRMM患者和≥3个先前接受过PI和IMiD治疗的患者（NCT02561962）。在剂量递增中，常见的3级≥不良事件是血小板减少症（24%）和贫血（21%）。眼部不良事件（均为1级或2级）发生率为30%，包括干眼症、泪脉增加和视力下降。ORR为23%（剂量递增为6/29，剂量扩大为3/11）。虽然AMG224确实显示出单药活性（图6），但该化合物尚未得到进一步开发[4]。图6. AMG224的活性4HDP-101HDP-101是一种靶向BCMA的ADC，使用Amanitin作为有效载荷。Amanitin与真核RNA聚合酶II结合，以非常低的水平抑制细胞转录。临床前研究表明，即使在BCMA表位密度低的骨髓瘤细胞系中，低水平的HDP-101也有细胞毒性作用。在单次静脉注射剂量后的小鼠异种移植模型中观察到剂量依赖性肿瘤消退。含有Del（17p）的MM细胞已被证明更容易受到ADC药物的影响，可能为高风险疾病患者提供治疗选择。HDP-101-01的FIH试验（NCT04879043）正在招募三重类暴露且不耐受或不适合其他标准护理治疗的患者。2期剂量扩展阶段的主要目的是评估HDP-101的初步抗肿瘤活性。2a期患者将根据DEL（17p）状态进行分层。5CC99712CC99712是一种 BCMA 靶向 IgG1 人源化抗体，与二苯并环辛炔（DBCO）不可裂解接头美登素类弹头共价偶联。FIH临床研究（NCT04036461）正在进行中，并招募了三重暴露且不适合或不耐受标准治疗的患者。6Indatuximab ravtansineIndatuximab ravtansine（BT062）由靶向CD138的单克隆抗体和美登素（DM1和DM4）组成，在首次人体研究中，Indatuximab ravtansine在每个21天周期的第1天给予32名患者。MTD为160 mg/m2（图7）[5]。图7. indatuximab ravtansine的平均血浆水平（±SD）对于使用单剂量方案（蓝线）和多剂量方案（红线）治疗的最大耐受剂量（MTD）的MM患者在I/IIa期研究中，Indatuximab ravtansine在每个28天周期的第1、8和15天给予35名患者，MTD/RPTD140 160 mg/m2。大多数不良事件（88%）为1级或2级，最常见的是腹泻和疲劳。Indatuximab ravtansine清除迅速，无相关积累。超过75%的经过大量预治疗的患者病情稳定或更好。使用多剂量方案14.7%的患者出现轻微和部分缓解，中位进展时间为3个月和中位总生存期26.7个月。在一项1/2a期研究（NCT01638936）中研究了Indatuximab ravtansine加地塞米松与来那度胺或泊马度胺的联合用药。两组中最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少（64例患者中有14例[22%]）、贫血（10例[16%]）和血小板减少（7例[11%]）。来那度胺组ORR为71.7%（33/46），泊马度胺组ORR为70.6%（12/17）。7STI-6129注射液STI-6129采用了索伦托（Sorrento）的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联的一款CD38靶向ADC药物，已于2020年5月获FDA批准临床。2021年04月06日，艾森宣布加入美国上市企业索伦托医疗公司。随后2021年11月11日，艾森药业申报STI-6129，用于治疗淀粉样变性。并于2022年9月21日， STI-6129注射液被NMPA批准临床，成为国内首款获批临床的CD38-ADC药物用于治疗RRMM。— 小结 — 近年来，多发性骨髓瘤的治疗选择有了很大的发展，患者可以获得更多可耐受和有效的治疗方法。尽管如此，MM仍然是一种无法治愈的疾病，新的有效治疗方法对于接近治愈至关重要。虽然CAR-T细胞疗法和双特异性T细胞接合剂与高反应率和持久反应有关，但由于体能状态/虚弱或难以获得它们，并非所有患者都适合这些疗法。ADC的优势在于可提供给更广泛的患者，特别是对于更虚弱的患者来说，ADC可能比T细胞免疫疗法更容易耐受。虽然ADC的开发路径一直具有挑战性，许多ADC由于缺乏疗效或显着毒性而没有进行注册，但Belantamab Mafodotin的AE谱可以通过剂量调整和支持性治疗来控制。虽然Belantamab Mafodotin在三类RRMM中具有单药活性，但是它未来的用途主要是联合用药。进一步评估较低剂量和延长治疗间隔可能会降低眼部不良事件发生率，从而提高患者的耐受性，特别是在早期治疗期间，同时保持疗效。ADC是一类快速发展的MM治疗药物，为当前的治疗策略增加了一种替代作用机制，并有可能带来广泛的益处。人们热切期待开发中的新型ADC的有效性和耐受性。参考文献：（上下滑动查看更多）1.Sarah Leong, Ho Pui Jeff Lam, Zoe Kirkham, Rakesh Popat, Antibody drug conjugates for the treatment of multiple myeloma, Am J Hematol.2023;98:S22–S32.Global Antibody Drug Conjugates Market - Forecasts from 2022 to 2027 (researchandmarkets.com)3.Shih-Feng Cho, Lijie Xing, Kenneth C. Anderson and Yu-Tzu Tai, Promising Antigens for the New Frontier of Targeted Immunotherapy in Multiple Myeloma, Cancers 2021, 13, 6136.4.Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746.5.Capone M, Bryant JM, Sutkowski N, Haque A. Fc receptor-like proteins in pathophysiology of B-cell disorder. J Clin Cell Immunol. 2016; 7(3):427.6.Burton JD, Ely S, Reddy PK, et al. CD74 is expressed by multiple myeloma and is a promising target for therapy. Clin Cancer Res. 2004; 10(19):6606-6611.7.Lee HC, Raje NS, Landgren O, et al. Phase 1 study of the anti-BCMA antibody-drug conjugate AMG 224 in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2021;35(1):255-2588.Jagannath S, Heffner LT Jr, Ailawadhi S, et al. Indatuximab ravtan-sine (BT062) monotherapy in patients with relapsed and/or refrac-tory multiple myeloma.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19:372-380

抗体药物偶联物上市批准免疫疗法多肽偶联药物引进/卖出

2022-12-09

·生物制药小编

BCMA和CD38之外的MM靶点汇总

近年来，关于多发性骨髓瘤（MM）两大主流靶点BMCA和CD38的新药似乎越来越多。成为了CAR-T，ADC，双抗等各种技术的试金石，在Carvykti，Teclistamab等新药上市占据一席位置的同时，更加同质化，内卷化的时代也将到来。根据西南证券统计，进入临床的CD3/BCMA的双抗位居双抗靶点总数第二，共有17款，CD38单抗则有达雷妥尤单抗独占市场巨头。强生也借此三样坐稳了多发性骨髓瘤新药的王座。在这一情况下寻找额外的MM靶点摆脱同质化内卷相当重要。而另外一个寻找新靶点的驱动因素的就是既有疗法的耐药，目前看到的BCMA-CAR-T疗效都相当显著，但是经过既往治疗后，BCMA表达低至阴性的MM复发成为了一个值得担忧的问题，因此这一问题的解决也需要通过寻找新的MM靶点来实现。而在MM新靶点寻找的过程中，许多靶点或成功，或失败，为MM治疗提供了新的见解和治疗思路，时值ASH 2022大会即将召开，其中一些甚至会在ASH大会上发布新的临床数据，本文将对这些靶点进行简单汇总。被一致看好的GPRC5DG蛋白偶联受体C类5组D成员（GPRC5D）在恶性骨髓浆细胞上高特异性表达，而正常组织表达仅限于毛囊（毛囊具有“免疫特权”），因此可作为MM免疫治疗的重要临床靶点，其临床药物开发最先围绕双抗和CAR-T，随后也有以GPRC5D为ADC靶点（例如礼新药业的LM-305）的药物跟上。（如下图所示）目前GPRC5D-CAR-T已经展现出了优异的初步临床结果。例如，此前据原启生物披露，该公司GPRC5D-CAR-T OriCAR-017在I期POLARIS临床试验中观察到100%的客观缓解率（ORR）和60%严格意义上的完全缓解/完全缓解率（sCR/CR）。此外，有介于GPRC5D和BCMA互相独立，GPRC5D-CAR-T的下一代CAR-T药物似乎会向BCMA/GPRC5D双靶点开发，原启生物和徐州医科大学都采用的BCMA/GPRC5D-CAR-T，另外一方面，MSKCC/优瑞科则采用了GPRC5D-CAR-T＆BCMA-CAR-T同时注输的方式。从双抗来看GPRC5D双抗目前临床进展最快的是强生开发的CD3/GPRC5D双抗Talquetamab（JNJ-64407564）。该双抗通过T细胞接合器的方式，定位T细胞上的CD3和MM上的GPRC5D，重定向T细胞杀死MM细胞。去年的数据表明，在接受每周0.4mg/kg Talquetamab治疗的143例患者中，总缓解率达73%，其中58%为非常好的部分缓解（VGPR），29%实现完全缓解（CR）。中位缓解时间为1.2个月（范围：0.2-5.0），中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月（95%CI：6.6-20.2）。中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（95%CI：5.7-9.2）。Talquetamab针对三级难治性和五类药物难治性患者的总缓解与总人群相当，分别为72%和71%。期待今年ASH大会的数据带来更多惊喜。棋差一招的CS1CS1也被称为CD319、CRACC、SLAMF7，CS1是信号淋巴细胞活化分子家族(SLAMF7)的成员，MM细胞高表达CS1，而正常免疫细胞包括NK细胞、T细胞的某些亚群和正常B细胞都低表达CS1，骨髓细胞几乎不表达CS1。它在多发性骨髓瘤(MM)细胞上也高度且几乎普遍表达。目前以CS1为靶点的单克隆抗体疗法，特别是BMS和艾伯维联合开发的elotuzumab (Empliciti)，已经已经被大量临床研究证实在复发或难治性MM（RRMM）中具有良好的疗效，且已被批准与来那度胺和地塞米松联合用于治疗既往接受治疗的成年患者的多发性骨髓瘤。其抑制MM作用机制被认为是主要与NK细胞相关，并有两种作用机制，①当NK细胞受体CD16 (FCγRIII)与MM细胞上CS1结合的elotuzumab的FC区结合时，激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，②通过CS1-elotuzumab相互作用直接激活NK细胞。但是相比已经推进到一线的达雷妥尤单抗，Empliciti这位同月获批的“同期生”似乎棋差一招，其一线治疗多发性骨髓瘤3期临床失败，销售额与达雷妥尤单抗相比也相去甚远。不过即便如此，CS1的临床开发仍然不在少数，其中与CAR-T相关的临床开发占据多数。不过，此前CAR-T的应用也出现过噩耗，Cellectis公司的一款通用型CS1 UCAR-T UCARTCS1A在MELANI-01临床中发现，给药25天后，患者出现了致命的治疗紧急心脏骤停，这一问题使得FDA将MELANI-01临床紧急暂停，虽然只隔了4个月就得到了重启，但仍然为CS1 CAR-T的临床可行性打上了一个问号。不过，今年即将到来的ASH 2022上，Cellectis公司会发布UCARTCS1A的新临床数据，期待新临床数据能够扫开此前患者死亡的疑云，并提供正确的处理应对方法。FcRH5的摸索FcRH5（(也称为FcRL5、IRTA2或CD307)）也称为CD307，是一种与FcγRI同源的受体家族密切相关的膜蛋白，FcRH5在B细胞谱系细胞上表达，并且在前B细胞上已经可检测到。它在浆细胞上也高度表达，表达水平高于正常B细胞，发现不同的B细胞恶性肿瘤表达FcRH5，特别是MM细胞。MM细胞中FcRH5的阳性率接近100 %。研究显示FcRH5可以结合完整的和聚集的IgG。然而，它的生物学意义仍不清楚。罗氏/基因泰克此前开发过一款FcRH5-ADC药物DFRF4539A，然而，经过临床研究表明，尽管在患者中实现了目标药物暴露，但该患者群体的缓解率普遍较低，DFRF4539A展现出低活性。关于FcRH5-ADC的开发随即被停止。其失败原因后续分析认为有三点：其一，患者群体中ADC所需的阈值是未知的。这使得DFRF4539A可能无法杀伤表达内源性水平FcRH5的多发性骨髓瘤细胞。其二，由于多发性骨髓瘤患者血液中可溶性FcRH5水平升高。FcRH5的这种脱落形式可能导致DFRF4539A与MM细胞膜结合FcRH5的结合减少。其三，该研究中没有直接评估多发性骨髓瘤细胞对DFRF4539A的内化程度。因此，即使做到了将足够的MMAE递送到多发性骨髓瘤细胞的细胞表面，但细胞内MMAE浓度不足以杀死这些细胞。后来罗氏改进了策略，又开发了一款CD3/FcRH5双抗Cevostamab。其机理是通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围，促进T细胞定向杀伤骨髓瘤细胞。在临床前试验中，cevostamab能够以剂量依赖的方式介导FcRH5阳性MM细胞的裂解。Cevostamab还在靶细胞存在的情况下诱导效应T细胞的增殖。I期研究显示Cevostamab治疗MM的CRS发生率为76%，但大部分为1-2级CRS，仅有1例（2%）患者出现3-4级CRS。28%的患者出现神经毒性时间，但均为1-2级神经毒性事件，未出现3-4级神经毒性事件。≥3.6/20mg治疗组的ORR达到53%，3.6/90mg治疗组的ORR达到61%。中位随访时间10.3个月时，接受Cevostamab治疗的患者中位缓解时间达到10.3个月。据悉罗氏将在ASH 2022发布Cevostamab的更多临床数据，似乎持久性是Cevostamab主要卖点。有争议的CD138CD138，也称为多配体蛋白聚糖-1，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的完整膜家族的成员，在分化的单克隆浆细胞（PC）上高度表达。与正常PCs相比，CD138在患者MM细胞中过表达，是MM的一个有效诊断生物标志物。对MM来说，CD 138是MM细胞生长、粘附和存活的共受体，它的表达进一步与疾病进展和预后相关，因此可作为MM的靶点。关于CD138的尝试一直以来并不是太成功，较为早期的开发比如CD138-ADC项目Indatuximab ravtansine已经遭到雪藏，其中问题可能要归因于CD138的脱靶性。虽然研究表明全身治疗是良好耐受的，总缓解率ORR也普遍达到了70%，然而CD138在例如上皮细胞中表达。皮肤和胃肠道，可以作为可溶性成分流入血浆，产生了强烈毒性。两组中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症(64例患者中的14例[22%])、贫血(10例[16%])和血小板减少症(7例[11%])。64名患者中有35名(55%)出现了导致停药的不良事件(TEAEs)。五名(8%)TEAE患者出现死亡结果；没有与Indatuximab Ravtansine相关的报告。而另外一项研究则认为，用抗CD138疗法治疗患者，确实可暂时降低肿瘤负荷并减少骨髓瘤对BM基质细胞的粘附，但最终可能通过触发CD138下调而有害，导致更多的肿瘤转移，并可能选择CD138阴性的骨髓瘤克隆向全身散播。这可以解释为什么抗CD138疗法作为单一药物在临床上不成功。由于抗CD138既能促进细胞死亡，又能从骨髓中转移骨髓瘤，需要进一步的研究来确定哪些途径与硼替佐米治疗有协同作用。目前以CD138为方向的药物开发主要集中在CAR-T上，如下图所示：此外，Visterra公司的专家认为对CD138这一靶点采用ADC和CAR-T这两种技术，会存在ADC药物毒性太强和CAR-T成本过高等一些问题，他们认为开发一款CD138单克隆抗体VIS832也是可行的，目前该项目仍处于临床前状态。可能有潜力的CD56？与正常浆细胞相比，多发性骨髓瘤细胞异常表达表面抗原。其中，CD56在大约70%的多发性骨髓瘤患者中以不同水平存在；最初对CD56的尝试从CD56-ADC开始，例如Lorvotuzumab Mertansine（LM, IMGN901）是由人源化抗CD56单抗与DM1通过可切割的接头偶联形成的ADC药物，不过其关于MM的临床开发目前似乎已经终止。但今年7月发表的一篇文献又阐明了其机制，认为CD56信号是通过激活CREB1靶基因MCL1和BCL2促进多发性骨髓瘤的生长和粘附，因此可以将CD56重新定义为多发性骨髓瘤的生物标志物和治疗靶点，在表达cd56的多发性骨髓瘤患者中，单独抑制CREB1或联合来那度胺是一种尚未探索治疗途径。小编总结尽管BCMA，CD38等MM的主流靶点出现了新药扎堆的现象，但对于其他靶点的探究仍然没有停止，CD56，CD138，FcRH5，CS1等靶点都在历经失败中不断摸索其开发方案。参考来源：1.Indatuximab ravtansine plus dexamethasone with lenalidomide or pomalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: a multicentre, phase 1/2a study 2.Smith EL, Harrington K, Staehr M, Masakayan R, Jones J, Long TJ, Ng KY, Ghoddusi M, Purdon TJ, Wang X, Do T, Pham MT, Brown JM, De Larrea CF, Olson E, Peguero E, Wang P, Liu H, Xu Y, Garrett-Thomson SC, Almo SC, Wendel HG, Riviere I, Liu C, Sather B, Brentjens RJ. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485):eaau7746. doi: 10.1126/scitranslmed.aau7746. PMID: 30918115; PMCID: PMC7508042.3.Francesca Cottini, Jose Rodriguez, Tiffany Hughes, Nidhi Sharma, Ling Guo, Gerard Lozanski, Bei Liu, Emanuele Cocucci, Yiping Yang, Don Benson; Redefining CD56 as a Biomarker and Therapeutic Target in Multiple Myeloma. Mol Cancer Res 1 July 2022; 20 (7): 1083–1095. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-21-08284.Akhmetzyanova I, McCarron MJ, Parekh S, Chesi M, Bergsagel PL, Fooksman DR. Dynamic CD138 surface expression regulates switch between myeloma growth and dissemination. Leukemia. 2020 Jan;34(1):245-256. doi: 10.1038/s41375-019-0519-4. Epub 2019 Aug 22. PMID: 31439945; PMCID: PMC6923614.5.Yu, T., Chaganty, B., Lin, L. et al. VIS832, a novel CD138-targeting monoclonal antibody, potently induces killing of human multiple myeloma and further synergizes with IMiDs or bortezomib in vitro and in vivo. Blood Cancer J. 10, 110 (2020). https://doi.org/10.1038/s41408-020-00378-zMalaer JD, Mathew PA. CS1 (SLAMF7, CD319) is an effective immunotherapeutic target for multiple myeloma. Am J Cancer Res. 2017 Aug 1;7(8):1637-1641. PMID: 28861320; PMCID: PMC5574936.6.Stewart AK, Krishnan AY, Singhal S, Boccia RV, Patel MR, Niesvizky R, Chanan-Khan AA, Ailawadhi S, Brumm J, Mundt KE, Hong K, McBride J, Shon-Nguyen Q, Xiao Y, Ramakrishnan V, Polson AG, Samineni D, Leipold D, Humke EW, McClellan JS, Berdeja JG. Phase I study of the anti-FcRH5 antibody-drug conjugate DFRF4539A in relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019 Feb 4;9(2):17. doi: 10.1038/s41408-019-0178-8. PMID: 30718503; PMCID: PMC6362066.

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-	雷英妥昔单抗	-	DB16195

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
浆细胞骨髓瘤难治	临床2期	美国	BPC Plasma, Inc.	2010-08-01
复发性多发性骨髓瘤	临床2期	美国	BPC Plasma, Inc.	2010-08-01
膀胱癌	临床2期	比利时	Biotest AG	-
膀胱癌	临床2期	德国	Biotest AG	-
膀胱癌	临床2期	-	Biotest AG	-
乳腺癌	临床2期	比利时	Biotest AG	-
乳腺癌	临床2期	德国	Biotest AG	-
乳腺癌	临床2期	-	Biotest AG	-
多发性骨髓瘤	临床2期	美国	Biotest AG	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01638936 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤	64	dexamethasone+lenalidomide+Indatuximab ravtansine	襯醖壓構窪積膚夢選夢(窪範壓鏇膚壓鏇網構餘) = 鬱壓糧壓觸選鏇蓋艱簾鹽築淵鏇選襯窪鏇鹽觸 (襯範觸範簾觸鏇艱觸襯 ) 更多	积极	2021-11-01
NCT01638936 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤	64	dexamethasone+pomalidomide+Indatuximab ravtansine	糧簾糧鬱廠鏇網繭築鹽(遞蓋鹹壓獵願艱鹹憲選) = 鏇構鹹糧遞鹽製襯獵顧願構糧鹽繭醖蓋餘顧襯 (築鬱鹹餘選鏇壓獵夢鹹 ) 更多	积极	2021-11-01
NCT01001442 (Pubmed \| Clin Lymphoma Myeloma Leuk) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤	35	indatuximab ravtansine	網衊淵醖醖製壓鹹夢憲(鏇餘憲製糧糧簾壓築糧) = 簾醖鹽壓鏇壓製積鑰顧積鏇餘廠選鑰鏇構淵艱 (願夢獵膚遞鬱遞繭壓鬱 ) 更多	积极	2019-06-01
NCT01001442 (CTgov)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤 \| 浆细胞骨髓瘤难治	35	BT062	獵積蓋衊夢選願艱構窪(鹹鏇繭餘鏇製遞餘餘淵) = 襯糧齋範選築範淵選窪艱築廠積遞範蓋網艱願 (艱艱獵餘膚鬱醖襯鏇顧, 淵襯製網糧願醖範願淵 ~ 淵簾夢選夢膚艱鹹衊蓋) 更多	-	2018-05-08