Recombinant bovine basic fibroblast growth factor for external use(Zhuhai Essex Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.)

国内创新药研发如今已经进入遍地开花的时代，尤其是肿瘤赛道吸引大量人才和资本涌入，催生了众多biotech公司，也造成了从靶点选择到临床开发再到商业化竞争全面内卷的局面。去年，先是CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，再有资本市场出现大面积的biotech公司估值缩水或新股破发，再到今年2月信迪利单抗美国BLA遇阻，这些标志性的事件都昭示着中国的创新药研发又到重新抉择方向的关键时刻。 内卷倒逼之下，针对“临床未满足需求”的新药研发是破局之道，而且“临床未满足需求”并不局限于肿瘤疾病。我们在近两年可以明显感受到眼科、皮肤、疼痛、肾病等专科领域的新药投资和研发布局逐渐升温。大家对于某个具体疾病市场潜力的认知很大程度上会受到该领域成功上市的重磅炸弹药物的影响。以眼科领域为例，除Eylea（阿柏西普）、Lucentis（雷珠单抗）等极少数药物外，耳熟能详的重磅炸弹不多，造成眼科赛道的关注度远不如肿瘤高的客观现状。 但一个难以忽略的事实是，眼科赛道的潜力巨大，药物市场规模也在快速增长。目前已知的眼科疾病超过500种，几乎涉及全年龄段人群。据WHO统计，全球目前至少有22亿盲人和视觉障碍患者，其中近视、干眼症、白内障、青光眼、眼底血管病变等疾病都十分普遍，而针对这些对于患者生活产生重大影响的眼科疾病，真正安全有效可负担的治疗选项相对局限，存在巨大的“临床未满足需求”。此外，受老龄化、电子产品大幅普及等诸多因素的影响，眼病群体还在持续扩大，临床需求与市场规模还在快速攀升。根据中金研报的数据，2020年中国眼科用药市场总规模接近200亿元，预计2030年将达到1350亿元。其中，干眼症、wAMD、近视位列眼科药物市场前三位。按适应症划分的中国眼科药物市场状况(来源:中金研报) 此外，政府层面也明确了对眼科行业的发展积极鼓励为主的政策导向。2021年，国家卫健委出台了《十四五”全国眼健康规划(2021-2025)年)》明确政府致力于建立健全国家-区域-省-市-县眼科医疗服务体系，加强二级及以上综合性医院眼科的建设，鼓励医疗机构增加购买眼科相关药品和医疗器械。 眼科赛道近年来的升温让一些新兴biotech和老牌pharma公司均受到了较大的关注，逐渐站上了风口，比如极目生物、维眸生物、纽福斯、欧康维视、兆科眼科、亿胜生物、康弘药业、兴齐眼药、恒瑞医药等。几家公司的眼科业务虽无直接可比性，但若从眼科业务的完整性、产品管线的丰富性、布局思路的清晰度来看，港股上市的亿胜生物尤其值得关注。亿胜生物眼科产品组合（来源：亿胜生物公开资料） 该公司以创新的牛碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）系列产品贝复舒滴眼液、眼用凝胶、单剂量滴眼液为基础，从治疗眼表创伤修复切入，通过持续创新促进产品升级迭代，同时以代理、收并购、项目研发合作等方式逐步建立了覆盖从眼表到眼底疾病的产品组合，布局的适应症包括干眼症、湿性AMD、近视、青光眼等，均是眼科赛道未来最具潜力的高增长业务领域。加上多年打造的自营销售网络和潜力重磅新药储备，亿胜生物已事实上成为国内具有代表性的领先眼科药企之一。鉴于外界对亿胜生物的关注不多，本文主要从眼科产品线布局的角度为大家做详细解读。 bFGF产品贝复舒与贝复济系列：创新基因支撑公司快速增长 亿胜生物于1990年组建团队和投资建厂，用于研发具有促进靶细胞损伤修复作用的基因工程新药bFGF。在以化学原料药和低端仿制药为主流的上世纪90年代，亿胜就确立了通过大力投入资金和研发做真正优质创新药物的坚实理念。作为亿胜生物起家产品的眼科贝复舒与外科贝复济系列是公司目前的业务基本盘。 1999年，亿胜生物成功开发了国家一类基因工程新药贝复舒滴眼液，用于促进角膜修复，是全球首个上市的bFGF滴眼液。2006年，第二代产品贝复舒眼用凝胶制剂上市，相较于滴眼液延长了药物在眼部的作用时间，在患者使用方式上与贝复舒滴眼液形成支撑与补充。2019年，基于领先的“吹-灌-封”单剂量生产平台推出了第三代产品——贝复舒单剂量滴眼液，该产品不含防腐剂，更适合术后及干眼症等眼睛状况敏感或需长时间使用的患者。2021年，贝复舒系列实现销售额4.29亿港元，是众多眼科品牌里的一个较大品种。贝复舒系列产品（来源：亿胜生物公开资料） 贝复舒是目前临床上角膜修复一线用药，该产品现阶段主要适用人群是来自门诊的角膜损伤患者。随着不含防腐剂单剂量剂型的上市，贝复舒在“门诊+角膜损伤”这两个原定范围均有所拓展，展现出可观的市场潜力。 首先是从门诊到手术的扩展。《中国药典2020版》明确提到，供手术用的眼用制剂均不得添加抑菌剂或抗氧化剂等附加剂，且应采用一次性使用包装，可见单剂量贝复舒滴眼液产品作为眼科术后修复用药大有可为。根据中金报告的测算数据，以国内屈光手术为例，该类型的手术量近年来获得快速上升，2022年预计为111.8万台，2030年预计达350.1万台；白内障手术量预计2022年为461万台，2023年将达1044万台。在这样一个可观的眼科手术量增速之下，贝复舒业绩释放也有望保持一个长期稳定、快速的节奏。国内屈光手术市场规模测算(来源:中金研报) 国内白内障手术/人工晶体市场规模测算(来源:中金研报) 其次是从角膜损伤到干眼症的扩展。干眼症人群规模较大，在欧美国家认知度较高，在中国认知度相对不足。一般观点认为，全球干眼症患者超过3.5亿，其中中国患者超过7500万。贝复舒获批的适应症涵盖中轻度干眼症，2019年推出针对干眼等眼部敏感人群的不含防腐剂剂型，在2020年又被纳入《中国干眼专家共识》，这样看来，贝复舒在干眼症领域的放量增长是大概率事件。 预计未来，贝复舒系列产品凭借较全的剂型、医保覆盖优势、强有力的销售渠道和临床学术市场认可度可以占据一个显著的竞争优势。 SkQ1：全球首创全新作用机制分子，有望填补干眼症临床需求 亿胜生物眼科管线中的另一个亮点是用于治疗干眼症的first in class全新分子SkQ1，这款产品也是全球眼科新药管线中值得关注的一个。 干眼症属于眼表疾病，是典型的多机制复杂疾病。传统观点认为，环境、感染、内源性负荷、抗原或遗传等诸多因素都有可能诱发干眼症。近年来，干眼症的发病机制研究更多关注机体免疫活动等激发炎症级联反应，以及其中促炎症细胞因子、趋化因子、间质金属蛋白酶等分子信号通路的参与情况。 长期以来，包括环孢素、人工泪液等多种药物用于治疗干眼症虽能一定程度上缓解疾病，但总体治疗效果不尽如人意。理想的干眼症治疗目标要从症状（Symptom）和体征（Sign）两方面实现改善。症状主要是记录受试者感受的主观指标，包括干燥、灼热、不适、疼痛等多方面感受，通过受试者评分表格评估。体征则是客观指标，类似角膜/结膜细胞染色、泪液裂解时间等内容。FDA既往批准的干眼症药物从标签上看都是针对个别指标，改善程度有限。 直到2016年，Shire开发的Lifitegrast才真正作为首个同步改善干眼症患者症状和体征的药物获得FDA批准。Lifitegrast核心机制是阻断胞内黏附分子-1（ICAM-1）与淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1）的相互作用，从而抑制T细胞的活动，达到抑制眼表炎症反应的作用。该药物的获批证实针对炎症反应开发干眼症药物是可靠的，同时也为干眼症药物的临床路径提供了标杆。受此鼓舞，干眼症创新药的开发热度快速提升。 亿胜生物在2018年7月与Mitotech签订SkQ1滴眼液的产品引进和全球共同开发协议，并先后两轮投资近4000万美元用于在美国进行III期临床试验。SkQ1通过靶向线粒体来治疗干眼症，作用机制非常独特。具体而言，SkQ1分子结构的一部分起着分子“拖车”的作用，将分子的另一部分——一种非常活跃的抗氧化剂质体醌带入线粒体，清除线粒体中堆积的氧化应激产物（ROS），恢复眼部细胞功能，同时抑制泪液中炎症因子生成。SkQ1治疗干眼症作用机制（来源：亿胜生物公开资料） SkQ1 滴眼液通过三重作用机制治疗干眼症，通过靶向阻断眼部氧化应激反应，不仅可减轻炎症反应，更是能改善眼组织退化、泪液质量下降等问题，预期有望比当前主流的Lifitegrast和环孢素类药物起到更优的疗效，同时具有4周快速见效的效果，优于现行多数采用抗炎机制的治疗手段。 2018年10月，SKQ1完成美国III期试验首例患者入组。2019年7月，IIb/III期VISTA-1试验的关键数据发布。2021年2月，III期VISTA-2试验的关键数据发布。通过已开展的两项VISTA试验的设计可以看出，SKQ1针对干眼症临床终点的选择均对标Lifitegrast的临床设计，同步引入Symptom（异物感、不适感等）和Sign（角膜、结膜荧光染色等）改善作为评价指标，希望通过更高标准的验证，在临床使用获批中取得更明确和广泛的标签。受海外疫情影响，SKQ1的VISTA-3study 延至 2022年底启动，预计2023提交NDA。 适丽顺：眼底疾病潜在重磅品种 2022年3月，亿胜生物完成了适丽顺（卵磷脂络合碘胶囊）的收购。卵磷脂络合碘是一款以碘作为中心原子，卵磷脂作为配位体，以共价键结合的新型化合物，是国内治疗眼底疾病唯一口服有效的有机碘剂。 通过加强眼底代谢促进出血渗出和水肿的吸收，适丽顺对所有的眼底渗出均有促进吸收的作用，被批准用于玻璃体出血、浑浊、中浆中渗、视网膜中央静脉阻塞，在临床上同时还广泛用于视网膜出血、黄斑水肿的吸收，可以缩短一些眼底疾病的病程，提高患者治疗依从性。这款产品的主要市场拓展渠道在于门诊。综合各种渠道数据，我国眼科门诊量每年大约1亿人次，其中眼底疾病患者比例大约10%，也就是1000万人次左右，其中伴有出血渗出水肿的病例占比为70%~80%，这类患者中有50%左右使用口服药物治疗。如果再根据适丽顺的处方比例及处方用量，即可大致推算出适丽顺的年度销量。眼科门诊量每年增速约6%，适丽顺的增长空间相当可观。 需要留意的是，医药行业的宏观政策给所有医药企业都带来了不确定性，卵磷脂络合碘目前仅有原研（沃丽汀）与适丽顺两款产品，未来几年列入带量采购的可能性较低。 总之，适丽顺未来增长的有利因素在于患者数量增加，处方比例提升，用药疗程规范等，有望成为重磅品种，这也有赖于亿胜在医院渠道上的开发和学术推广力度。 贝伐珠单抗眼用注射剂：wAMD临床开发快速推进 年龄相关性黄斑变性（AMD）属于视网膜疾病，主要病变部位是视网膜的黄斑区。黄斑区是视觉最敏感的部分，发生退行性病变后对精细视觉、色觉都有明显影响，严重影响中心视力。AMD现已成为继青光眼、白内障之后全球第三致盲因素，是60岁以上人群失明的主要原因，也是当下眼科创新药研发的又一热点。 AMD过往一直缺乏有效药物，直至2006年Lucentis获批上市，通过靶向VEGF的抗体或融合蛋白治疗湿性（wAMD）从此成为该领域的重点研发方向，之后出现的Eylea以及国产重磅药物康柏西普等均是成功的大品种。贝伐珠单抗作为最著名的VEGFR抑制剂之一，在Lucenti获批之前，就已经开始广泛用于治疗AMD在内的眼科疾病（即便其没有正式获批的眼科适应症），这为其治疗眼科疾病的有效性与安全性提供大量真实世界证据。 亿胜生物在2020年10月与复宏汉霖签订协议合作开发EB12-20145P（HLX04-O）贝伐珠单抗眼用注射液用于治疗wAMD等眼科适应症。亿胜拥有该产品在全球范围内针对眼科适应症进行开发、生产、监管备案及商业化的独家许可。该项目目前已获批准在美国、新加坡、俄罗斯、欧盟多国开展三期临床试验，并已分别在中国、欧盟、澳大利亚完成首例患者给药。从临床试验的快速推进可以看出，亿胜生物在引进项目的落地开发方面具有很强的执行力。 药品+器械：从眼表到眼底疾病的完整布局 眼科疾病种类繁多，亿胜生物上述几款创新药品及器械组合覆盖了角膜损伤、干眼症、眼部炎症/感染、青光眼、年龄相关黄斑变性等几个疾病方向。除此之外，亿胜还在推出一系列不含防腐剂单剂量眼科产品，包括单剂量妥布霉素滴眼液、单剂量左氧氟沙星滴眼液、单剂量盐酸莫西沙星滴眼液、单剂量玻璃酸钠滴眼液，以顺应国际上眼科制剂不含防腐剂的的发展趋势。亿胜生物作为国内最早布局眼科创新药的企业之一，在2015年就建立了BD团队专注丰富产品线，通过制订覆盖眼表、青光眼及眼底（wAMD）疾病的多方位策略及深度覆盖全国的眼科销售网络，建立起眼科领域的坚实市场地位和壁垒。 亿胜生物眼科产品开发策略(来源:亿胜生物公开资料) 2020年，亿胜在全球完成四大研发中心（中国、新加坡、美国、英国）的布局，未来将通过自研以及“增进计划”（BD）给亿胜的眼科产品管线持续输送创新“弹药”。 除了眼科药品，亿胜生物在眼科器械方面也有布局，引进超声青光眼治疗仪EyeTechCare、折叠式人工玻璃体球囊、针对近视的软性亲水接触镜（蝶适）等产品。凭此，亿胜生物打造了“药品+器械”的上市产品组合，协同放大自己在眼科领域的优势。 结语：创新药发展的亿胜模式 近年来，迫于政策、商业等全方位的诸多压力，国内一众药厂纷纷开始布局创新药，希望实现转型升级，形成新的增长点。然而由于战略方向、实施路径等诸多方面的原因，往往走入高端重复、肿瘤药扎堆、后续投入不足等误区。 回顾亿胜生物以创新为主导的业务发展路径，其早在90年代就开发上市了全球首个bFGF药品，可以说是天生携带创新基因。在后续产品线和业务的拓展方向上，亿胜生物没有盲从行业风口，而是选择聚焦自身优势的眼科领域进行重点布局，自主研发与外部合作双线并举。在支持公司长远发展的研发投入方面，亿胜生物也不吝惜，2021年公司研发总支出2.08亿港元，占收入比重12.7%，在疫情艰难时刻仍然保持对研发的大幅投入，可见公司对于创新升级的坚定信心与决心。这套打法务实而不花哨，多年来稳步推进，打下了扎实的业务基础。随着眼科赛道快速升温，管线的持续丰富，重磅产品的逐步上市，相信未来两年，亿胜生物将逐步进入收获期，为患者和市场带来更多惊喜。 亿胜进军创新药的路径，或许能为其他本土药厂提供思考：创新药的转型升级不要好高骛远或者盲目跟风扎堆，应基于自身情况，找准最合适切入的赛道或者疾病领域，围绕该领域的未满足临床需求做延展性的协同布局，同时充分对接自身的营销优势，加深自己的护城河，走一条低风险、高收益的道路。市场的未满足临床需求并不少，研发机会也是如此。未必每家企业都能复制恒瑞或者百济的创新药布局模式，但是亿胜生物在眼科赛道特色发展之路还是有不少可以借鉴的地方。