Roluperidone

精神分裂症被称为“不死癌症”，是一种极为严重的精神类疾病。可引起多种精神病症状，包括幻觉（如幻听）、难以控制自己的思想以及多疑等，是所有精神疾病中死亡率最高的疾病之一，相关数据表明，患者平均寿命相较于其他人群要明显缩短。 据世卫组织统计，全球约有2400万精神分裂症患者，其中我国的精神分裂症患者超过800万。但由于病因机制不明确，对因治疗开发难度大，现阶段精神分裂症还无法实现彻底治愈，患者往往需要终身接受治疗，给患者及其家庭带来了沉重的负担。 目前，精神分裂症的治疗药物极为成熟，已经数十年没有新型药物出现，但在去年这个赛道却涌现出了“新蓝海”。2024年9月，FDA批准BMS新药KarXT上市，成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。被Evaluate评为2030年前最具价值的十大管线之一，预估年销售额峰值能达到31亿美元。 KarXT的商业化上市，为精神分裂症的治疗开拓出全新路径，也催生诸多机遇与变革。 1 剖析精神分裂症 传统认知中，精神分裂症患者仿佛就只有一种模样：整天不是大吵大闹搅得四邻不安，就是举止怪异得让人侧目，甚至疯傻骂人。可事实真的如此简单粗暴吗？其实不然，精神分裂症的临床表现极为复杂，大体可归为阳性症状、阴性症状以及认知障碍三大类。 图：精神分裂症三大分类，来源：开源证券 阳性症状较为醒目，像幻觉、妄想、言语错乱、行为乖张等，这些表现让患者的举止明显异于常人，很容易被旁人发觉，所以在疾病确诊过程中常常是关键判断依据。 但实际上，阴性症状在患者中更为常见，主要体现为情感淡漠、言语稀少、意志消沉、社交回避等。这类症状相对隐蔽，容易遭到忽视，可它对患者及其家人的生活质量却有着极大的负面影响。除此之外，还有不少患者存在认知障碍问题，诸如注意力涣散、记忆力衰退、思维迟滞、执行功能障碍等。 精神分裂症的成因涉及遗传、神经生物学、环境以及心理社会等诸多因素的交互作用，尚无法完全阐释清晰。因此，当下的抗精神病药物大多只能控制症状、降低复发风险，患者通常需要长期服药。此外受“病耻感”以及家庭支持等因素影响，精神分裂症的就诊率一直不高，潜在患者群体规模庞大，这也意味着精神分裂症药物市场潜力巨大。 从药物发展历程来看，目前抗精神分裂症的药物已经历经三代迭代： 图：三代抗精神病药物，来源：开源证券 第一代抗精神病药物，如吩噻嗪类的氯丙嗪、硫杂蒽类的氯哌噻吨等，主要通过阻断多巴胺D2受体来发挥作用。但由于其非选择性地阻断多巴胺受体，常常会引发一系列较为严重的副作用。 第二代抗精神分裂药物，如氯氮平、奥氮平、喹硫平等，在作用机制上除了对多巴胺受体有作用外，还对5-羟色胺等受体有一定的调节作用。相较第一代药物减少了副作用，不过仍可能引发代谢综合征、高泌乳素血症等状况。 第三代抗精神分裂药物开拓了新的作用靶点，不会直接阻断D2受体，例如部分多巴胺受体激动剂、5-HT受体的拮抗剂或弱的部分激动剂，典型代表有阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪等。与第一、二代药物相比，第三代药物在安全性和耐受性方面表现不俗，同时对阴性症状和认知障碍也有一定的效果，但短板依旧明显。 一方面它们对精神分裂症阴性症状和认知障碍的改善效果虽然有所进步，但仍未达到理想水平，例如对极度的情感淡漠和意志减退，治疗效果仍然有限。另一方面，药物的个体差异问题较为突出，至少1/3的精神分裂症患者对现有的治疗药物无法产生应答，还有部分患者出现不可接受的副作用。 正因如此，市场对于全新机制的抗精神病药物的呼声愈发高涨，无论是科研机构、药企，还是患者及其家属，都期待能有突破性的药物问世，为精神分裂症治疗带来革命性的改变。 2 一次历史性突破 为了克服现有药物的副作用并提高治疗效果，国内外一大批制药公司持续投入大量资源，致力于研发新的治疗方案。不过，受精神分裂症本身的复杂性以及科研水平局限等多种因素影响，新方案的研发困难重重，失败的比例较高。 目前全球有超300款精神分裂症创新药在研，但这300余款新药中，接近八成项目均处于非活跃状态，近两年毫无推进迹象。诸多制药巨头投身其中，却纷纷受挫，如2024年11月，艾伯维豪掷87亿美元收购Cerevel后推出的精神分裂症新药Emraclidine，在两项EMPOWER试验里未能达成主要终点，研发遇阻，而在此之前，罗氏和丹麦灵北制药都曾宣布终止相关管线。 就当MNC将精神分裂症视为“研发黑洞”时，转机却在去年9月出现了，BMS宣布KarXT获美国FDA批准上市，它是数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。 KarXT由Xanomeline和Trospium两种单药复合而成，Xanomeline是M1/M4 毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂，Trospium是一种mAChR拮抗剂。研究发现，精神分裂症患者大脑中的胆碱能系统存在功能紊乱，尤其是M1和M4受体的信号传导异常与阴性症状的发生发展密切相关。KarXT巧妙的复合设计使Xanomeline在中枢神经系统激活mAChR，从而改善患者的阴性症状，Trospium则负责控制其引起的外周副作用。 图：KarXT机制，来源：国金证券 III期临床试验数据显示，在所有与安慰剂的对照试验中，KarXT均达到其主要终点，证明与安慰剂相比，患者在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分上具有统计学显著和临床意义的降低。通过PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子子量表（试验的次要终点）测量，KarXT组患者精神分裂症的阳性和阴性症状均减少。同时，KarXT在安全性和耐受性方面也表现出色，最常见的不良事件是胆碱能性质的，严重程度为轻度至中度。 相较于传统针对D2受体的非典型抗精神病药物，KarXT展现出对阴性症状良好的治疗效果，并且能够更早地发挥作用并持续改善症状，同时减少运动系统副作用，降低代谢风险，有望成为精神分裂症治疗领域革命性的药物。 KarXT在临床治疗上的卓著成效，引发了多家跨国药企的浓厚兴趣。为了获得这款明星药物，2023年12月，BMS不惜斥资140亿美元，将KarXT的原研公司Karuna Therapeutics收入囊中，这笔并购案也成为当年交易额排名第二的并购案例，从这也能够看出外界对于KarXT前景的期待。 伴随KarXT获批用于口服治疗成人精神分裂症，让BMS的豪赌初显回报。但它的潜力不止于此，鉴于其作用机制围绕mAChR调节展开，BMS正积极探索KarXT在其他精神疾病中的应用可能，比如阿尔茨海默病相关的精神障碍（ADP），相关临床研究正在进行中。 3 背后的机会 KarXT的出现，不仅为精神分裂症治疗领域带来了历史性的突破，同时也在精神分裂症治疗领域掀起了一股新浪潮。 在KarXT身后，全球已进入临床III期或注册申请阶段的抗精神分裂症药物共有9款：三菱制药的roluperidone、丹麦灵北制药与恩华药业的Lu AF35700、SyneuRx的苯甲酸钠、Newron的依文酰胺、勃林格殷格翰的iclepertin、Sunovion与大冢制药的SEP-363856、Vanda的VHX-896、罗氏制药的bitopertin、Reviva的brilaroxazine。这些管线有望借这股东风，凭借各自独特的作用机制和优势，获得资本更多的关注。 中国市场方面，精神分裂症患者人数超800万，但接受治疗的患者不足一半，很多患者未能从现有抗精神病药物治疗中获得足够症状改善，并且深受副作用的困扰。市场急需新型治疗药物，满足患者需求、填补治疗短板。 一众相关公司中，再鼎医药无疑是最直接的KarXT受益股。在BMS以140亿美元收购Karuna公司的两年前，再鼎医药就以3500万美元预付款、最高8000万美元的开发和注册里程碑付款、7200万美元的销售里程碑付款，以及百分之十几到百分之二十之间的分级特许权使用费，获得大中华区开发、生产及商业化的独家许可协议。 2024年10月29日，再鼎医药宣布了评估KarXT安全性和有效性的中国III期多中心临床研究的主要数据。与先前的全球临床研究一致，这项注册性桥接研究达到了其主要终点，预计将在2025年初向国家药品监督管理局递交KarXT的新药上市申请。凭借独到眼光和高效执行力，再鼎医药获得了KarXT的国内授权，站在了国内精神分裂症治疗创新药物的第一梯队，有望在中国市场抢占先发优势。 自主研发方面，国内在研新型精神分裂症药物较少，且主要以靶向多巴胺受体、5-HT受体为主，对于依托全新作用机制的药物探索相对欠缺。进度较快的有，瀚森制药的D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂HS-10380、京新药业的多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂JX11502MA、中泽医药的D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四受体泛拮抗剂ZZ6398，目前都正在开展II期临床研究。 此外，绿叶制药自研的瑞可妥（Rykindo）是一种利培酮微球产品，分别于2021年、2023年在中国、美国获批上市，用于治疗精神分裂症和双相情感障碍，是首个由中国药企自主研发并在美获批的中枢神经系统新药。 这款药物在精神分裂症的治疗中也展现出了对阴性症状的有效性，相比强生的同类产品，瑞可妥注射后起效迅速，首次注射后无需同时补充口服制剂，可快速控制患者精神病性症状，为患者提供了一种长效的治疗方案。 再者，在中枢神经系统领域，绿叶制药还有数款已上市产品或在研管线，彰显出极为强劲的竞争力。 图：绿叶制药中枢神经系统在研管线，来源：绿叶制药官网 精神分裂症治疗领域正步入全新变革期，KarXT的登场不仅有望改写全球精神分裂症治疗格局，也开辟了广阔的逐鹿空间。国内再鼎医药手握KarXT国内授权之外，自主研发力量虽起步稍缓，但已在奋起直追。 随着KarXT商业化预期的兑现，精神分裂症新蓝海有望成为未来几年医药行业的重要爆点之一。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

11月11日，艾伯维宣布其用于治疗精神病症状急性加重的精神分裂症新药Emraclidine的两项EMPOWER试验未达到其主要终点，即与安慰剂相比，其在改善PANSS总分方面没有统计学上的显著差异。 受此消息影响，艾伯维当日股价下跌超12%，而与此同时，同处“精神分裂症”赛道的BMS股价也因Emraclidine的失败而上涨约12%。 据悉，Emraclidine作为一种毒蕈碱M4受体的正变构调节剂，其机制上是通过选择性地调节M4受体来减少多巴胺信号，而不需要阻断D2受体，这就导致其相较现有治疗方式可能具有更低的副作用属性。而BMS的精分新药KarXT机制上不同于Emraclidine，是一种M1/M4型毒蕈碱撒双重受体激动剂，这或许也正是BMS股价上涨的原因之一。 而通过上述内容，更令人深思的是，无论是艾伯维还是BMS，为何都对于小众的精神分裂症如此看重，精神分裂症在研新药领域，现在又是怎样的竞争格局？ >01< 不良反应显著， “精分”临床需求迫切 所谓精神分裂症，是一种慢性、致残性精神疾病，终生患病率达0.7%，现阶段其病因与发病机制尚未完全阐明，且疾病发展过程中受生物、社会、心理等多种因素影响，其临床症状整体呈现复杂、严重、易复发特点，一项荟萃分析显示，相对于任何非精神分裂症对照组，精神分裂症患者的全因死亡率升高152%，严重威胁我国职业功能与社会功能。 治疗方面，现阶段精神分裂症治疗主要分为药物治疗，电抽搐治疗，心理治疗等多种方式，而其中抗精神病药物治疗的主要目的为预防疾病复发，临床上常用的30余种抗精神病药物均能很有效降低疾病复发率，但同样，目前也无任何一款药物具有显著优势，药物间的选择差异主要体现在不良反应上。 第一代抗精神病药物：不良反应主要为锥体外系不良反应，主要表现为运动障碍，如肌张力障碍、静坐不能、帕金森综合征等。 第二代抗精神病药物：不良反应主要为导致体重增加等代谢相关不良反应，进而增加患者罹患心血管疾病和糖尿病等代谢性疾病的风险。 另外，由于精神分裂症的长疾病周期特性，患者普遍需要终生服药，因此药物顺应性很达程度上也成为影响疾病整体复发率的关键因素（患者主动停药导致复发率上涨），因此，现阶段临床治疗共识上普遍认为，长效针剂相较口服抗精神病药在预防复发及再住院方面优势更为显著。 综上所述，精神分裂症的临床需求迫切且清晰，新药研发既有市场动力，其思路也足够简单明了，即围绕减少不良反应与长效制剂方向进行，这也是为何众多制药企业争相入局的根本原因。 >02< 道阻且难 “精分”新药研发依旧火热 实际上，纵然精神分裂症新药研发领域参与者众多，但其开发难度大，失败率高的特点仍贯彻全局，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。而随着全球新药界的目光越来越集中于该领域，精神分裂症新药在研领域也迎来了诸多有希望的进展。 据药智数据显示，全球精神分裂症新药研究火热，截至目前已有372款新药在研，其中创新药318款，改良型新药54款，国内药企在精神分裂症改良性新药方面布局较重，新药涉及程度稍逊。 数据来源：药智数据 而更关键的是，在这300余款精分新药中，接近8成项目均处于非活跃状态（近两年无研究进展），其中不排除部分管线与艾伯维Emraclidine有着同样的命运，目前仅有58款新药研究进展相对顺利。 数据来源：药智数据 在这部分活跃“精分新药”领域，上文中提及的BMS“精分”新药KarXT已获批上市。临床阶段方面，则还有三菱制药的roluperidone，目前已处于注册申请阶段；丹麦灵北制药与恩华药业的Lu AF35700、SyneuRx的苯甲酸钠、Newron的依文酰胺、勃林格殷格翰的iclepertin、Sunovion与大冢制药的SEP-363856、Vanda的VHX-896、罗氏制药的bitopertin、Reviva的brilaroxazine等8款新药也已进入临床III期。 数据来源：药智数据 其中，勃林格殷格翰的lclepertin是所有管线中唯一一款具有中美双重突破性疗法认证的创新疗法，其作为一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用，目前该产品正在开展针对精神分裂症的全球3期临床，中国同步参与其中。 未来，随着越来越多精神分裂症新药的有效性得到认定，或许整个行业都将面临巨大的变化，这对于患者与整个社会都是值得庆幸的好事，也是企业重构该领域的大好机会。 >03< 结语 纵观精神分裂症新药研发历史，开发难度大，失败率高的整体特点下，艾伯维很明显并非首例，也绝非最后一个，至少现在看来，8成非活跃管线中就有不少类似的例子。但在药物创新领域，失败本再常见不过的事，大众也切勿因其一次短期挫折就全盘否定制药企业在新药创新领域的成就。 另外，就目前抗精神病药物在研格局来看，第三代抗精神病药物已然成为众多药企的必争之地，但可惜的是，其中甚少看到中国创新企业的身影，这一点或许后续会是一个较好的机会。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，不代表药智网立场。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文  阅读原文，是受欢迎的文章哦