Tonlamarsen

When some former MyoKardia execs reunited with $300 million for a new “heart health” biotech earlier this year, they were tight-lipped about their in-licensed clinical-stage assets. The company, called Kardigan, has now quietly disclosed one of the drugs in its pipeline. The startup is putting tonlamarsen, an investigational antisense medicine for adults with uncontrolled hypertension, into a Phase 2 trial , according to the US clinical trials database. The trial will compare a monthly under-the-skin administration of tonlamarsen versus placebo in about 700 patients. It’s slated to wrap up in February 2027. The experimental medicine comes from Ionis Pharmaceuticals, which is focusing on launching new medicines on its own after decades as one of the leading RNA biotechs. A Kardigan spokesperson told Endpoints News that tonlamarsen is one of several cardiovascular therapies that Kardigan is developing. An Ionis spokesperson confirmed that Kardigan received the exclusive global development and commercialization rights to the treatment candidate. Ionis took tonlamarsen (formerly ION904) through a much smaller, 48-person Phase 2 study in 2022. At the American Heart Association’s annual confab in November 2023, the company said the mid-stage trial showed ION904 had “significantly reduced” levels of angiotensinogen (AGT) versus placebo. The drug aims to reduce blood pressure by inhibiting AGT production, Ionis has said. Tassos Gianakakos, who steered MyoKardia to a $13 billion exit to Bristol Myers Squibb in 2020, is CEO and chair of Kardigan. The heart drug at the center of that deal was subsequently approved as Camzyos. As for Kardigan, Gianakakos and team reeled in $300 million in January from Perceptive Advisors, ARCH Venture Partners and Sequoia Heritage to build out a pipeline of cardio drugs through a mix of internal R&D and “strategic in-licensing and acquisitions.”

近日，Alnyam/罗氏宣布其治疗高血压的RNAi药物Zilebesiran临床2期试验达主要终点。研究显示，受试者在六个月内，收缩压持续下降，该药物可支持每半年给药一次。目前，全球预计有超过15亿高血压患者，每年需花费5000亿美金用于治疗高血压。但目前由于药物依从性差，并且存在大量耐药人群，所以控制率一直较低，研究新的治疗方式迫在眉睫。幸运的是，伴随RNAi技术的发展，如今似乎看到了新的曙光，若Zilebesiran最终上市，将开启高血压患者半年一针的时代，极大提高患者的依从性，提升疾病控制率。当RNAi药物遇上慢性病，将迸发出怎样的火花？01一针抵半年，Zilebesiran临床2期结果喜人Zilebesiran是一种靶向性血管紧张素原(AGT)药物，Zilebesiran抑制了肝内的AGT合成，有可能导致AGT蛋白的持久性降低，导致血管紧张素持久性降低，最终达到长效降血压的作用。以下为Zilebesiran的临床试验信息。图1 Zilebesiran临床2期试验达主要终点图片来源：businesswire该临床2期试验共入组394名患者,他们分别为不同的高血压患者群体。在为期12个月的时间内，患者被分为5组，即每6个月皮下注射150毫克组、每6个月皮下注射300毫克组、每3个月皮下注射300毫克组、每3个月皮下注射300毫克组、每6个月皮下注射600毫克组以及安慰剂组。有效性方面，本次试验主要的终点是治疗3个月时SBP的变化，次要终点是治疗6个月时SBP的变化。报道显示，本次临床试验即达到了主要终点，又达到了次要终点，Zilebesiran能够实现超过15mm汞的持续血压降低。包括与安慰剂相比，Zilebesiran组患者通过动态血压监测测量的24小时平均SBP在治疗6个月时获得显著改善，这些数据表明zilebesiran可实现半年给药一次。安全性方面，虽然有1例患者因心肺骤停死亡，此外还有3.6%接受Zilebesiran治疗的患者以及6.7%接受安慰剂治疗的患者出现了严重不良事件，但经证实均与研究药物无关，目前来看Zilebesiran安全性以及耐受性良好。该试验具体结果会在即将举行的科学会议上公布。RNAi技术是当今最有潜力的技术之一，被誉为第三代医药革命的领导者。那么RNAi技术为何如此有潜力？一针可起效数月甚至是半年？02RNAi药物VS慢性病，治疗新时代开启？相比其他类药物，RNAi药物具有什么独特的优势？尤其是效果方面，如何做到一针起效半年？可成药范围广：RNAi药物的起效是在转录后层面，通过直接靶向mRNA来抑制与疾病相关的蛋白产生，并调控细胞内外的各种蛋白的表达，从而拓宽了可成药靶标的范围，为临床的治疗提供了更多的可能性；精准、个性化：RNAi药物起效是通过与靶标的碱基结合，加速靶标蛋白的降解，达到精准、低脱靶率的目的；疗效持久：改良的RNAi疗法在体内的半衰期可延长数月，这也是当前RNAi药物可以长期起效的根本原因。如今RNAi药物似乎极其适合各类慢性疾病的治疗，前有PCSK9抑制剂Inclisiran，后有Zilebesiran，都可实现半年给药一次。图2 RNAi药物项目交易图片来源：药智数据上图为笔者通过药智数据所查询到的有关于RNAi药物的一些交易信息，可以看出，交易药物的治疗领域包括了高血压、心脏代谢疾病、心血管疾病、痛风以及肝脏疾病等慢性代谢病领域。正是由于RNAi药物可以延长起效时间，减少患者的给药次数，所以RNAi药物与慢性病可以说是“天造地设”的一对。当RNAi药物遇上了慢性病，一个慢性病治疗的新时代已然开启，而RNAi药物或许也可以借此机会一飞冲天。降压药物领域，除RNAi药物Zilebesiran外，其余在研药物进展况如何？03全球在研降压药分析，潜力股有哪些？据药智数据显示，当前全球处于IND及以上阶段1类降压药超过百款，其中多以化药为主，占所有药物的80%以上。图3 当前全球在研降压药药物分类图片来源：药智数据生物药方面，Ionis旗下两款ASO产品ION-904以及IONIS-AGT-LRx都是较为有潜力的选手。尤其是ION-904，为一种针对AGT的后续药物，相比于IONIS-AGT-LRX，其研发初期就意在降低给药频率，不过目前该药物处于临床2期阶段，无有效性相关数据，ION-904药物具体的给药频率值得期待。除此以外，AGMG0201让人眼前一亮。据报道，通过接种3次高血压疫苗即可获得极好的降压效果，并且高血压疫苗注射一次效果大约会持续一年。但是该药物自2017年完成临床2期试验后，未查询到其后续的临床3期试验。表1 临床阶段降压药物（生物药及疫苗）数据来源：药智数据化药方面（下表2），已经处于NDA阶段的药物阿普昔腾坦（aprocitentan）未来可期。阿普昔腾坦由Idorsia与Janssen联合开发的一款新型靶向双重内皮素受体ETA/ETB的口服小分子药物，也是首款将ETA/ETB抑制剂运用于高血压的药物。该药物在治疗顽固性高血压上具有良好的疗效，具其临床3期试验结果显示，阿普昔腾坦可降低顽固性高血压患者的收缩压与舒张压超过48周。表2 临床3期及以上阶段降压药物（化药）数据来源：药智数据04小结如今全球有数亿高血压患者，其中未得到控制的患者占据80%左右，其深层次原因之一为每日服药导致患者依从性差，存在漏服、忘服的情况，导致药物疗效不足，而药物“长效化”或许就是解决该问题的关键。当前,全球处于IND及以上阶段1类降压药超过百款，期待创新药企们尽快破局。参考文献：[1]https://www.businesswire.com/news/home/20230907817269/en[2]国金证券、国盛证券、德邦证券研报.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦