A Phase 1, 2-Panel, Open-Label, Fixed-Sequence Study in Healthy Adult Subjects to Investigate the Pharmacokinetic Interaction Between JNJ-54861911 and Transporter Substrates Rosuvastatin and Metformin

The purpose of this study is to look at how taking JNJ-54861911 every day will effect the amount of rosuvastatin or metformin in your blood after taking only a single dose of either one.

开始日期2016-04-05

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

EUCTR2015-000948-42-NL / Not yet recruiting临床2/3期

A Phase 2b/3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Study Investigating the Efficacy and Safety of JNJ-54861911 in Subjects who are Asymptomatic At Risk for Developing Alzheimer’s Dementia -

开始日期2016-03-14

申办/合作机构

Janssen-Cilag International NV

100 项与 Atabacestat 相关的临床结果

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100 项与 Atabacestat 相关的专利（医药）

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项与 Atabacestat 相关的文献（医药）

2022-06-01·Current Neuropharmacology2区 · 医学

BACE1: A Key Regulator in Alzheimer’s Disease Progression and Current Development of its Inhibitors

2区 · 医学

Review

作者: Bansoad, Ankush Vardhaman ; Patel, Smith ; Khatik, Gopal L. ; Singh, Rakesh

Background::

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease with no specific disease-modifying treatment. β-secretase (BACE1) is considered the potential and rationale target because it is involved in the rate-limiting step, which produces toxic Aβ42 peptides that leads to deposits in the form of amyloid plaques extracellularly, resulting in AD.

Objective::

This study aims to discuss the role and implications of BACE1 and its inhibitors in the management of AD.

Methods::

We have searched and collected the relevant quality work from PubMed using the following keywords “BACE1”, BACE2”, “inhibitors”, and “Alzheimer’s disease”. In addition, we included the work which discusses the role of BACE1 in AD and the recent work on its inhibitors.

Results::

In this review, we have discussed the importance of BACE1 in regulating AD progression and the current development of BACE1 inhibitors. However, the development of a BACE1 inhibitor is very challenging due to the large active site of BACE1. Nevertheless, some of the BACE1 inhibitors have managed to enter advanced phases of clinical trials, such as MK-8931 (Verubecestat), E2609 (Elenbecestat), AZD3293 (Lanabecestat), and JNJ-54861911 (Atabecestat). This review also sheds light on the prospect of BACE1 inhibitors as the most effective therapeutic approach in delaying or preventing AD progression.

Conclusion::

BACE1 is involved in the progression of AD. The current ongoing or failed clinical trials may help understand the role of BACE1 inhibition in regulating the Aβ load and cognitive status of AD patients.

2021-06-01·Allergy1区 · 医学

Drug‐specific T‐cell responses in patients with liver injury following treatment with the BACE inhibitor atabecestat

1区 · 医学

Article

作者: Thomson, Paul J. ; De Bondt, An ; Kafu, Laila ; Naisbitt, Dean J. ; Wils, Hans ; De Maeyer, Dries ; Snoeys, Jan ; Meng, Xiaoli ; Vinken, Petra ; Leclercq, Laurent

Abstract:

Background:

Atabecestat is an orally administered BACE inhibitor developed to treat Alzheimer's disease. Elevations in hepatic enzymes were detected in a number of in trial patients, which resulted in termination of the drug development programme. Immunohistochemical characterization of liver tissue from an index case of atabecestat‐mediated liver injury revealed an infiltration of T‐lymphocytes in areas of hepatocellular damage. This coupled with the fact that liver injury had a delayed onset suggests that the adaptive immune system may be involved in the pathogenesis. The aim of this study was to generate and characterize atabecestat(metabolite)‐responsive T‐cell clones from patients with liver injury.

Methods:

Peripheral blood mononuclear cells were cultured with atabecestat and its metabolites (diaminothiazine [DIAT], N‐acetyl DIAT & epoxide) and cloning was attempted in a number of patients. Atabecestat(metabolite)‐responsive clones were analysed in terms of T‐cell phenotype, function, pathways of T‐cell activation and cross‐reactivity with structurally related compounds.

Results:

CD4+ T‐cell clones activated with the DIAT metabolite were detected in 5 out of 8 patients (up to 4.5% cloning efficiency). Lower numbers of CD4+ and CD8+ clones displayed reactivity against atabecestat. Clones proliferated and secreted IFN‐γ, IL‐13 and cytolytic molecules following atabecestat or DIAT stimulation. Certain atabecestat and DIAT‐responsive clones cross‐reacted with N‐acetyl DIAT; however, no cross‐reactivity was observed between atabecestat and DIAT. CD4+ clones were activated through a direct, reversible compound‐HLA class II interaction with no requirement for protein processing.

Conclusion:

The detection of atabecestat metabolite‐responsive T‐cell clones activated via a pharmacological interactions pathway in patients with liver injury is indicative of an immune‐based mechanism for the observed hepatic enzyme elevations.

2021-05-04·Journal of Alzheimer's disease : JAD3区 · 医学

Selective Secretase Targeting for Alzheimer’s Disease Therapy

3区 · 医学

Review

作者: Ferreira, Sergio ; Montiel, Enrique ; Paz, Cristian ; Miranda, Alvaro ; Ulrich, Henning

Alzheimer’s disease (AD) is associated with marked atrophy of the cerebral cortex and accumulation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. Amyloid plaques are formed by oligomers of amyloid-β (Aβ) in the brain, with a length of 42 and 40 amino acids. α-secretase cleaves amyloid-β protein precursor (AβPP) producing the membrane-bound fragment CTFα and the soluble fragment sAβPPα with neuroprotective activity; β-secretase produces membrane-bound fragment CTFβ and a soluble fragment sAβPPβ. After α-secretase cleavage of AβPP, γ-secretase cleaves CTFα to produce the cytoplasmic fragment AICD and P3 in the non-amyloidogenic pathway. CTFβ is cleaved by γ-secretase producing AICD as well as Aβ in amyloidogenic pathways. In the last years, the study of natural products and synthetic compounds, such as α-secretase activity enhancers, β-secretase inhibitors (BACE-1), and γ-secretase activity modulators, have been the focus of pharmaceuticals and researchers. Drugs were improved regarding solubility, blood-brain barrier penetration, selectivity, and potency decreasing Aβ42. In this regard, BACE-1 inhibitors, such as Atabecestat, NB-360, Umibecestat, PF-06751979 Verubecestat, LY2886721, Lanabecestat, LY2811376 and Elenbecestat, were submitted to phase I-III clinical trials. However, inhibition of Aβ production did not recover cognitive functions or reverse disease progress. Novel strategies are being developed, aiming at a partial reduction of Aβ production, such as the development of γ-secretase modulators or α-secretase activity enhancers. Such therapeutic tools shall focus on slowing down or minimizing the progression of neuronal damage. Here, we summarize structures and activities of the latest compounds designed for AD treatment, with remarkable in vitro, in vivo, and clinical phase activities.

项与 Atabacestat 相关的新闻（医药）

2023-06-26

·生物谷

器官芯片技术白皮书

器官芯片技术白皮书 1 前言为了将药物推向市场，科学家们试图依赖不同类型的临床前模型来模拟人体生理结构和功能，体外评估药物的毒性和安全性。遗憾的是，传统的临床前模型（包括二维细胞模型，三维球状细胞和各种实验动物模型）由于各自的局限性，很难真实模拟人类生理结构和功能，导致在预测药物反应上受到极大挑战。这也是为什么约90%通过临床前模型评估的药物在进入人体试验后失败的主要原因。值得庆幸的是，科学家们开发了更具模拟人类生理环境的新一代技术：器官芯片。有了器官芯片技术，研究人员可以在更接近人体生理功能的实验模型中测试药物，可在更短的时间内获得更准确的药物反应数据，辅助筛选出更有竞争力的候选药物进入临床试验。 2010年，哈佛大学Wyss研究所Donald E. Ingber院士开发了世界上第一个成功的器官芯片：肺芯片，该研究成果发表于顶级期刊 Science 杂志【1】。随后，Donald E. Ingber院士作为学术创始人，Emulate公司成立，将该技术进行商业化推广。自成立以来，Emulate一直在引领行业发展，将器官芯片技术引入世界各地的实验室。超过100篇同行评议的学术论文发表也证明了此项技术在提高对人类健康和疾病的理解方面的重要价值。本篇将为您系统性介绍器官芯片技术的基本原理和应用价值，尤其是如何利用器官芯片技术改善疾病研究和药物开发全流程以提高效率，并推动更多拯救生命的治疗方法的开发。阅读后，您将更好地了解药物开发中最普遍的挑战，以及什么是器官芯片，它们能做什么，以及它们可能如何能帮助您解决目前研究中遇到的障碍。Survey of 125 scientists conducted by the Linus Group on behalf of Emulate (2021) 2 传统实验模型的局限性为了开发药物，科学家们通常依靠小鼠、狗和非人灵长类动物 (non-human primates, NHP) 以及二维细胞系或者三维球状细胞等实验模型来预测人类反应。然而，这些传统的实验模型都有各自的特点和局限性，一定程度上阻碍药物开发：2.1 传统实验动物模型的挑战 1. 冗长的建模和实验周期：动物实验需要很长的构建周期，通常需要3-6个月之久，并且需要大量的伦理审查和监管监督。此外每种动物模型都需要专业化的场地和技术人员进行饲养和维护，会进一步增加实验成本和时间。 2. 缺乏可重复性：无论科学家们采取何种措施使动物模型实验标准化，但每只实验动物都是独一无二的，极易受到科学家无法预料的因素影响，从而影响研究结果。事实上，Amgen公司的一项研究表明，在其研发管线中，只有约10%的动物实验可以被内部研究小组复制【2】。此外，不同科学家处理实验动物的方式差异等因素也会影响动物在实验中的反应方式。这使得可重复性这一关键指标在实验动物模型中难以有效维持。 3. 物种转换问题：尽管科学家们已经努力使动物模型人性化，但物种的固有差异将永远是预测人类反应的一个限制性因素。事实上，98%的科学家都认为物种差异导致了高转化失败率【3】。考虑到目前各大药企的药物开发管线更多转向生物制品、免疫细胞疗法和其他人类特定的治疗方法，物种差异带来的挑战会越来越大。 4. 采购实验动物的困难：由于非人灵长类动物在生理、认知能力、神经解剖学、社会复杂性、繁殖和发育等方面与人类具有高度相似性。与人类的遗传物质有75%~98.5%的同源性,这种同源性在基础和转化生物医学研究中发挥着重要的作用，它们的需求量一直很大。然而，非人灵长类动物进口持续短缺，导致不仅价格飙升，而且购买十分紧俏，多次面临诸如“一猴难求”的局面。造成这种情况的原因有很多，从监管，到对繁育饲养行为的打击，再到新冠肺炎疫情期间的残余影响，但目前来看，实验动物的短缺似乎不会很快消失。2.2 传统体外细胞模型的局限性 1. 永生化细胞系的生理相关性有限：科学家们经常依赖永生细胞系，因为它们容易获得，并且能够在实验室条件下存活并持续增殖，采购和维持的难度较低。然而，由于遗传操作而获得永生化特征的这些细胞系，其生理结构和细胞行为已经与原代人类细胞差异较大，从而导致对疾病和药物效果的理解可能会带来巨大差异。 2. 缺乏特定器官微环境：在人类体内，细胞的功能在很大程度上受到其特异性的器官环境影响，包括细胞外基质（ECM）、机械力和液体流动等因素。然而，传统的2D细胞系往往为单层细胞培养，缺乏各种细胞外基质，3D球状细胞虽然已经引入了细胞外基质，并且细胞类型也已经有进一步提升。但是它们仍然都培养在静止的体系中，意味着缺乏液体流动和物理机械力。而我们人体处于动态的环境，尤其是如我们的肺部需要有节律的呼吸运动，我们的肠道也一直在经受液体的流动和蠕动，因此，缺乏这些器官特异性的动态微环境，很难真实模拟人体生理结构和功能。 3. 缺乏体内的复杂性：在人体中，细胞相互之间存在持续不断的交互，是器官行使正常功能所不可或缺的。然而，传统2D细胞系往往只包括单一的细胞类型，导致它们对药物的反应方式不能反映体内的功能。传统的3D球状细胞在一定程度上提升了细胞之间的类型和交互复杂性，但是仍然存在一些短板，比如球体中央的细胞大部分经受缺氧环境，甚至中间的细胞已经死亡，细胞交互实际会产生问题。此外人体器官大多数伴随着各种共生微生物菌群，以及各种血管内的免疫细胞，而传统模型难以有效引入这些复杂度。 4. 缺乏血管系统：人体每一个器官几乎都需要血管系统来维持营养和正常的代谢，因此，非常有必要在体外模型中引入血管系统。但传统2D或者3D类器官球难以构建具备生理功能的血管系统，使得组织与血液系统的的交互，代谢物的有效排出都受到挑战。 5 药物灌注困难：传统静态培养的3D类器官球体中央致密，细胞高度缺氧，导致药物难以渗透到球体中央的细胞，带来模型对药物的反应难以真实呈现。加之本身缺乏血管系统，进一步阻碍了药物通过血管系统递送的可能性。 6 培养的标准化和可重复性：传统静态培养的3D类器官球模型在制备时，类器官球在培养环境中处于无序控制状态，导致培养出的类器官球体大小不一，均匀度差，同一个孔中的不同类器官球的形态都千差万别。加上缺乏有效的和标准的培养方案，同时由于不同实验室之间实验人员的差异，培养所用材料和方案的差异，导致传统3D静态类器官球模型的重复性较差。Survey of 125 scientists conducted by the Linus Group on behalf of Emulate (2021) 值得庆幸的是，上述提到的这些挑战可以通过最新的器官技术来克服！ 3 器官芯片技术基本概念、工作原理和价值 3.1 器官芯片技术概念和工作原理器官芯片技术使研究人员能够利用活细胞和器官特异性动态微环境在体外创建一个器官的功能单元，为了解人类生物学的内部机理提供了一个模型基础。器官芯片是一种微流控的小型化灵活装置，其通常包含两个上下平行的通道。不同类型的人类相关细胞均可接种到这些通道中，包括原始细胞、iPSCs、类器官球和免疫细胞。上下通道被一层薄薄的多孔膜隔开，使其形成了一个组织与血管的界面，更好地用于细胞与细胞之间的交互。膜上包被有组织特定的细胞外基质，有助于进一步促使对应组织的成熟，形成高度与人类生理结构相似的组织界面。器官芯片的一个重要指标和关键特征为，研究人员可以很容易地控制和微调细胞所经历的机械力，为组织在体外施加器官特异性的动态微环境。当器官芯片被置于液体流动和循环机械应力作用下时，细胞会经历类似于它们在体内的机械环境，如肠道的蠕动、肺部的呼吸和血管中的血液流动。器官芯片还能给予更复杂的结构特征，包括多细胞的复杂性、细胞与细胞之间的相互作用、组织特定的ECM和机械力，造就了器官芯片的独特优势。相比于传统细胞培养方法，器官芯片无论在结构、形态、基因表达谱还是在体外对应器官所呈现出的功能，都与人类更为接近。器官芯片的示意图。器官芯片由两个平行的微流体通道组成，分为上层通道（1）和下层通道（2）。上皮细胞（2）或组织的实质细胞通常接种于上层通道，而下层通道往往接种血管内皮细胞（5）以形成管腔状的血管系统。上下两个通道中间由一张多孔柔性膜（4）隔开，既保证细胞的相互独立，又可使上下通道间的物质和信号交互，以及观测细胞迁移成为可能。微流体通道旁边的真空腔（3）提供了可调节的机械拉伸，更好的模拟器官运动（如肺部呼吸和肠道蠕动）。 3.2 器官芯片在药物开发中的价值究竟器官芯片如何在药物开发工作流程中的发挥效用，它们如何提高你的临床成功率？当我们审视器官芯片的应用时，我们看到器官芯片对于药物开发管线的全流程都有益处。一、早期发现：在药物发现的早期阶段，器官芯片可用于开发具有更接近人类基因表达和生理结构和功能的疾病模型，以确定和验证药物反应。器官芯片已被用于生成多个器官和疾病的人类相关模型，包括骨癌转移、细菌性阴道炎、环境性肠功能紊乱和COVID-19新冠肺炎等。这些模型使研究人员能够更好地了解潜在的疾病机制并开发更有竞争力的治疗方法。二、先导物优化：在先导物优化阶段，器官芯片提供与人类相关的反应数据，对显示出最有效和最小毒性的候选先导物进行排序和优化。通过将器官芯片研究纳入药物开发的这一阶段，在人体器官芯片中产生毒性信号的化合物可以在早期体内研究中被取消优先级，尽早淘汰，从而减少动物试验，确保推动更安全的候选药物进入到后续开发流程。三、临床前评估：在临床前安全评估阶段，器官芯片可以作为筛选工具来预测毒性的各种机制【4】。在这个阶段，它们还可以用来评估在临床前动物研究中可能观察到的毒性与人类的相关性【5】。器官芯片在这一阶段特别有利于评估越来越针对人类的新型药物，如生物制剂和免疫疗法。四、临床试验：最后，器官芯片甚至可以对药物开发的临床试验阶段受益。对于在临床上产生意料之外的毒性信号的候选药物，器官芯片可以用来进行后续回溯性研究，以评估毒性机制，研究人员可以利用这些信息来指导备用候选药物的优先次序。器官芯片用户案例：Emulate公司的研究人员与Janssen公司合作，通过在人类肝脏芯片上测试Atabecestat的肝脏毒性，该化合物是Janssen公司开发的BACE抑制剂，在临床试验中引起药物性肝损伤（DILI）。通过这项研究，他们确认了该化合物的肝脏毒性，确定了与治疗相关的机制和损伤生物标志物，并确认其作用机制是氧化应激引发炎症体反应。最终，这些结果能够帮助Janssen公司筛选更安全的备用化合物。如您所见，器官芯片可以对药物开发的全流程都有益处。下一节将进一步讨论器官芯片系统丰富的实验方式及丰富应用。 4 器官芯片丰富的实验分析方式每个器官芯片使研究人员能够收集和分析多样的数据。并且与传统细胞培养或临床中使用的终点检测相互兼容。一、流出物分析：单向的流路设计，使得研究人员能够对每个细胞通道的流出物进行独立采样。对流出物进行定性或者定量分析，可获得功能相关的数据，如组织健康和损伤的功能生物标志物、表观渗透率（Papp）、细胞因子释放、代谢物和外泌体分泌等。二、成像分析：这也是器官芯片平台最重要的分析手段。研究人员能够通过各种实验室成像设备评估细胞形态、标志物表达和细胞迁移等行为。器官芯片可进行原位免疫荧光，无需繁琐的切片制片过程，可直接将荧光抗体和标记物在芯片中与细胞孵育，节省大量的实验周期和资源投入。与目前各种实验室主流成像技术相兼容，包括相差显微镜、宽视场荧光、共聚焦、多光子和扫描电子显微镜。还可以进行高内涵成像，捕捉整个芯片通道的培养区域，结合AI智能分析芯片中特定细胞的表达特征和行为特征，并进行海量数据的定量分析，做到无偏好性的数据输出。三、组学分析：组学分析手段可解析器官芯片与人体组织的相似性，或健康和病变组织之间的遗传差异，使研究人员能够确定相关的疾病分子机制，阐明其下游信号通路和主要调控因子。目前已经有成熟的转录组、基因组、单细胞组学以及蛋白组学等分析方案可供参考。器官芯片的数据读取形式丰富多样，可更好地了解人类的生理和疾病机制。通过详尽的终点分析，Emulate可以更好地指导研究人员进行整个器官芯片的分析。 5 器官芯片应用场景本节我们着重展示器官芯片为人类疾病机制解析和助力候选药物开发的几种方式。 5.1 细胞与基因治疗基因疗法在治疗遗传性和获得性遗传疾病方面有着巨大的前景，但开发这些疗法的进展仍然缓慢。以基于腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）的基因疗法为例：虽然到目前为止已经有超过136项基于AAV的疗法的临床试验，但目前只有两种被批准上市。此外，由于传统的临床前实验模型无法准确预测毒性，这些试验中有35%出现了严重的不良安全事件。幸运的是，我们可以基于肝脏器官芯片芯片开发AAV转导应用。研究人员可以在与人类高度相似的肝脏器官芯片中快速迭代AAV设计，在临床试验前加速载体优化筛选。用户可以在上皮通道中施加待测的AAV载体，可持续监测其转导效率和毒性信号，使研究人员能够以时间和剂量依赖的方式评估转导和毒性反应。转导效率可以通过GFP在肝细胞中的表达进行量化，而AAV载体的潜在毒性可以通过白蛋白分泌和ALT释放水平等功能性生物标志物进行测量。 AAV转导效率只是基因治疗中器官芯片可以应用的一个领域。除了改善基于AAV的疗法的开发外，这一工作流程还可适用于评估AAV以外的载体，包括病毒和非病毒载体。这项技术的灵活性和敏捷性可缩短为患者提供有效和安全的基因疗法开发周期。通过让研究人员在短短几周内产生与人类相关的数据（而在非人类灵长类动物身上则需要几个月），器官芯片可以促进载体设计的快速迭代，以确保最有前景的候选载体进入临床试验。图注：在血友病研究中，AAV6是治疗性研究的主要载体之一。为了评估Emulate肝脏芯片在预测AAV转导和肝脏毒性风险方面的作用，用编码绿色荧光蛋白（GFP）的AAV6载体处理肝脏芯片。AAV6表现出时间和浓度依赖性的转导表型，而肝实质细胞和肝窦内皮细胞保持健康的形态，没有毒性信号存在。[延伸阅读：肝脏芯片的AAV转导应用研究] 5.2 免疫与炎症炎症在许多疾病中起着作用，慢性炎症性疾病在全世界造成了五分之三的死亡【6】。然而，由于在体外建立复杂的免疫反应模型难度极大，加上常用的动物模型与人类免疫系统的差异巨大，我们目前对炎症的机制仍然知之甚少。器官芯片技术可用于建立更多与人类相关的炎症模型，使研究人员能够将体内看到的细胞多样性纳入到这种体外模型中。器官芯片模型的灵活性使研究人员能够精确控制和研究炎症过程中各种因素的单独或联合贡献，包括常驻和循环免疫细胞、炎症细胞因子、细胞-细胞相互作用和组织相关的机械力，更好地了解疾病病理和药物效应。以炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）为例。结肠器官芯片可以准确模拟失调的免疫细胞招募，这是IBD发病机制的主要因素。当免疫细胞在促炎症因子的刺激下流经芯片的血管通道时，它们经历了免疫细胞招募的整个过程：从附着到迁移，再到下游效应器功能和屏障损伤。这是迄今为止唯一一个以组织和炎症特异性方式捕捉这一完整过程的模型，使我们能够更完整地了解IBD的发病机制。该模型评估了四种具有不同作用机制的临床相关IBD治疗药物，表明器官芯片可用于评估药物疗效和对候选药物进行排序。图注：复杂的免疫反应，包括免疫细胞的招募，都可以被模拟出来。这里显示的是PBMC（红色CellTracker 预染）免疫细胞从血管通道招募到上皮通道的过程，IBD发病机制的关键步骤。[延伸阅读：了解更多关于炎症免疫细胞招募的建模过程] 5.3 毒理研究如何评估药物对人体的毒性是目前生物制药公司在开发安全有效药物时面临的巨大挑战。大约30%的药物在临床试验中因毒性而失败--尽管已经通过了动物的临床前安全筛选【7】。换言之，传统的模型缺乏预测毒性的价值，无法高效地将有竞争力的候选药物推向临床。器官芯片使研究人员能够在药物开发的早期预测药物对人类的反应，从而有信心将其转化为到临床试验阶段。为了衡量器官芯片能在多大程度上改善病人的安全，研究人员根据IQ MPS联盟（国际药品开发创新和质量联盟的一个附属机构）规定的指南标准，对Emulate人体肝芯片进行了鉴定。该研究表明，肝脏芯片能够正确识别87%的导致患者药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）的测试药物，而这些药物，之前都能顺利地通过了动物评估，但在临床试验中因为毒性造成受试者的死亡而终止。同时，Emulate人类肝脏芯片没有错误地识别任何无毒的药物，特异性达到100%，这种完美的特异性为器官芯片在毒理学筛选工作流程中的应用奠定基础【4】。为了证明在临床前评估中使用器官芯片如何能改善临床试验的结果，请看如下的这个使用案例：TAK-875是一个候选药物，它由于DILI而在III期试验中被中止了。当在肝脏芯片上对该化合物进行回顾性研究时，结果显示，长期接触该化合物会导致线粒体功能障碍、氧化应激、脂滴形成和先天免疫反应，这些都是易感患者DILI的预兆【8】。如果在临床试验之前进行肝脏芯片研究，研究人员可以更早地发现人类特有的毒性问题，取消TAK-875作为候选药物的优先级，并将更安全的候选药物向前推进。图注：识别特异性DILI的风险。每天用TAK-875处理人类肝脏芯片，剂量相当于人类的Cmax（10μM），以确定它们是否能检测DILI。对 MRP2底物CDFDA（绿色）的胆汁外流进行共聚焦显微镜分析显示，TAK-875导致MRP2活性的剂量依赖性下降。同时，通过测量TMRM的剂量相关和时间依赖的重新分布、脂滴积累和活性氧（ROS）的形成，证实TAK-875的治疗对线粒体膜电位有影响。这些结果与TAK-875治疗的临床结果一致，表明肝脏器官芯片可用于评估特异性DILI。[延伸阅读：了解更多关于用器官芯片评估化合物毒性的信息] 6 用户反馈结果：器官芯片优于传统的临床前模型器官芯片是如此强大的技术，可以帮助科学家在整个药物研发过程中更早地预测药物对人体的反应。调查中，97%的器官芯片用户同意，器官芯片比传统的体外模型更具预测性。此外，更令人惊讶的发现是，70%器官芯片用户认为该技术比体内模型更具预测性，另有21%的用户认为该技术具有类似的预测性【3】。这些调查结果直接说明了采用器官芯片技术可以对延误研究项目产生影响。 7 总结正如本文所讨论的，器官芯片技术可以帮助研究人员克服与传统体外和体内模型相关的一些挑战。下表总结了一些最常见的挑战以及器官芯片可以带来什么样的帮助。为了使广大科研工作者能快速掌握器官芯片技术，Emulate开发了商业化的器官芯片系统Human Emulation System ®。加上积累的超过75种的标准化解决方案，科研人员使用该系统将非常容易在体外构建多种器官模型，为各自的研究添砖加瓦。 8 其他资源更多器官芯片内容，欢迎关注Emulate官网及官方微信公众号-Emulate器官芯片关于 Emulate器官芯片的开创性工作是由哈佛大学 WYSS 研究所的系主任 Donald E. Ingber 院士团队完成的，其在Science发表了器官芯片领域具有里程碑意义的第一个成功的模型：肺芯片。之后，Donald E. Ingber 院士作为共同创始人，成立了 Emulate 公司，将器官芯片技术商业化运行，与更广泛的生命科学界同仁分享这一精妙的器官芯片技术。自成立以来，我们致力于开发高度模拟人体生理特征的器官芯片技术和不同类型的创新应用，以全面了解疾病发生规律和帮助评估药物的真实反应，改善人类健康。目前，Emulate 提供经过验证的肝、肾、十二指肠、结肠、肺、脑等器官芯片解决方案的同时支持客户定制化的研究需求，是全球市场占有率领先的器官芯片品牌。全球系统装机量超过 400 台，已经被全球排名前 20 的药企全部合作引入，采用 Emulate 人体仿真系统发表的文章数已超过 100 篇，在同类产品中大幅领先。Emulate 相信，人类生物学和器官芯片技术的结合能够点燃人类健康的新时代。联系我们官方网站：https://emulatebio.com联系邮箱：sales@emulatebio.com联系电话：+86-187 0197 9385 参考文献1. Huh D, Matthews BD, Mammoto A, Montoya-Zavala M, Hsin HY, Ingber DE. Reconstituting organ-level lung functions on a chip. Science. 2010 Jun 25;328(5986):1662-8. https://doi: 10.1126/science.1188302.2. Begley, C. G., & Ellis, L. M. (2012, March 28). Raise standards for preclinical cancer research - Nature. Nature. https://doi.org/10.1038/483531a3. Survey of 125 scientists conducted by the Linus Group on behalf of Emulate (2021)4. Ewart, L., Apostolou, A., Briggs, S. A., Carman, C. V., Chaff, J. T., Heng, A. R., Jadalannagari, S., Janardhanan, J., Jang, K. J., Joshipura, S. R., Kadam, M. M., Kanellias, M., Kujala, V. J., Kulkarni, G., Le, C. Y., Lucchesi, C., Manatakis, D. V., Maniar, K. K., Quinn, M. E., . . . Levner, D. (2022, December 6). Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology - Communications Medicine. Nature. https://doi.org/10.1038/s43856-022-00209-15. Jang, Kyung-Jin, et al. “Reproducing Human and Cross-Species Drug Toxicities Using a Liver-Chip.” Science Translational Medicine, vol. 11, no. 517, 6 Nov. 2019, p. eaax5516, stm.sciencemag.org/content/scitransmed/11/517/eaax5516.full.pdf, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aax5516.6. Pahwa, R., Goyal, A., & Jialal, I. (2022, August 8). Chronic Inflammation - StatPearls - NCBI Bookshelf. Chronic Inflammation - StatPearls - NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/#_article-195307. The NIH microphysiological systems program: developing in vitro tools for safety and efficacy in drug development - PubMed. (2019, October 1). PubMed. https://doi.org/10.1016/j.coph.2019.09.0078. Liver Safety of Fasiglifam (TAK-875) in Patients with Type 2 Diabetes: Review of the Global Clinical Trial Experience - PubMed. (2018, June 1). PubMed. https://doi.org/10.1007/s40264-018-0642-6

2023-03-22

·生物谷

MN：阿尔茨海默病候选药物BACE1抑制剂为何败走？科学家找到了它促进认知衰退的机制！

这项研究首次清晰地证明了BACE1可以切割gp130产生sgp130，抑制BACE1的活性会导致BACE1对神经元上gp130的裂解减少，增加神经元上gp130的含量并减少大脑中sgp130的含量，这阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的重要因素，随着人口老龄化的不断加重，AD已经成为近在眼前的危机。经典理论认为Aβ沉积是AD的病理原因之一，因此针对性地开发了多款药物。β分泌酶BACE1是将淀粉样前体蛋白（APP）转变为Aβ的催化酶之一，抑制BACE1的活性能够减少Aβ蛋白的产生。已有多款BACE1抑制剂进入临床试验，它们可以有效地抑制BACE1的活性，并减少大脑以及脑脊液中的Aβ蛋白，但是由于存在包括非进展性认知衰退在内的副作用[1-3]，多数药物止步于2/3期临床试验。目前还不清楚为何BACE1抑制剂会引起患者认知衰退。近期，由德国神经退行性疾病中心的Stefan F. Lichtenthaler领衔的研究团队，在Molecular Neurodegeneration上发表最新研究成果[4]，揭示了BACE1不为人知的新功能。他们发现，在非人类灵长类动物以及人类中，BACE1可以切割IL-6受体β亚基（gp130），从而影响神经元中IL-6的信号转导。由于可溶性gp130（sgp130）在健康状态下可以作为一种缓冲体系，防止过度的IL-6信号对神经元造成不利影响，因此长期抑制BACE1使得接受治疗的个体对IL-6信号的不利影响更为敏感。论文首页截图由于不同分子结构的BACE1抑制剂均可以引起认知衰退，并且这些药物对中枢神经系统BACE1的活性抑制可以达到75%以上，Lichtenthaler团队猜测这可能是由于过强地抑制了BACE1对某一个或某几个底物的裂解，从而引起神经系统的副作用。为了寻找可能被BACE1裂解的蛋白，他们收集了3只猕猴在口服BACE1抑制剂MBI-4前后的脑脊液样品，利用质谱寻找差异蛋白质。他们发现服用BACE1抑制剂后，脑脊液中SEZ6、IL6ST（gp130）、VCAM1胞外结构域的丰度以剂量依赖的方式显著降低。其中，SEZ6是已知的BACE1底物；IL6ST是细胞因子受体gp130，已有的研究认为它可能是BACE1底物[5,6]。为了进一步确认上述的发现，他们又进行了一次独立实验，给猕猴服用正在进行临床试验的BACE1抑制剂verubecestat，检测其脑脊液中含量变化的蛋白质。结果显示，服用verubecestat后，脑脊液中的SEZ6、CACHD1、LRRN1、L1CAM和sgp130表现出剂量依赖性的减少。以上两次实验均表明，抑制BACE1的活性能够减少sgp130，提示gp130是一种潜在的BACE1底物。 gp130可能是BACE1的底物为了探究上述现象在人类中是否也存在，Lichtenthaler团队收集了健康年轻人服用BACE1抑制剂verubecestat前后的脑脊液样品，通过WB以及ELISA检测脑脊液中的SEZ6以及sgp130的含量。结果显示，服用verubecestat后，人类脑脊液中SEZ6以及sgp130的含量显著减少。这些数据提示，SEZ6和sgp130可以作为BACE1的药效学活性标记物。既然来自非人灵长类以及人类志愿者的数据均表明gp130可能是BACE1的底物，那么接下来就是要证实BACE1是否真能够切割gp130。通过体外实验，Lichtenthaler团队直接地证实BACE1确实能够切割膜结合型gp130产生sgp130。基于小鼠原代神经元的实验也表明，在活体神经元中BACE1确实可以切割gp130产生sgp130。 BACE1对gp130的体外切割作用由于gp130介导IL-6的下游信号转导，且sgp130能够抑制IL-6的反式信号，因此Lichtenthaler团队想知道抑制BACE1的活性，是否会通过影响sgp130的丰度，从而影响神经元对IL-6的应答。为此，他们使用小鼠原代神经元进行实验，使用IL-6和IL6R复合物（H-IL-6）刺激神经元，通过添加C3来抑制BACE1的活性。结果显示，抑制BACE1后，IL-6下游的STAT3磷酸化水平显著升高。这可能是因为抑制BACE1活性后，细胞膜上的gp130增加，因此增强了IL-6的下游信号转导。如果将H-IL-6与sgp130共孵育一段时间再添加至培养基中，神经元中STAT3的磷酸化水平会显著降低，这表明sgp130可以与膜结合型gp130竞争性结合H-IL-6，从而阻碍神经元响应IL-6刺激。在兴奋性毒性以及生长因子缺乏的情况下，gp130信号对神经元具有保护作用，因此研究团队使用不完全培养基培养小鼠原代神经元，比较添加或不添加BACE1抑制剂C3的情况下，H-IL-6对神经元的保护作用。结果显示，抑制BACE1提高了神经元对H-IL-6的敏感性，使更多的神经元存活下来。综合上述数据，抑制BACE1的活性不仅可以减少gp130的切割，增强神经元向下游转导IL-6信号的能力，还能够减少sgp130的产生，减少对IL-6反式信号的抑制。这两方面的作用都能够提高神经元对IL-6信号的敏感性。然而，IL-6对神经系统来说是一把双刃剑，虽然在正常发育过程中IL-6可以促进神经发生并促进神经元存活，但是IL-6信号的过度激活会对神经系统造成损伤[7]。考虑到AD患者血清中IL-6的浓度高于健康人，抑制BACE1提高神经元对IL-6的敏感性对AD患者来说可能并不一定是一件好事。抑制BACE1能够影响神经元中IL-6反式信号转导总的来说，这项研究首次清晰地证明了BACE1可以切割gp130产生sgp130，抑制BACE1的活性会导致BACE1对神经元上gp130的裂解减少，增加神经元上gp130的含量并减少大脑中sgp130的含量，这会导致神经元对IL-6信号更加敏感。考虑到已有的研究显示，IL-6信号的过度激活与AD的认知功能下降有关[7]，因此，BACE1活性的强烈抑制可能会通过增强神经元对IL-6信号的敏感性，而导致患者认知能力受损。 Lichtenthaler团队的这一发现，对于BACE1抑制剂的临床开发具有重大意义。例如，可以将临床3期试验中脑脊液或者血液中sgp130减少的程度，与患者的认知衰退幅度进行联合分析，借此寻找到一个安全的sgp130含量范围，针对性地减少BACE1抑制剂的用量。而且，已经有临床前研究表明，将BACE1的活性降低50%或者更少仍然能够减少淀粉样斑块的增加[9]。因此，或许可以找到一个用药方案，既能减少淀粉样斑块也能避免治疗带来的严重副作用。参考文献： 1. McDade E, Voytyuk I, Aisen P , Bateman RJ, Carrillo MC, De Strooper B, et al The case for low‑level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–14. 2. Henley D, Raghavan N, Sperling R, Aisen P , Raman R, Romano G. Prelimi‑ nary results of a trial of Atabecestat in preclinical Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2019;380(15):1483–5. 3. Wessels AM, Lines C, Stern RA, Kost J, Voss T, Mozley LH, et al Cognitive outcomes in trials of two BACE inhibitors in Alzheimer’s disease. Alzhei‑ mers Dement. 2020;16(11):1483–92. 4. Müller SA, Shmueli MD, Feng X, et al. The Alzheimer's disease-linked protease BACE1 modulates neuronal IL-6 signaling through shedding of the receptor gp130. Mol Neurodegener. 2023;18(1):13. Published 2023 Feb 21. doi:10.1186/s13024-023-00596-6 5. Stutzer I, Selevsek N, Esterhazy D, Schmidt A, Aebersold R, Stoffel M.Systematic proteomic analysis identifies beta‑site amyloid precursor protein cleaving enzyme 2 and 1 (BACE2 and BACE1) substrates in pancreatic beta‑cells. J Biol Chem. 2013;288(15):10536–47. 6. Hemming ML, Elias JE, Gygi SP , Selkoe DJ. Identification of β‑secretase (BACE1) substrates using quantitative proteomics. PLoS One.2010;4(12):e8477. 7. Lyra ESNM, Goncalves RA, Pascoal TA, Lima‑Filho RAS, Resende EPF , Vieira ELM, et al Pro‑inflammatory interleukin‑6 signaling links cogni‑ tive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2021;11(1):251 8. McDade E, Voytyuk I, Aisen P , Bateman RJ, Carrillo MC, De Strooper B, et al The case for low‑level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–14

临床1期临床2期

2022-11-17

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《科学》子刊：Aβ生理功能新发现！导致家族性阿尔茨海默病的瑞典型突变APP，竟能提高神经元突触密度！

这项研究的实验结果表明，虽然在长久以来Aβ和APP都被视为造成阿尔茨海默病细胞毒性的关键物质和基因[9,13]，但在生理环境下，APP至少能够通过产生Aβ来促进人类神经元突触的形成。阿尔茨海默病是导致失智症的主要病因，其主要病理特点之一是β淀粉样蛋白（Aβ）形成的Aβ斑块[1-2]。 Aβ是淀粉样前体蛋白（APP）的一类水解产物，根据其肽链长度不同有不同的生理特性。在部分家族性阿尔茨海默病中，编码APP的基因发生了突变，导致其水解得到的Aβ产物也发生了变化[3]。突变产生的Aβ产物会在大脑中沉积，并对神经元产生毒性，因此Aβ至今都被研究者认为在疾病中扮演着重要的角色。近年来，许多阿尔茨海默病药物的都致力于消除Aβ沉积和斑块，其中就包括了著名的aducanumab。但在此之前多数靶向Aβ的药物疗效都不尽人意，有些甚至加重了病人的认知衰退[4-6]。随着越来越多关于Aβ和阿尔茨海默病因果关系的讨论，科学家们正在重新认识和考量Aβ在正常生理条件和疾病条件下的作用。近日，由斯坦福大学Thomas C. Südhof和Marius Wernig领衔的研究团队，在著名期刊SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE上发表重要研究成果[7]。他们发现与表达正常APP基因的神经元相比，携带瑞典型突变APP（能促进β-分泌酶对APP的裂解，从而增加Aβ的产生，进而导致家族性阿尔茨海默病）的神经元突触数量增加约20%，而且敲除APP基因则会减少突触数量和突触连接。这一研究表明，Aβ蛋白与阿尔茨海默病的关系非常复杂。此外，研究人员还认为，这一研究成果也解释了在BACE抑制剂临床试验中观察到的认知障碍现象。论文首页截图为了研究单基因突变对神经元的影响，Südhof团队没有使用之前研究中使用的需要克隆传代和筛选的细胞系，而是通过腺相关病毒转染后，在正常的人类胚胎干细胞和诱导多能细胞中，产生了具有瑞典型突变的APP（K595N/M596L）[8]和正常的APP两种表型，并诱导其分化成兴奋性神经元。瑞典型突变发生在APP的16号外显子上，是导致家族型阿尔茨海默病的遗传因素之一。经过改造的神经元（APPSwe/+）除了携带APP瑞典型突变以外，其余基因序列与野生型神经元（APP+/+）一致。Südhof团队发现，APPSwe/+神经元与APP+/+神经元相比，在表达相同水平的APP同时，伴随着Aβ40和Aβ42的含量的升高（P<0.05）。除此之外，APPSwe/+神经元还表现出磷酸化Tau蛋白水平的升高，但神经元的树突结构和胞体大小并没有很大的变化。 APPSwe/+神经元中Aβ40和Aβ42的含量升高随后Südhof团队通过免疫组化和蛋白印记的实验分析发现，相比于APP+/+神经元，APPSwe/+神经元的突触密度增加了约20%，突触相关的蛋白标志物的表达也提高了20%-80%。这一发现让研究人员大吃一惊，因为Aβ在主流学说中一直被视为阿尔茨海默病的病理性“毒蛋白”，有大量的研究表明Aβ在人体内、老鼠模型和细胞模型中都产生了神经元毒性，会促进谷氨酸受体的胞吞作用以及阻碍记忆的形成[9-12]。 APPSwe/+神经元的突触密度和相关蛋白标志物的表达都有显著上升因此为了进一步验证这一结果，Südhof团队继续进行了电生理实验。而电生理实验的结果表明，APPSwe/+神经元的自发微型兴奋性突触电流（mEPSC）的频率增加了约30%，mEPSC频率的变化是反应突触数量变化的指标之一。之前的研究表明，APP的瑞典型突变会导致β分泌酶（BACE1）的剪切作用增强，进而导致Aβ产物增加。因此Südhof团队为了验证Aβ产物对突触的影响，在两种神经元的培养液中加入了BACE1抑制剂LY2886721。结果发现加入了抑制剂后，APP+/+神经元的突触数量减少了约30%，APPSwe/+神经元中的突触增加也被遏止了（P<0.01）。 BACE1抑制剂会导致神经元的突触数量减少与此同时，电生理学实验结果也表明，BACE1抑制剂的加入会导致mEPSC的频率在APP+/+神经元中减少20%，在APPSwe/+神经元减少40%-60%。如果Aβ产物增加会提升突触的数量，那么APP的缺失就应该有相反的效果。因此Südhof团队对在胚胎干细胞中进行了APP基因的敲除。结果发现敲除了APP基因的神经元突触密度减少了20%-35%，相应的mEPSC频率也减少了20%-30%。由此得出，APP基因的缺失会抑制突触数量的增长和突触功能，而APP的瑞典型突变却有相反的效果。 APP缺失的神经元突触密度降低需要注意的是，由BACE1剪切下来的APP产物并不是唯一的，而这些产物也能够继续分解得到Aβ。通过比较，Südhof团队发现，在APP瑞典型突变的情况下增多，而在APP缺失的情况下减少的产物有三种，它们分别是sAPPβ，C99和Aβ。其中，C99能够水解得到Aβ，而sAPPβ则不能继续水解生成Aβ。因此为了探究具体是哪一种产物会影响神经元突触的变化，研究人员利用HEK293T细胞表达了APP，sAPPβ和C99，并将它们分别加入APP缺失的神经元和APP+/+神经元中，观察它们对这两种神经元的形态和电生理特性的影响。 ADtaxi 回忆「记」程车vol.21 听伦敦国王学院的药理学教授彼得·詹纳解读阿尔茨海默病和帕金森病结果表明外源性APP和C99的加入，使APP+/+神经元的突触密度增加了25%，也使APP缺失的神经元突触密度增加了25%。电生理学结果也表明两种神经元中的mEPSC频率，在加入了外源性APP和C99后都增加了30%。而加入外源性的sAPPβ的神经元与APP缺失的神经元相比，突触密度并没有显著性增加。因为在这三种外源性物质中，只有sAPPβ不能产生Aβ，表达外源性APP和C99的细胞的上清液中，都检测到了Aβ浓度的升高。因此这些结果也表明，Aβ可能是影响神经元突触密度和突触连接的关键物质。外源性APP和C99的加入可以增加神经元突触密度和mEPSC频率这项研究的实验结果表明，虽然在长久以来Aβ和APP都被视为造成阿尔茨海默病细胞毒性的关键物质和基因[9,13]，但在生理环境下，APP至少能够通过产生Aβ来促进人类神经元突触的形成。需要指出的是，此前大部分基于Aβ的动物模型都引入了异常高浓度的Aβ，并且因为使用的转基因技术的差异，导致各个模型的基因背景存在差异[14-15]，不能够很好地模拟真实疾病状态下的Aβ产物。对于这一研究结果，有科学家指出不应该曲解为不能清除AD患者大脑中的Aβ聚集物，毕竟一些临床研究已经证实清除Aβ聚集物对AD患者是有益的[16]。参考文献： [1] Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell. 2019;179(2):312-339. doi:10.1016/j.cell.2019.09.001 [2] Knopman DS, Amieva H, Petersen RC, et al. Alzheimer disease. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):33. Published 2021 May 13. doi:10.1038/s41572-021-00269-y [3] Hampel H, Vassar R, De Strooper B, et al. The β-Secretase BACE1 in Alzheimer's Disease. Biol Psychiatry. 2021;89(8):745-756. doi:10.1016/j.biopsych.2020.02.001 [4] Salloway S, Farlow M, McDade E, et al. A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer's disease. Nat Med. 2021;27(7):1187-1196. doi:10.1038/s41591-021-01369-8 [5] Henley D, Raghavan N, Sperling R, Aisen P, Raman R, Romano G. Preliminary Results of a Trial of Atabecestat in Preclinical Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2019;380(15):1483-1485. doi:10.1056/NEJMc1813435 [6] Egan MF, Kost J, Voss T, et al. Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2019;380(15):1408-1420. doi:10.1056/NEJMoa1812840 [7] Zhou B, Lu JG, Siddu A, Wernig M, Südhof TC. Synaptogenic effect of APP-Swedish mutation in familial Alzheimer's disease. Sci Transl Med. 2022;14(667):eabn9380. doi:10.1126/scitranslmed.abn9380 [8] Citron M, Oltersdorf T, Haass C, et al. Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production. Nature. 1992;360(6405):672-674. doi:10.1038/360672a0 [9] Haass C, Lemere CA, Capell A, et al. The Swedish mutation causes early-onset Alzheimer's disease by beta-secretase cleavage within the secretory pathway. Nat Med. 1995;1(12):1291-1296. doi:10.1038/nm1295-1291 [10] Chapman PF, White GL, Jones MW, et al. Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice. Nat Neurosci. 1999;2(3):271-276. doi:10.1038/6374 [11] Wang Z, Jackson RJ, Hong W, et al. Human Brain-Derived Aβ Oligomers Bind to Synapses and Disrupt Synaptic Activity in a Manner That Requires APP. J Neurosci. 2017;37(49):11947-11966. doi:10.1523/JNEUROSCI.2009-17.2017 [12] Sheng M, Sabatini BL, Südhof TC. Synapses and Alzheimer's disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(5):a005777. Published 2012 May 1. doi:10.1101/cshperspect.a005777 [13] Gallardo G, Holtzman DM. Amyloid-β and Tau at the Crossroads of Alzheimer's Disease. Adv Exp Med Biol. 2019;1184:187-203. doi:10.1007/978-981-32-9358-8_16 [14] Israel MA, Yuan SH, Bardy C, et al. Probing sporadic and familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells. Nature. 2012;482(7384):216-220. Published 2012 Jan 25. doi:10.1038/nature10821 [15] Kondo T, Asai M, Tsukita K, et al. Modeling Alzheimer's disease with iPSCs reveals stress phenotypes associated with intracellular Aβ and differential drug responsiveness. Cell Stem Cell. 2013;12(4):487-496. doi:10.1016/j.stem.2013.01.009 [16]https://www.alzforum.org/news/research-news/cultured-human-neurons-av-spurs-synapse-growth

临床结果

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淀粉样变性	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	日本	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	澳大利亚	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	加拿大	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	丹麦	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	芬兰	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	德国	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	墨西哥	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29
淀粉样变性	临床3期	荷兰	Janssen Research & Development LLC	2015-10-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02569398 (CTgov)	临床2/3期	阿尔茨海默症 \| 淀粉样变性	557	placebo+JNJ-54861911 (Placebo)	觸鹽獵膚衊艱鹹簾簾糧(鏇鬱繭糧範鹹構廠鏇獵) = 醖膚夢積網積觸齋艱繭夢蓋壓鹹鑰鬱餘選鹽餘 (膚膚糧膚襯繭蓋蓋鏇遞, 簾鑰夢餘憲願繭憲積憲 ~ 廠鹽鹹夢膚鹹鏇簾願製) 更多	-	2020-02-10
				JNJ-54861911 (JNJ-54861911 (5 mg))	觸鹽獵膚衊艱鹹簾簾糧(鏇鬱繭糧範鹹構廠鏇獵) = 範網積蓋觸築齋餘憲齋夢蓋壓鹹鑰鬱餘選鹽餘 (膚膚糧膚襯繭蓋蓋鏇遞, 夢獵鹽獵夢廠衊選衊願 ~ 觸艱範積窪簾獵繭簾壓) 更多
NCT02406027 (CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	90	placebo+atabecestat (Double-blind Treatment Phase (Period 1): Placebo)	淵襯艱淵壓餘艱鏇壓壓(壓襯餘憲製鬱願鏇選壓) = 鑰願獵願網網窪鏇願選醖願壓鏇遞範艱鹽醖襯 (窪積衊觸壓廠醖壓願選, 夢艱簾餘獵範壓廠壓鏇 ~ 範鑰顧衊鹽鹽蓋範範淵) 更多	-	2019-09-09
				Atabecestat (Double-blind Treatment Phase (Period 1): Atabecestat 10 mg)	淵襯艱淵壓餘艱鏇壓壓(壓襯餘憲製鬱願鏇選壓) = 廠顧窪壓鑰艱鬱鹽鹽顧醖願壓鏇遞範艱鹽醖襯 (窪積衊觸壓廠醖壓願選, 廠衊鏇膚鑰遞網夢鬱鬱 ~ 蓋衊鏇衊餘範顧積積鹹) 更多
NCT01978548 \| NCT02360657 (ALZ1005, ALZ1008, Pubmed)	临床1期	阿尔茨海默症	-	Atabecestat 10 mg	窪壓夢觸夢鏇顧鹽憲鏇(窪夢製糧蓋餘繭選觸網) = The trend of the reduction was similar across the Aβ1-37, Aβ1-38, and Aβ1-42 fragments in both atabecestat dose groups, consistent with Aβ1-40 鬱艱艱淵選遞築膚顧鬱 (膚鹹廠齋繭糧積膚鹹鑰 ) 更多	-	2018-08-23
				Atabecestat 50 mg
AAIC2016	N/A	阿尔茨海默症	45	JNJ-54861911 10mg	衊鏇鏇鑰鑰願齋遞繭齋(夢膚簾淵獵襯醖餘網膚) = 衊襯糧鏇鏇餘窪鬱淵網選鏇齋齋鹹觸壓範築壓 (鹽蓋廠淵膚積糧鏇鏇齋 ) 更多	-	2016-07-01
				JNJ-54861911 50mg	衊鏇鏇鑰鑰願齋遞繭齋(夢膚簾淵獵襯醖餘網膚) = 艱鹹膚窪餘鑰範簾鬱鹽選鏇齋齋鹹觸壓範築壓 (鹽蓋廠淵膚積糧鏇鏇齋 ) 更多
AAIC2016	N/A	阿尔茨海默症	-	JNJ-54861911 10 mg	糧餘觸鹽遞選糧遞獵窪(積範鏇鏇醖鏇簾鹽鬱範) = 選鹽簾鹹積醖醖淵顧繭築壓繭衊鹹艱艱衊選壓 (膚鬱積齋糧網艱壓積製 )	-	2016-07-01
				JNJ-54861911 50 mg	糧餘觸鹽遞選糧遞獵窪(積範鏇鏇醖鏇簾鹽鬱範) = 廠餘鏇壓憲餘襯觸鹹遞築壓繭衊鹹艱艱衊選壓 (膚鬱積齋糧網艱壓積製 )
54861911ALZ1008 (AAIC2016)	N/A	阿尔茨海默症	-	JNJ-54861911 10 mg	壓鑰糧構淵製積蓋製繭(範襯製鑰簾鏇鹽鏇鏇壓) = Reduction in all 4 Aβ species measured, were similar 製窪淵構簾網膚網顧膚 (築網獵窪壓構壓窪廠襯 ) 更多	-	2016-07-01
				JNJ-54861911 50 mg