IBI3020

《Nature Cancer》2025年度社论曾点评，若仅看会议数量、融资动态与审批清单，实体瘤创新药仿佛迎来又一个黄金年代，但背后是“表面繁荣”与“真实突破”的辩证共生——这一年的核心格局可概括为ADC（A）、双特异性抗体（B）、中国（C）的ABC框架。2026年，随着技术、数据与生物学的深度融合，实体瘤创新药研发已从“数量爆发”转向“质量深耕”，本文结合全球FDA审批数据、国内外企业管线进展及技术突破，深度剖析不同瘤种挑战、靶点竞争、企业格局、技术趋势，为中国企业立项优化与战略布局提供精准参考。一、不同瘤种的挑战与突破性进展 实体瘤研发的核心痛点是瘤种异质性强、耐药机制复杂、未满足需求差异大，结合2025年FDA审批成果、国内外关键临床数据，各主流瘤种的挑战与突破呈现鲜明分层特征，其中肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤为创新最集中领域，同时罕见实体瘤迎来零星突破。肺癌：双抗ADC与TCE破解耐药困局 核心挑战：非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数80%-85%，EGFR/T790M/C797S、MET扩增等复杂耐药突变频发，传统TKI类药物已触及疗效天花板；小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高、预后极差，5年生存率不足7%，多年来缺乏突破性疗法，且免疫检查点抑制剂（ICIs）单药疗效有限。此外，NSCLC中PD-L1表达差异、后线治疗用药结构复杂，也导致不同人群疗效差异显著。 突破性进展： 双抗ADC实现耐药突破：百利天恒EGFR×HER3双抗ADC（BL-B01D1，Iza-bren）作为全球首创且唯一进入III期临床的该类药物，在2025 WCLC公布的肺癌数据中表现惊艳——与奥希替尼一线联用，40例受试者ORR达100%，12个月PFS率92.1%，12个月OS率94.8%；针对既往接受EGFR-TKI治疗未化疗的50例患者，mPFS长达12.5个月，ORR 66.0%，DCR 90.0%，有望破解三代EGFR-TKI耐药难题，该产品已获BMS超84亿美元全球授权，中美40余项临床试验同步推进，2项适应症获CDE优先审评。 TCE疗法改写SCLC治疗格局：泽璟生物DLL3×DLL3×CD3三特异性TCE（ZG006），在2025 ESMO Asia公布的II期数据中，10mg Q2W组ORR 60.0%，30mg Q2W组ORR 66.7%，两组DCR均为73.3%，12个月OS率分别达69.1%和58.2%，安全性良好且无永久停药案例；在晚期神经内分泌癌中，30mg Q2W组ORR达40.9%，DCR 72.7%。2025年9月，ZG006启动全球首个三抗药物III期临床，同年12月将大中华区外全球权益授权艾伯维，成为SCLC领域最具潜力的创新疗法。 精准靶向与免疫治疗双突破：2025年FDA批准多款肺癌新药，其中Telisotuzumab vedotin-tllv（Emrelis）作为首个靶向c-Met蛋白的ADC药物，获批用于c-Met高表达经治非鳞状NSCLC，填补该靶点治疗空白；Sevabertinib（Hyrnuo）、Zongertinib（Hernexeos）、Sunvozertinib（Zegfrovy）分别针对HER2激活突变、HER2酪氨酸激酶结构域突变、EGFR外显子20插入突变，解决罕见突变患者无药可用的困境。此外，PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）获批用于局限期SCLC，成为该亚型几十年来的重要治疗进展；Amivantamab皮下注射剂型（Rybrevant Faspro）获批，覆盖所有已批准肺癌适应症，大幅缩短患者给药时间。 双抗免疫治疗优效验证：康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（ivonescimab），在III期试验（HARMONi-6）中，联合化疗一线治疗晚期sq-NSCLC，mPFS达11.1个月，较替雷利珠单抗联合化疗的6.9个月接近翻倍，疾病进展或死亡风险降低49%，各亚组（无论PD-L1表达、是否伴肝转移）均显著获益，其上市申请已获CDE受理，但需注意，该药物核心阳性数据几乎全部来自中国，受人群背景、对照组强度差异影响，“优于PD-1”不等于“取代PD-1成为全球标准”，OS数据成熟度仍需验证。乳腺癌：内分泌耐药与HER2异质性破解，ADC与口服靶向协同突破 核心挑战：HR+/HER2-乳腺癌占乳腺癌总数60%-70%，内分泌治疗耐药是临床核心痛点，耐药后化疗方案疗效有限且毒性较大；HER2低表达/超低表达人群占HER2阳性乳腺癌的40%-50%，传统HER2靶向药疗效不佳；HER2阳性乳腺癌中，T-DM1/DS-8201耐药后缺乏有效治疗手段，且间质性肺病（ILD）等不良反应发生率较高。 突破性进展： TROP2 ADC填补内分泌耐药空白：2025年FDA批准TROP2靶向ADC药物Datopotamab deruxtecan（Datroway），用于经治的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌，为内分泌治疗耐药患者提供化疗替代选择，打破传统治疗格局。 ESR1靶点精准突破：Imlunestrant（Inluriyo）作为口服雌激素受体拮抗剂，2025年FDA获批用于ESR1突变的ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌，是内分泌治疗领域的精准化尝试，为基因检测指导下的治疗选择增添新证据，实现“突变导向”的个性化治疗。 HER2双表位ADC实现疗效与安全性平衡：中国生物制药TQB2102（正大天晴）作为靶向HER2 ECD2及ECD4双表位ADC，2025 ASCO公布的I期数据显示，6mg/kg及以上剂量组中，HER2阳性乳腺癌ORR 51.3%，HER2低表达乳腺癌ORR 51.5%，HER2高表达结直肠癌ORR 34.8%，HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌ORR 70%，31%的乳腺癌患者在T-DM1/DS-8201耐药后使用仍有效。安全性方面，仅1例（0.55%）2级ILD，发生率远低于同类药物DS-8201（发生率＞10%）。2025年11月，其II期新辅助治疗数据发表于《Journal of Clinical Oncology》，8周期队列tpCR率73.1%，6mg/kg 8周期队列达76.9%，4个队列均满足“疗效优于历史对照”，目前正在开展III期临床，有望重塑HER2 ADC治疗格局。 Enhertu持续拓展边界：2025年FDA批准Enhertu新增HR阳性、HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌适应症，并联合帕妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗；同时，Perjeta的首个可互换生物类似药Poherdy获批，提升HER2阳性乳腺癌治疗的药物可及性。消化道肿瘤：免疫治疗前移与微环境改造，靶点突破与联合策略并行 核心挑战：胃癌/胃食管结合部腺癌免疫原性低，早期诊断率低，多数患者确诊时已处于晚期，传统化疗疗效有限；结直肠癌RAS/BRAF突变耐药普遍，MSI-H/dMMR人群占比低，多数患者对免疫治疗无响应；胰腺癌微环境高度抑制，肿瘤 stroma 细胞占比高，药物递送困难，5年生存率＜10%，是实体瘤中最难攻克的瘤种之一；食管癌（尤其是食管鳞癌）缺乏精准靶向药物，后线治疗选择稀缺。 突破性进展： 免疫治疗前移至围手术期：2025年FDA批准Imfinzi（durvalumab）联合化疗，作为新辅助及辅助治疗用于可切除的胃癌和胃食管结合部腺癌，将免疫治疗从晚期推进至早期，为患者争取治愈机会，这是消化道肿瘤免疫治疗的重要里程碑（回溯素材：2025 FDA肿瘤审批盘点）。 KRAS突变靶向联合突破：Lumakras联合帕尼单抗获批用于KRAS G12C突变结直肠癌，打破KRAS突变“不可成药”的传统认知；Yervoy联合Opdivo获批用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，扩大双免疫治疗在肠癌中的应用范围。 Claudin18.2靶点多点突破：作为胃癌/胰腺癌的明星靶点，Claudin18.2的ADC、双抗、CAR-T多技术路线并行，中国企业处于全球领先地位。信达生物CLDN18.2 ADC（IBI343）作为代表性产品，展现出良好的胃癌治疗潜力，成为中国创新药在该靶点的核心布局。 食管癌精准治疗突破：百利天恒BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）的2项适应症（复发性或转移性鼻咽癌、复发性或转移性食管鳞癌）获CDE优先审评，上市申请已受理，填补食管鳞癌精准治疗空白；君实生物EGFR×HER3双抗ADC（JS212）中美双报，加速全球研发进程。其他实体瘤：难治靶点与罕见瘤种迎来零星突破 除上述主流瘤种外，2025-2026年其他实体瘤也迎来重要进展，主要集中于难治靶点和罕见瘤种： 胰腺癌：KRAS G12D抑制剂、ATR抑制剂等DDR（DNA损伤修复）策略成为新方向，2026年将有多项关键临床数据披露，试图破解胰腺癌微环境抑制难题。 肝癌：GPC3 CAR-T疗法取得突破，国内已有产品申报上市，疾病控制率达42%；同时，PD-1/VEGF双抗（如康方AK112）在肝癌中的临床数据逐步披露，为晚期肝癌提供新选择。 神经系统实体瘤：Dordaviprone（Modeyso）作为首创蛋白酶激活剂，2025年FDA获批用于1岁及以上携带H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（一种预后极差的儿童脑肿瘤）；Mirdametinib（Gomekli）获批用于2岁及以上伴有症状的神经纤维瘤病1型（NF1）丛状神经纤维瘤，为儿童罕见实体瘤提供新的系统治疗选择。 其他：派安普利单抗获批用于复发或转移性鼻咽癌；Vimseltinib（Romvimza）获批用于有症状的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）；Keytruda皮下注射剂型（Keytruda Qlex）获批，覆盖所有已批准的实体瘤适应症，优化患者治疗体验。二、靶点竞争：成熟靶点迭代，新靶点突围 结合GlobalData数据库分析及2025-2026年管线进展，实体瘤靶点领域呈现“成熟靶点红海竞争、新兴靶点差异化突围、热门靶点理性回归”的格局，核心特征是“靶点无颠覆性创新，创新集中于技术优化与组合策略”，这与《Nature Cancer》提出的“低垂果实已摘完”的行业现状高度契合——癌症的关键通路已被一轮轮扫过，后续创新更多是剂量学优化、递送效率提升、联合策略微调。靶点分类及竞争格局 成熟靶点（红海）以HER2、EGFR、TROP2、PD-1/PD-L1为代表，竞争呈现白热化态势，ADC与双抗双线并行发展，全球在研项目超150个，其中中国在研数量位居全球第一，合计占比约50%。其中PD-1/PD-L1单抗竞争尤为激烈，国内已有10余款产品获批，进入“内卷式竞争”阶段；HER2靶点的细分赛道（双表位、低表达）成为当前竞争焦点。据GlobalData数据显示，2024年上市原研药（新靶点）仅占31%，却创造了41%的肿瘤学收益（约1190亿美元），可见成熟靶点药物仍是当前肿瘤药物市场的主力。该领域的突破性事件包括：百利天恒EGFR×HER3双抗ADC获得BMS 84亿美元全球授权，刷新了国产创新药授权纪录；HER2-low/ultralow细分市场崛起，TQB2102、Enhertu等产品充分验证了该赛道的价值；PD-1/VEGF双抗成为PD-1单抗的重要迭代方向，中国相关管线全球占比高达92%。 新兴热门靶点（蓝海）涵盖CD276(B7-H3)、Claudin18.2、GPRC5D、CD47、CD137(4-1BB)，当前布局以ADC、CAR-T、双抗为主，中国在研管线占比均超过60%，展现出较强的布局优势。具体来看，CD137（4-1BB）靶点存在明显跟风现象，目前有42种候选药物处于I-III期，其中包含12种单克隆抗体、30种多特异性抗体；CD47靶点单克隆抗体临床接连失利，双特异性抗体成为该靶点的转型方向，当前I期候选药物共22种，半数为CD47×PD-L1等组合形式；CD276（B7-H3）单克隆抗体均以失败告终，ADC成为该靶点突破的关键方向。相关突破性事件有：CD276 ADC在小细胞肺癌（SCLC）中有3个产品进入III期，成功突破单抗失败的困境；Claudin18.2成为胃癌/胰腺癌领域的明星靶点，信达IBI343、科济药业CAR-T等相关产品推进顺利；GPRC5D×CD3双特异性抗体（talquetamab）实现“癌细胞-T细胞衔接”，齐鲁QLS4131（GPRC5D/BCMA/CD3三抗）在多发性骨髓瘤治疗中展现出良好疗效。 耐药相关靶点主要包括CDK2、KRAS G12D、EP300/CBP、MET，该领域以小分子与降解剂并行发展，竞争核心为差异化布局。其中CDK2抑制剂主要针对CCNE1扩增实体瘤，可有效解决CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌后的耐药问题，目前临床在研产品达17种；KRAS G12D、G12V等非G12C突变靶点，全球在研项目较少，中国企业的布局具备明显的差异化优势。该领域的关键信息包括：CDK2抑制剂成为小分子药物的新热门，预计2026年将有多项I-II期临床数据披露；首个c-Met ADC（Telisotuzumab vedotin-tllv）获得FDA批准，填补了MET高表达非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗空白；泛KRAS抑制剂研发进程加速，试图覆盖全亚型突变，进一步解决耐药问题。 免疫调节靶点以IL-2、TIGIT、LAG-3、VEGF为代表，当前双抗/三抗已成为主流布局方向，其中PD-1/IL-2、PD-1/TIGIT、PD-1/VEGF等组合是核心研发方向。中国在该领域优势显著，PD-1/VEGF、PD-L1/VEGF双抗管线全球占比分别达92%和89%，形成了明显的技术壁垒。需要注意的是，TIGIT抑制剂集体受挫，提示单一免疫检查点抑制已达到发展瓶颈。相关突破性事件有：君实生物PD-1/IL-2双抗JS213客观缓解率（ORR）达35%，可优先激活肿瘤浸润T细胞，对免疫耐药患者具有治疗效果；信达生物IBI363（PD-1/IL-2α-bias双抗）实现了降毒增效，联合贝伐珠单抗在结直肠癌治疗中展现出良好潜力；2025年初，5款TIGIT抑制剂III期临床同时失败，推动行业从单一抑制策略转向组合治疗策略。值得关注的关键事件 TIGIT抑制剂集体受挫：单一免疫靶点时代落幕——2025年初，全球5款TIGIT抑制剂资产在多个癌症适应症中处于活跃III期试验阶段，随后均宣告失败，耗费数十亿美元研发资金。这一事件警示企业：单一免疫检查点抑制已难以突破疗效瓶颈，未来免疫治疗的核心是“多靶点协同”，PD-1/IL-2、PD-1/VEGF等双抗组合，或IO+ADC联合策略，将成为免疫治疗的主流方向。 CD47赛道理性回归：双抗成为转型关键——尽管CD47靶点I期候选药物达22种，但单克隆抗体临床数据不及预期，多数企业转向双特异性抗体（如CD47×PD-L1、CD47×HER2），试图降低毒性、提升疗效。这提示企业：在热门靶点布局中，需规避“跟风式研发”，聚焦差异化技术路线，避免重蹈TIGIT、CD47单抗的覆辙。 ADC靶点无革新，药物工程学成核心竞争力——《Nature Cancer》明确指出，2025年ADC的主角仍是TROP2、HER2、NaPi2b等成熟靶点，并无横空出世的新靶点，真正的创新在于“药物工程学”：payload（有效载荷）、linker（连接子）、DAR值、空间构型、释放动力学的优化，让ADC从“类化疗”向“药物拓扑学”演进，核心目标是“在有限选项里，把对癌细胞的毒性打得更准一点”。这对企业立项的启示是：ADC领域无需盲目追求新靶点，聚焦成熟靶点的工程学优化，更易实现临床突破与商业化成功。 双靶点协同爆发：双抗ADC成为耐药破解关键——EGFR/c-Met、HER2/HER3等双靶点组合，在克服肿瘤靶点异质性、破解耐药中展现显著优势，双抗ADC成为最优方案之一。中国生物制药TQB6411（EGFR/c-Met双抗ADC）处于全球第一梯队，百利天恒BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）获全球大额授权，提示该赛道具有极高的立项价值。三、企业竞争格局 结合2025年FDA审批结果、License-out交易数据、管线进展，实体瘤创新药企业竞争呈现“全球梯队清晰、中国企业崛起”的格局——中国已在双抗、ADC领域从“追随者”转变为“全球供给者”，成为2025年全球肿瘤新药研发的核心亮点，而全球第一梯队仍由跨国药企（MNC）主导，聚焦商业化与前沿技术布局。全球竞争梯队 第一梯队为全球领导者，代表企业包括罗氏/基因泰克、BMS、默沙东、第一三共，该梯队拥有成熟的商业化体系和全球临床网络，2024年肿瘤学收益占全球40%以上，同时技术储备深厚，在ADC领域（如第一三共DS-8201）、IO疗法领域（如默沙东K药）、双抗领域（如罗氏）均处于全球领先地位，且具备强大的大额License-in/out能力，例如BMS曾斥资84亿美元授权百利天恒BL-B01D1。2026年，该梯队的战略重点聚焦于双抗ADC、IO+ADC联合疗法的布局，优化皮下注射剂型（如K药、Amivantamab皮下剂型），并通过收购创新biotech，补充AI药物、三抗等前沿管线。 第二梯队由中国龙头企业与全球新锐企业组成，代表企业有百济神州、恒瑞医药、百利天恒、康方生物，其核心优势在于主导中国市场，商业化能力强劲，其中恒瑞医药、百济神州拥有完善的国内销售网络，同时在双抗、ADC领域处于全球领先水平，百利天恒的双抗ADC、康方生物的双抗均为全球首创，且全球授权能力突出，百利天恒、三生制药等企业均实现了大额License-out。2026年，该梯队将重点推进双抗/三抗出海及中美双报，布局Claudin18.2、CD276等差异化靶点，同时加速AI药物开发，布局下一代IO疗法。 第三梯队为细分赛道创新者，代表企业包括信达生物、三生制药、泽璟生物、齐鲁制药、映恩生物，该梯队在双抗、ADC、TCE等细分赛道技术领先，其中三生制药的SSGJ-707创下60.5亿美元的授权纪录，且聚焦差异化管线，泽璟生物的ZG006（三抗TCE）、齐鲁制药的QLS4131（三抗TCE）均为全球首创，同时与MNC合作紧密，如映恩生物与BNTX合作布局IO+ADC联合疗法。2026年，该梯队的战略重点是推进双抗单药国际化及关键临床研究，拓展IO+ADC联合疗法，并探索CD47双抗、KRAS G12D等新靶点。 第四梯队为初创biotech企业，例如微滔生物、易慕峰、岸迈生物、嘉和生物，其核心优势在于聚焦In vivo CAR-T、三抗、AI药物等前沿技术，拥有独特的技术平台，如岸迈生物的FIT-Ig双抗平台、微滔生物的T-LNP递送平台，且以早期管线布局为主，依赖融资与合作推进研发工作。2026年，该梯队将重点推进早期管线的临床研究，获取初步临床数据，通过寻求MNC合作或License-out解决资金与商业化难题，并聚焦单一细分赛道，打造自身核心竞争力。中国企业竞争格局 双抗领域绝对领先，License-out交易活跃——中国PD-1/VEGF、PD-L1/VEGF双抗管线全球占比分别达92%和89%，形成显著技术壁垒；历史上双抗领域License-out交易首付款前15位中，8项为中国管线直接对外授权，其中前5位全部由中国双抗资产主导。三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707与辉瑞合作，创下首付款12.5亿美元、里程碑60.5亿美元的授权纪录，刷新国产创新药出海新模式；康方生物依沃西单抗、百利天恒BL-B01D1等产品，均实现全球大额授权，彰显中国双抗赛道的绝对优势。 ADC领域弯道超车，全球首创产品涌现——中国在研ADC数量全球第一，占比超50%，其中双抗ADC、双载荷ADC为中国企业全球首创。百利天恒BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）获BMS 84亿美元授权，在实体瘤中展现突破性疗效；康弘生物KH815（TROP2双载荷ADC）、信达生物IBI3020（CEACAM5双载荷ADC），采用双载荷设计（TOP1i+RNA POL IIi等），实现双重杀伤机制，克服耐药，处于全球研发第一梯队；中国生物制药TQB2102（HER2双表位ADC）、TQB6411（EGFR/c-Met双抗ADC），均处于全球领先研发阶段。 IO+ADC联合疗法先锋，主导全球研发方向——2026年将成为二代IO（PD-1/IL-2、PD-1/TIGIT等双抗）与ADC联合疗法的核心创新源头。国泰海通预测，BNTX&映恩生物、辉瑞&三生制药、BMS&百利天恒及明慧生物，将率先启动PD(L)1/VEGF双抗联合ADC的早期临床研究并公布数据；君实生物、荣昌生物、华海药业等二代IO资产，及石药集团、复宏汉霖等广谱ADC，仍存在对外授权窗口期，进一步巩固中国在该领域的领先地位。 临床资源优势显著，中美双报提速——中国肺癌、胃癌、食管癌等实体瘤高发，临床患者资源丰富，且人群背景与全球其他地区存在差异，中国临床数据更具代表性（如依沃西单抗的III期数据主要来自中国，仍获全球认可）。百利天恒、君实生物、信达生物等企业，采用“中美同步临床”策略，缩短上市周期，降低审批风险，加速产品全球化进程。关键竞争特点 License-out模式升级，从早期授权向后期授权转变——国产创新药License-out已从“早期管线授权”（临床前/I期），转向“临床后期/商业化阶段授权”，首付款从数千万美元跃升至10亿美元级别（百利天恒84亿美元、三生制药12.5亿美元），授权模式从“单纯授权”转向“共同开发+区域权益划分”（如百利天恒保留BL-B01D1中国权益，将全球其他权益授权BMS），实现利益最大化。 差异化策略成生存关键，避开红海竞争——头部企业纷纷避开HER2、EGFR、PD-1等红海靶点，聚焦细分赛道：康方生物聚焦PD-1/CTLA4、PD-1/VEGF全球首创双抗，单药对比K药取得优效结果；信达生物LAG-3/PD-L1双抗瞄准PD-1耐药人群，构建联合疗法生态；百利天恒专注双抗ADC平台，打造全球首创产品管线；泽璟生物聚焦三抗TCE，成为SCLC领域全球领跑者。 AI药物开发加速，成为研发新引擎——全球AI驱动的生物技术公司Generate Biomedicines，其AI优化抗体GB-0895（靶向TSLP）已启动III期临床，AI参与其20% CDR及部分Fc区改造；中国企业如英矽智能、药明康德、百利天恒等，加速布局AI驱动药物发现，2026年有望实现“无人工干预AI生成分子进入PCC”，缩短研发周期、降低成本，成为企业竞争的新赛道。四、技术趋势与核心挑战1. 双抗ADC：精准杀伤2.0时代，中国企业全球领跑 技术核心：融合双特异性抗体的“双靶点靶向”与ADC的“精准杀伤”优势，实现肿瘤信号通路双重抑制与精准杀伤，解决单一靶点ADC的耐药与靶点异质性问题，核心创新在于“双抗结构设计”与“药物工程学优化”（而非靶点创新）。 代表产品与进展：百利天恒BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC），全球首个申报上市的双抗ADC，获BMS 84亿美元授权；中国生物制药TQB6411（EGFR/c-Met双抗ADC），研发进度处于全球第一梯队，全球同类药物均处于I期阶段；君实生物JS212（EGFR×HER3双抗ADC），中美双报，加速全球研发进程。 核心优势：相较于单一靶点ADC，双抗ADC可同时结合肿瘤细胞表面两个靶点，提升靶向性、降低脱靶毒性，同时克服单一靶点耐药；相较于双抗单药，ADC的毒素载荷可实现“靶向杀伤+旁观者效应”，提升疗效。 核心挑战：结构复杂性导致生产质控难度增加，双重抗原表达差异可能影响疗效一致性；毒素载荷与连接子的优化难度大，需平衡疗效与毒性；目前无产品上市，临床转化风险仍需验证。2. 下一代IO疗法：从单一抑制到肿瘤微环境重塑 技术核心：摆脱传统PD-(L)1/CTLA4单一免疫检查点抑制的局限，通过双抗/三抗组合（如PD-1/IL-2、PD-1/VEGF、PD-1/VEGFA/CTLA-4），同时实现“免疫激活+微环境改善”，解决ICIs耐药问题，核心是“多靶点协同调控免疫微环境”。 代表产品与进展：君实生物JS213（PD-1/IL-2双抗），优先刺激肿瘤浸润CD8+T细胞，对外周血T细胞和NK细胞影响较小，I期ORR达35%，DCR达75%，对免疫耐药、pMMR型肿瘤有效；信达生物IBI363（PD-1/IL-2α-bias双抗），通过结构改造降低IL-2毒性，联合贝伐珠单抗在结直肠癌中ORR达23.5%，无肝转移联合组ORR达38.7%；基石药业CS2009（PD-1/VEGFA/CTLA-4三抗），多维度调控肿瘤微环境，I期RP2D及高剂量组ORR达25.0%，DCR达71.4%，II期临床覆盖9个实体瘤适应症。 核心优势：相较于单一IO疗法，下一代IO疗法可同时解决“免疫激活不足”与“肿瘤微环境抑制”两大痛点，提升疗效、克服耐药；双抗/三抗单分子设计，相较于联合用药，可降低给药剂量、减少不良反应，提升患者依从性。 核心挑战：毒性控制难度大，IL-2相关毛细血管渗漏综合征、CTLA-4相关免疫相关不良反应（irAEs）风险高，需通过结构优化降低系统毒性；临床数据多来自中国，全球适用性待验证；OS改善难度大，多数产品仅实现PFS提升，未达到“改写肿瘤自然史”的目标。3. AI药物设计：从辅助优化到主导分子生成 技术突破：AI已从“辅助优化抗体/小分子结构”，向“自主生成药物分子”演进。Generate Biomedicines的Chroma蛋白质生成模型，可通过准线性计算缩放对完整复合物进行建模，实现任意条件采样，其优化的抗体GB-0895（靶向TSLP）已启动III期临床，AI参与其20% CDR及部分Fc区改造；2026年，有望出现“无人工干预、仅由AI生成确定的分子进入PCC”，开启传统创新药全新起点。 应用场景：抗体亲和力成熟、双抗结构设计（解决链错配问题）、ADC连接子与payload优化、耐药突变预测、临床前药理药效筛选，可大幅缩短研发周期（从传统5-7年缩短至2-3年）、降低研发成本（减少临床前实验次数）。 代表企业与进展：全球层面，Generate Biomedicines、Insilico Medicine（英矽智能）处于领先；中国层面，药明康德、英矽智能、百利天恒、盛世君联等企业，已将AI应用于双抗、ADC药物设计，加速管线推进。 核心挑战：AI模型可解释性不足，难以明确“分子结构与疗效”的关联，临床转化成功率待验证；高质量临床与临床前数据稀缺，限制模型泛化能力；AI生成的分子可能存在“专利风险”与“生产可行性问题”，需与传统研发平台结合验证。4. 实体瘤CAR-T与TCE疗法：从血液瘤向实体瘤跨越 TCE疗法进展：作为新兴免疫抗体疗法，通过衔接肿瘤细胞与T细胞，触发T细胞激活，实现精准杀伤，在SCLC、多发性骨髓瘤等领域展现强大潜力。泽璟生物ZG006（DLL3×DLL3×CD3三特异性TCE），成为全球首个启动III期临床的三抗药物，授权艾伯维；齐鲁制药QLS4131（GPRC5D/BCMA/CD3三特异性TCE），在RRMM中I期ORR达60%，30µg/kg队列VGPR≥100%，BCMA靶向CAR-T失败患者仍可获益。 实体瘤CAR-T突破：核心突破在于“靶点选择”与“递送技术优化”，聚焦GPC3（肝癌）、Claudin18.2（胃癌）、B7-H3（泛实体瘤）等实体瘤特异性靶点；In vivo CAR-T技术（体内生成CAR-T）兴起，解决传统CAR-T“成本高、生产周期长、难以标准化”的痛点。微滔生物GT801（CD19 In vivo CAR-T），通过T细胞靶向LNP递送mRNA，治疗NHL患者耐受良好，无脱靶隐患；易慕峰IMV101（CD19 In vivo CAR-T），单次静脉注射即可实现体内CAR-T持续扩增，临床前显示长效抑瘤效果。 核心挑战：实体瘤异质性强，单一靶点CAR-T/TCE难以覆盖所有肿瘤细胞；肿瘤微环境高度抑制，CAR-T细胞归巢困难、易耗竭；TCE疗法存在细胞因子释放综合征（CRS）风险，需优化剂量与给药方案。5. “低垂果实已摘完”，颠覆性创新稀缺 《Nature Cancer》明确指出，癌症的关键通路已被一轮轮扫过，后续创新更多是剂量学优化、递送效率提升、联合策略微调，而非颠覆性新靶点、新机制的发现。2025年全球肿瘤新药数量众多、优质药物不少，但“改写肿瘤自然史”的药物极少，多数药物仅实现疗效小幅提升或剂型优化，难以实现突破性进展，这也导致企业研发投入回报率下降，III期失败率高企。6. 耐药机制复杂，单一疗法难以长期有效 实体瘤耐药是多维度、多通路协同作用的结果，包括靶点突变（如EGFR C797S）、信号通路代偿（如MET扩增）、肿瘤微环境改变（如免疫抑制细胞浸润）、免疫逃逸（如PD-L1高表达）等，单一疗法难以覆盖所有耐药机制，导致患者长期获益有限。这要求企业在立项时，需提前布局“联合策略”，而非单纯聚焦单药研发。7. 临床转化效率低，投资回报周期延长 热门靶点（如TIGIT、CD47）临床数据不及预期，III期失败率高企；双抗、ADC等复杂技术的临床转化难度大，结构复杂性导致疗效与安全性难以平衡；AI药物设计的临床转化成功率仍待验证，多数AI生成分子仍处于临床前阶段。此外，肿瘤药物临床研发成本高昂（单药III期成本超10亿美元），投资回报周期延长至10年以上，对企业资金实力与研发能力提出更高要求。8. 生产与质控难度大，产业化门槛高 双抗、双抗ADC、三抗等复杂药物，结构复杂、生产工艺难度大，存在链错配、纯度不足等问题，质控标准难以统一；AI生成的分子可能存在生产可行性问题，需优化生产工艺；In vivo CAR-T的递送技术（如LNP、慢病毒载体），仍面临“递送效率低、脱靶风险”等问题，产业化难度较大。五、未来中国创新药企业的机会细分靶点深耕：避开红海，聚焦未满足需求 HER2-low/ultralow细分赛道——HER2低表达/超低表达人群占HER2阳性乳腺癌的40%-50%，传统HER2靶向药疗效不佳，目前仅有Enhertu、TQB2102等少数产品布局，中国在研项目占比超70%，差异化空间大。企业可聚焦HER2双表位ADC、HER2×CD47双抗等方向，解决HER2异质性问题，同时降低ILD等不良反应发生率。 KRAS非G12C突变靶点——KRAS G12C抑制剂已实现临床突破，但G12D、G12V等非G12C突变靶点，全球在研项目较少，而这类突变在结直肠癌、胰腺癌中占比更高，未满足需求大。中国企业可布局“泛KRAS抑制剂”或“KRAS G12D抑制剂”，结合DDR策略（如ATR抑制剂），提升疗效，打造差异化优势。 免疫抑制因子组合靶点——TIGIT抑制剂集体受挫后，PD-1/IL-2、PD-1/LAG-3、TIGIT/PD-1/IL-15等组合靶点，成为免疫治疗的新方向，核心是通过多靶点协同解决单一IO耐药问题。其中信达生物IBI323（LAG-3/PD-L1双抗）等产品已进入临床阶段，聚焦PD-1耐药人群，为免疫治疗提供新的突破路径，中国企业在该领域布局积极，管线数量全球领先。 数据来自摩熵数科数据库 会议推荐 BioShowCaseX 2026 创新药开发合作大会！将于2026 年 6 月 10-11 日落地苏州，会议由增量原力咨询主办，摩熵数科、金伯达咨询、药友之家联合主办，以研发项目资源合作・靶点赛道趋势预判为核心，汇聚数百家企业决策层，打造一场集思想碰撞、资源对接、趋势研判于一体的创新药开发合作大会，我们诚挚邀请您拨冗出席，一同破解行业发展痛点，共绘创新药开发新蓝图。 CPHI思享会-2026生物药创新与产业大会将于2026年4月23-24日在上海张江海科雅乐轩酒店盛大启幕。大会创新设置“细胞治疗”与“ADC药物”双轨并行议程，聚焦In Vivo  CAR-T等前沿技术突破、工艺优化升级、CMC全流程质控及商业化落地策略等核心议题，开展深度研讨与经验分享。

3月11日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，信达生物制药（苏州）有限公司两款 1 类治疗用生物制品——IBI3005（受理号：CXSL2600320）与IBI3014（受理号：CXSL2600318）的新药临床申请同步获受理。两款药物均为新一代双抗 ADC（双特异性抗体偶联药物），分别靶向 EGFR/HER3 与 TROP2/PD-L1，标志着信达生物在实体瘤创新疗法领域的技术布局再下一城，也为中国晚期实体瘤患者带来了精准治疗的新希望。 一、双抗 ADC 同日登场：信达生物实体瘤管线再添重磅砝码 本次获受理的两款药物均为信达生物自主研发的 1 类新药，聚焦晚期实体瘤这一未被满足的临床需求： IBI3005：全球首创的EGFR/HER3 双抗 ADC，通过双特异性抗体同时结合 EGFR 和 HER3 两个肿瘤相关抗原，精准富集于肿瘤细胞后释放喜树碱衍生物载荷，抑制 DNA 拓扑异构酶 I 活性，诱导肿瘤细胞凋亡。该药物已在海外启动 Ⅰ 期临床研究，拟入组 198 例受试者，预计 2027 年完成初步数据读出。 IBI3014：创新TROP2×PD-L1 双抗 ADC，将 TROP2 介导的肿瘤细胞杀伤与 PD-L1 免疫检查点阻断功能整合于单一分子，通过可裂解连接子偶联新型拓扑异构酶 I 抑制剂 NT1。临床前数据显示，其在不同 TROP2/PD-L1 表达水平的肿瘤模型中展现出更优的细胞杀伤活性，且耐受性良好，食蟹猴最高非严重毒性剂量达 50 mg/kg。 两款药物的同步受理，不仅是信达生物在双抗 ADC 赛道的集中发力，更体现了其 “双轮驱动、全球创新” 的研发战略 —— 从单一靶点到双靶点协同，从传统 ADC 到免疫激活型 ADC，逐步构建起覆盖多癌种的实体瘤治疗矩阵。二、技术突破：双抗 ADC 如何破解实体瘤治疗痛点 相较于传统 ADC，信达生物的两款双抗 ADC 在设计上实现了关键突破，精准回应实体瘤治疗的核心挑战：1. IBI3005：EGFR/HER3 双靶点锁定，克服耐药与脱靶毒性 EGFR 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤的核心驱动因素，但 HER3 激活是 EGFR-TKI 耐药的重要机制。IBI3005 的双抗设计实现了： 精准靶向：同时结合 EGFR 和 HER3，优先富集于双阳性肿瘤细胞，降低对正常组织的脱靶毒性； 信号阻断：不仅通过载荷杀伤肿瘤细胞，还能阻断 EGFR/HER3 信号通路，抑制肿瘤增殖与转移； 耐药应对：针对 EGFR-TKI 耐药患者，有望成为后线治疗的新选择，填补临床空白。2. IBI3014：TROP2×PD-L1 协同，实现 “化疗 + 免疫” 双重效应 TROP2 在肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中高表达，而 PD-L1 是免疫检查点抑制剂的核心靶点。IBI3014 的创新设计将两者结合： 双重杀伤：一方面通过 TROP2 介导的内吞释放 NT1 载荷，直接杀伤肿瘤细胞；另一方面阻断 PD-L1，解除免疫抑制，激活 T 细胞抗肿瘤免疫； 广谱覆盖：临床前数据显示，其对不同 TROP2/PD-L1 表达水平的肿瘤均有效，可覆盖更广泛的患者人群； 安全性优化：新型连接子与载荷设计降低了全身毒性，食蟹猴毒理研究显示良好耐受性，为临床剂量爬坡提供了保障。三、行业视角：中国双抗 ADC 从跟跑到领跑的关键一步 双抗 ADC 被视为下一代抗肿瘤药物的核心方向，兼具双抗的精准靶向与 ADC 的强效杀伤优势。信达生物此次两款药物的同步受理，正是中国创新药企业在该领域的重要突破： 技术壁垒：信达生物已建立起完善的双抗与 ADC 技术平台，涵盖双特异性抗体设计、连接子优化、载荷筛选等核心环节，为后续管线拓展奠定了基础； 管线协同：除 IBI3005 与 IBI3014 外，公司还布局了 CEACAM5 双载荷 ADC（IBI3020）、FRα 双表位 ADC（IBI3010）等多款创新品种，形成了差异化的 ADC 管线矩阵； 全球竞争力：IBI3005 已率先启动海外临床，IBI3014 的临床前数据亮相 2025 AACR 年会，彰显了中国双抗 ADC 技术的全球竞争力，为后续出海奠定了基础。 业内专家指出，随着两款药物进入临床阶段，信达生物有望在 EGFR 耐药 NSCLC、TROP2 阳性实体瘤等领域实现突破，为中国患者带来与全球同步的创新治疗方案，也将推动中国双抗 ADC 产业从 “跟跑” 向 “领跑” 迈进。四、未来展望：临床推进与商业化价值可期 根据研发规划，IBI3005 与 IBI3014 将在国内启动 Ⅰ 期临床研究，评估安全性、耐受性与初步抗肿瘤活性。若临床数据积极，两款药物有望成为国内首个获批的 EGFR/HER3 双抗 ADC 与 TROP2×PD-L1 双抗 ADC，分别覆盖 EGFR 耐药 NSCLC、三阴性乳腺癌、肺癌等高发实体瘤。 从商业化角度看，中国晚期实体瘤治疗市场规模超千亿元，EGFR 耐药与 TROP2 阳性患者群体庞大，两款药物的潜在市场空间广阔。信达生物凭借已商业化的信迪利单抗、托莱西单抗等产品建立的商业化网络，将为后续新药的市场推广提供有力支撑。 信达生物相关负责人表示，公司将持续聚焦未被满足的临床需求，加速双抗 ADC 等创新疗法的临床推进，让中国原研创新药早日惠及更多患者。 总结：从 PD-1 抑制剂到双抗 ADC，信达生物的每一步都在书写中国创新药的新可能。两款双抗 ADC 的同步受理，不仅是一家企业的研发里程碑，更是中国生物医药产业在实体瘤治疗领域的集体突围 —— 当精准靶向与免疫激活的技术创新不断落地，中国患者终将迎来更多治愈的希望。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。