IBI3020

ADC已经成为肿瘤治疗领域最受关注的方向之一。从HER2阳性乳腺癌到HER2-low，再到肺癌、胃癌以及TROP2、Nectin-4、FRα等多个新兴靶点，ADC正在不断改写实体瘤治疗格局。而在这一轮快速发展的浪潮中，真正推动ADC发生代际跃迁的，已经不再只是抗体本身，而更多来自payload biology的进化。 尤其是以DXd、SN-38为代表的TOP1抑制剂payload，几乎重新定义了现代实体瘤ADC的临床表现。无论是T-DXd在HER2阳性和HER2-low乳腺癌中的成功，还是Dato-DXd、sacituzumab govitecan等产品不断扩展的适应证，都说明ADC领域已经进入了一个由TOP1 payload主导的新阶段。 但与此同时，一个越来越明显的问题也开始浮现：如今的ADC研发，正在快速走向payload同质化。 👀在刚刚结束的ESMO BC 2026会议上，有两篇关于ADC序贯治疗的研究再次提醒我们，payload相关耐药可能正在成为ADC序贯治疗失败的重要机制之一 （1）Hamilton EP, et al. HER3-DXd（patritumab deruxtecan）研究（ESMO BC 2026 Abstract 422RO） 这项Ⅱ期研究评估了HER3-DXd在不同ADC暴露背景下转移性乳腺癌中的活性，结果显示其疗效高度依赖既往Topo1i ADC暴露状态： 在ADC-naïve患者中，无论HR+/HER2−还是TNBC均观察到较有意义的活性（ORR分别约39.3%和25%，mPFS 6.8个月和3.0个月），提示HER3作为ADC靶点具有一定潜力； 但在既往接受Topo1i ADC治疗后的患者中，HER3-DXd疗效明显下降（ORR仅约5%，mPFS约2.6–3.0个月），尤其既往T-DXd治疗后的HER2+人群几乎无效（mPFS 1.4个月）。 该研究明确提示：即使进行了HER2到HER3的“target switching”，而保留相同的DXd载荷，依然可能存在显著交叉耐药，说明ADC序贯治疗中限制后续疗效的可能更多是payload biology而非抗原靶点本身。此外研究中仍观察到ILD相关死亡事件，也提示连续DXd暴露可能带来累积肺毒性风险。 （2）Tarantino P, et al. SATEEN trial（SG + trastuzumab，ESMO BC 2026 LBA4） SATEEN是一项探索SG联合曲妥珠单抗用于既往T-DXd治疗失败HER2+转移性乳腺癌的Ⅱ期研究，结果为阴性：在中位接受5线HER2治疗的高度经治患者中，联合方案ORR仅3.7%，27例患者中仅1例确认PR，中位PFS仅2.3个月，研究因未达到预设ORR终点而在中期分析时提前终止。 该结果的重要性在于，它不仅提示T-DXd失败后HER2+患者对后续ADC的敏感性可能非常有限，也说明即使从HER2-DXd切换到TROP2-SN38并联合HER2 blockade，依然难以恢复有效抗肿瘤活性。 这同样提示着ADC耐药可能并非单纯由靶点逃逸导致，而可能涉及Topo1i类payload的广泛交叉耐药、ADC胞内转运障碍以及更深层次的“platform-level resistance（平台级耐药），对当前ADC sequencing策略提出了重要挑战。 💊最近发表于CCR的一篇文章结合真实世界临床数据和耐药模型研究，提示：ADC在乳腺癌中的耐药，主要由“载荷（payload）机制”驱动，而不是抗原表达丢失；因此，ADC序贯治疗时，更应该关注“更换载荷类型”，而不是单纯更换靶点。研究发现，SG和T-DXd耐药细胞都明显上调了转运蛋白BCRP/ABCG2，提示克服外排可能是克服耐药策略之一。值得注意的是，ABCG2/BCRP本身也是camptothecin类药物经典耐药机制之一，这意味着部分TOP1i ADC之间可能天然存在交叉耐药基础。 从机制上看，TOP1i ADC之间出现交叉耐药并不令人意外。一方面，DXd、SN-38等payload都依赖TOP1-DNA cleavage complex诱导复制压力；另一方面，它们也共享部分共同耐药机制，包括ABCG2/BCRP介导外排、复制叉稳定化、DNA damage response重编程以及TOP1表达变化等。因此，仅仅更换抗体靶点，而保留相似payload biology，可能不足以真正恢复ADC敏感性。 开发新型载荷ADC已经成为行业共识，也成为下一代ADC开发的重要方向。 🔬4月底发表的nature cancer的News Feature文章也关注到载荷同质化的问题。文章指出，“新型payload生物学既是最大机会，也是最大风险”。 行业正在探索多种新型payload策略，包括重新启用几十年前的DNA损伤类药物、利用天然毒素、靶向蛋白降解或蛋白合成的新机制，以及将免疫治疗分子和放射性核素引入ADC体系。另一条重要路线是“老药新用”。如Adcytherix选择的曲贝替定（Yondelis）和卢比替定（Zepzelca）作为载荷，国内Axcynsis开发了曲贝替定衍生物新型载荷AxcynDOT，CLDN6 ADC AT03-65已经启动临床，映恩开发了卢比替定衍生物作为新型载荷，开发了首个双载荷ADC DB1326。 除了新payload，双payload ADC也成为热点。这个方向我们之前讨论了很多，目前至少6款产品进入到临床阶段，包括KH815，KHN922，CLIO-8221（HMBD-802），IBI3020，IBI3028，ASP2998，BR113。不过，业内人士也提醒，多payload并不一定真正解决耐药问题。例如Iksuda CEO David Simpson指出，简单将微管抑制剂和topo1i组合，并不意味着可以克服其中任一机制的耐药。此外，多payload ADC对linker稳定性、疏水性控制以及生产工艺提出更高要求。德国Tubulis CEO Dominik Schumacher也认为，固定组合会限制临床医生对不同payload剂量的灵活调整。 除了传统化疗payload，ADC还开始向免疫治疗、蛋白降解剂和放射性药物扩展。 在免疫刺激方面，早期项目整体进展相对缓慢，尚未出现明确突破性临床结果。例如Tallac Therapeutics已有两个进入临床阶段的ADC，分别将TLR9激动剂递送至B细胞CD22和髓系细胞SIRPα。第一三共也在推进携带STING激动剂的ADC项目。 蛋白降解剂偶联（DAC，degrader antibody conjugates）同样受到关注。DAC将PROTAC或molecular glue与抗体结合，提高组织特异性并改善药代动力学。BMS从韩国Orum Therapeutics收购的CD33-GSPT1 DAC已进入AML和高危MDS的Ⅰ期临床。默沙东和辉瑞也布局了DAC项目。不过，该领域仍存在安全性挑战，Orum曾因致命肝毒性终止一个乳腺癌DAC项目。 放射性偶联抗体（RDC）则代表另一条新方向。Telix Pharmaceuticals正在推进携带镥-177的PSMA靶向RDC，Convergent Therapeutics则开发了携带锕-225的类似产品。 🤔同样，5月初发表于《Trends in Cancer》的Opinion文章指出：下一代ADC真正需要的，并不是“更多DXd”，而是新的payload机制。 ADC真正改变的，不一定是药物，而是药物到达肿瘤的路径。基于这一逻辑，未来ADC payload的筛选标准，也应该发生变化。ADC时代真正重要的，并不是体外IC50，而是“deliverable exposure”——也就是药物到底能否长期、安全、重复地送入肿瘤。换句话说，一个真正优秀的ADC payload，并不需要“无限potency”，而需要与ADC递送体系形成高度协同。 文章提出了未来ADC payload设计的几个核心原则: (1)payload应该更加适合实体瘤的生物学特征（小编非常认同这个观点）。 TOP1 inhibitor之所以特别适合实体瘤，一个重要原因在于它们更偏向S-phase相关DNA replication stress。而微管抑制剂MMAE或DM1，则更加依赖M phase。问题在于，实体瘤内部存在大量低增殖、缺氧甚至处于休眠状态的细胞，很多细胞并不持续处于活跃有丝分裂状态。因此，微管抑制剂虽然对快速分裂细胞有效，但往往难以覆盖整个肿瘤生态，同时还会持续损伤正常增殖组织，最终带来神经毒性、胃肠道毒性以及骨髓抑制。相比之下，TOP1 payload更符合实体瘤持续复制压力这一特征，因此能够展现出更广泛、更稳定的肿瘤控制能力。 (2)PK softness。一个理想的ADC payload，在从抗体上释放后，应该能够尽快从循环中清除。而DXd的重要特点之一，就是released payload半衰期相对较短。虽然它在肿瘤细胞内能够持续形成TOP1-DNA cleavage complex，但在全身循环中却不会长期蓄积。这种“肿瘤内持续作用、循环中快速清除”的特征，被作者认为是现代ADC payload非常关键的性质。 文章进一步指出，ADC本质上更适合“短暴露、长作用”的药物，而不是依赖持续血药浓度维持活性的药物。因为ADC的递送方式更像是一种pulse delivery。药物进入肿瘤细胞的时间其实并不长，但如果payload能够在细胞内持续发挥作用，那么即使systemic exposure较低，也依然能够产生持久疗效。这也是为什么作者特别看好某些具有“intracellular trapping”特征的药物，某种程度上，这种特征类似于“tumor-selective residence time”的概念。例如某些抗叶酸药进入细胞后会发生polyglutamation，从而长期滞留在细胞内。作者认为，这类机制与ADC的递送逻辑高度契合。 (3)bystander effect。真正理想的bystander effect不是“无限扩散”，而是“受控扩散”。如果payload完全不具备扩散能力，例如DM1，那么ADC往往只能杀伤靶点高表达细胞，难以覆盖异质性肿瘤。但如果payload扩散能力过强，则又可能增加off-tumor toxicity以及系统性毒性风险。因此，一个优秀的payload，更应该处于一种有限扩散的平衡状态：既能够覆盖肿瘤异质性，又不会失去ADC本身的选择性。 基于这些原则，ADC的载荷可以关注那些曾经因为毒性或PK问题而失败的小分子药物。包括KSP/Eg5 inhibitors、protein degraders、DNA intercalators、nucleoside analogs以及某些抗叶酸药物。此外，“非camptothecin TOP1 inhibitor”也值得关注，如indenoisoquinolines等分子，其TOP1结合模式与传统camptothecin不同，因此理论上可能在camptothecin耐药后依然有效。 📚总结： 回头看这一轮ADC浪潮，行业最初竞争的是“谁能找到下一个HER2”，随后竞争的是“谁能做出下一个DXd”。而现在，问题正在进一步变化：当越来越多ADC开始共享相似payload biology之后，真正决定下一代ADC上限的，可能是谁能率先建立新的payload体系。 下一代ADC的核心竞争力，也许不再是谁拥有“最强毒素”，而是谁能找到最适合ADC递送逻辑的新型payload。 载荷创新的几个重要方向： 已经获批或者因为“太毒”而被放弃的小分子药物，如前面提到的KSP/Eg5 inhibitors、DNA intercalators、nucleoside analogs，抗叶酸药物，已经在探索的新型包括吉西他滨，RASi，mTOR，曲贝替定/卢比替定衍生物，鹅膏蕈碱等 多载荷ADC：毒素+毒素，毒素+DDRi，毒素+STINGa，毒素+RASi等，前面期待提到的6款产品的临床数据 新技术的结合，如偶联降解剂DAC，偶联核素RDC，偶联肽类，偶联核酸AOC等等。 虽然新机制payload在偶联化学、稳定性、安全性以及药代动力学上仍面临巨大挑战，但市场和资本显然已经将其视为ADC下一阶段创新的核心。不管你有没有准备好，新一代创新载荷ADC已经在路上。 点关注，不迷路 参考文献： Bardia A, Sun S, Thimmiah N, et al. Antibody-Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan Enables a Sequential TOP1/PARP Inhibitor Therapy Strategy in Patients with Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2024;30(14):2917-2924.  Senior, M. New payloads drive next-gen antibody–drug conjugates. Nat Cancer 7, 554–555 (2026).  Shatzer K, Muller F. Repurposing payloads: next generation of antibody–drug conjugates. Trends in Cancer, 2026