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🙋平台推荐机制调整，不关注容易刷不到更新，记得点关注不迷路！ 在近期举行的  2026 ASCO医学教育专场上，来自 NEXT Oncology 的国际知名早期新药研发专家 Anthony W. Tolcher 教授带来了一场题为《新一代ADC：挖掘双特异性及双载药设计在肿瘤领域的应用潜力》的重磅演讲。 在过去的几年里，抗体偶联药物（ADC）无疑是肿瘤靶向治疗中最耀眼的明星。然而，正如 Tolcher 教授开篇借用哲学家 Max Roser 的名言所说：“这个世界很糟糕，这个世界正在变得更好，这个世界本可以更好。”对于目前的 ADC 疗法，这三句话同时成立。我们虽然将 ADC 推向了一线，极大地改善了患者的生存，但不可回避的是，严重的靶向外毒性（如骨髓抑制、角膜损伤、间质性肺病）依然如影随形，且单一靶点或单一载荷不可避免地陷入了“耐药死胡同”。 当传统的微管抑制剂和 TOP1 抑制剂面临效能瓶颈，新一代 ADC 该何去何从？ ADC 未来主要优化方向1.优化药物转运与细胞内化：同步提升用药安全性与治疗效果2.优化载荷组合（提升疗效）：化疗经验借鉴单药治疗几乎都会产生耐药，有效方案需采用多药联合；优先选择作用机制、毒性无重叠的细胞毒性药物联用 经典成功联合方案：MOPP、ABVD、CHOP、CMF、AC 等3.优化给药方案：提升安全性与疗效一致性，尤其面向北美以外地区人群 4.当前研发核心：聚焦新型载荷，打破微管抑制剂、拓扑异构酶 1 抑制剂两类传统载荷的垄断格局 双特异性 ADC 1.研发目标：优化药物转运与细胞内化效果 2.临床在研品种：目前已有多款双特异性 ADC 进入临床阶段靶点组合 举例：EGFR/MUC1（默克）、EGFR/HER3（Avenzo）、EGFR/Met（多家企业）、B7H3/PTK7（Ideaya）、ROR1/B7H3（Neok）等 3.现状：暂无成熟临床数据证实该类药物的实际优势 4.下文案例：以 ABBV969 为例，介绍该策略的临床前研究证据 ABBV969：STEAP1/PSMA 双靶点拓扑异构酶 1 抑制剂偶联 ADC 药物结构与特性 结构组成：STEAP1 结合区、PSMA 结合区、拓扑异构酶 1 抑制剂载荷 分子构建：人源化双可变结构域免疫球蛋白，基于 LALA 半胱氨酸改造的 C6V1 IgG1 骨架，可与食蟹猴靶点交叉结合 靶点设计：内侧可变区靶向 PSMA，外侧可变区靶向 STEAP1 药物抗体比（DAR）：2，偶联拓扑异构酶 1 抑制剂 理化性质：整体生物理化表现良好解决肿瘤异质性问题 前列腺癌细胞中 PSMA、STEAP1 表达强度存在差异 适用人群：靶点低表达、中等表达患者；仅表达单一靶点的肿瘤细胞同样起效 增效特点：肿瘤同时表达两种抗原时，药物活性进一步提升 核心优势：双靶点设计可覆盖更广的患者群体，适配肿瘤靶点表达不均、单 / 双靶点高表达等各类情况 ABBV969 在 LNCaP.FGC 细胞中的内化效果与体外细胞毒性溶酶体含量（IncuCyte 检测） 分组：ABBV-969、PSMA - 拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物、STEAP1 - 拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物、非靶向拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物细胞内载荷含量（质谱检测，作用 24 小时） 分组：ABBV-969（双靶点）、PSMA 单靶点偶联物、STEAP1 单靶点偶联物抗增殖活性（CellTiter-Glo 检测） 分组：非靶向拓扑异构酶 1 抑制剂偶联物、ABBV-969 实验结论ABBV-969 细胞内化能力优异，抗增殖活性优于两款单特异性 ADC；细胞内载荷蓄积量约为单靶点 ADC 的 2 倍。 ABBV969 体内药效（细胞系 & 患者来源异种移植模型）实验模型 细胞模型：22Rv1、LNCap.FGC、LuCaP 70、LuCaP 136 检测指标：肿瘤体积；横轴为肿瘤接种后天数靶点表达量 22Rv1：PSMA 112634，STEAP1 214975 LNCap.FGC：PSMA 30284，STEAP1 64809实验分组 PSMA 单靶点药物、STEAP1 单靶点药物、ABBV-969 双靶点药物、空白对照组 实验结论 ABBV-969 可实现肿瘤持续消退，药效与单靶点 ADC 相当或更优； 对于单靶点 ADC 疗效有限的病例，双靶点 ADC 仍可发挥治疗作用； 该药物在多款细胞系、患者来源异种移植（PDX）模型中均验证有效，支持对应适应症开发； 单特异性 ADC 与双靶点偶联物的疗效存在明显差异。 临床研究结果 ABBV969 临床数据将于 5 月 31 日由塔尼娅・多夫公布，摘要编号：5014 研究类型：I 期首次人体临床试验 研究目的：评估 ABBV-969 用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性、药代动力学与疗效 行业数据：多家企业未公开研究显示：在载荷剂量一致的前提下，双特异性 ADC 体内疗效优于单特异性 ADC。 展望：该结论能否在临床中落地，仍需长期观察验证。 ADC 序贯治疗 真实世界回顾数据核心结论 对同种载荷 ADC 产生耐药后，继续使用同类药物会缩短患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）研究对象 HR+/HER2 低表达乳腺癌患者，总病例数：56 例分组 1：SG 序贯 T-DXd 基线：既往中位化疗线数 2 线，总体中位治疗线数 3 线；两次 ADC 治疗间接受其他干预患者占比 50.0% 中位真实世界无进展生存期：SG 6.5 个月，T-DXd 3.6 个月 中位真实世界总生存期：SG 20.1 个月，T-DXd 7.7 个月分组 2：T-DXd 序贯 SG 基线：既往中位化疗线数 2 线，总体中位治疗线数 4.5 线；两次 ADC 治疗间接受其他干预患者占比 40.6% 中位真实世界无进展生存期：T-DXd 5.3 个月，SG 2.1 个月 中位真实世界总生存期：T-DXd 15.1 个月，SG 5.6 个月 双载荷 ADC 抗耐药 临床前验证探索性实验设计 给药方式：每周静脉注射，剂量 10 mg/kg 实验流程： 药物治疗后，等待肿瘤再次生长 重复用药，确认肿瘤产生耐药 更换载荷继续治疗，直至再次耐药 使用双载荷 ADC开展治疗概念验证：拓扑异构酶 1 抑制剂 × 微管抑制剂 双载荷 ADC 可克服序贯使用拓扑异构酶 1 抑制剂、微管抑制剂类 ADC 引发的交叉耐药。 双载荷 ADC 药效对比药效：双载荷 ADC 优于单一组分 ADC 实验模型：乳腺癌异种移植模型 横轴：给药后天数 实验分组：空白对照组、DAR8 拓扑异构酶 1 抑制剂 ADC、DAR2 MMAE 载荷 ADC、DAR8+2 双载荷 ADC（给药剂量均为 10 mg/kg） 结论：双载荷 ADC 对肿瘤生长的抑制效果，显著优于两种单载荷 ADC。临床阶段双载荷 ADC 管线汇总多款双载荷 ADC 已进入临床，后续在研药物持续增加 药物名称 研发企业 作用靶点 载荷 1 载荷 2 DAR 配比 临床推进时间 KH815 成都康弘 TROP2 拓扑异构酶 1 抑制剂 雷公藤内酯 4+4 2025 KHN922 成都康弘 HER3 拓扑异构酶 1 抑制剂 雷公藤内酯 4+4 2026 IBI3020 信达生物 CEACAM5 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 4+4？ 2025 IBI3028 信达生物 TAA1×TAA2 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 4+4？ 2026 CLIO-8221 Callio/Hummingbird HER2 拓扑异构酶 1 抑制剂 ATR 抑制剂 4+4 2026 ASP2998 Sutro / 安斯泰来 TROP2 拓扑异构酶 1 抑制剂 STING 激动剂 4+2 2026 JSKN021 百奥泰 HER3×EGFR 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 4+2 2026（提交 IND） CAN016 康维生物 HER2 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 2+2 2026 STRO-227 Sutro PTK7 拓扑异构酶 1 抑制剂 MMAE 8+2 2026载荷配比设计提醒：不可简单采用等量配比，2+2、4+4 并非最优方案； 化疗经验参考：传统化疗极少使用等剂量药物联用； 经典案例：柔红霉素 + 阿糖胞苷脂质体（Vyxeos），经筛选确定最优配比，区别于传统 7+3 方案，多数配比均效果不佳； 研发要求：必须筛选双载荷最优比例，规避后期临床风险。 双载荷 ADC 安全性风险提示 如果药物毒性与载荷种类 / 载荷浓度直接相关，那么…… 搭载双载荷、三载荷乃至更多载荷的 ADC，有可能造成治疗指数下降 务必吸取 PBD 载荷的既往研发教训：药物效价 ≠ 临床实际疗效 1.诚然双载荷设计能够提升药物细胞毒效价，但这背后要付出怎样的代价？ 2.我们当下研发的这些药物，会长期沿用、惠及后代患者 3.我们该采取哪些举措，才能同时保障药物的安全性与临床有效性？ADC 给药方式探讨：为何按总体重给药？ 目前绝大多数 ADC 采用「mg/kg 体重」给药，而药物毒性直接由载荷剂量决定； ADC 属于大分子蛋白，主要分布于人体血浆中； 人体体重与血浆容量并非线性关系； 肥胖患者与普通患者的用药暴露量存在明显差异； 按总体重给药属于粗放方式，不建议继续沿用； 思考：出现严重毒性时，该给药方式是否具备合理性？ 重给药不适用于 ADC 的依据：告别“实际体重”的偷懒思维脂溶性药物：按体重给药合理； 单克隆抗体、ADC：脂肪组织分布量极低，属于非脂溶性大分子； 结论：对 ADC 而言，单纯按体重给药并不科学。 补充：页面附抗体组织分布系数表，脂肪组织分布系数远低于其他组织。 患者体重分布：讲者统计了2025 年 9 月 5 日（周五）这一天，I 期临床试验入组患者的体重分布情况（单位：磅），范围从100-300磅不等。 为了保证药物的安全性，顺应 FDA 的 Project Optimus 剂量优化倡议，未来 ADC 的给药应当抛弃实际体重，转而采用理想体重（Ideal Body Weight, IBW）或固定剂量策略。 全文核心总结三大核心观点：ADC 现状不足、已有进步、仍可优化现存短板 药物可引发多种严重毒性：骨髓抑制、角膜损伤、周围神经病变、间质性肺病等。现有进步 ADC 已应用于肿瘤一线治疗，在转移性乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、移行细胞癌等领域疗效显著提升。未来优化方向 依托双特异性抗体优化转运、采用双载荷设计、研发全新类型载荷。 结论 双特异性 ADC 可改善药物转运与细胞内化，目前多款进入临床，最终价值仍需临床数据验证； 双载荷 ADC（细胞毒载荷、靶向载荷、免疫载荷）已进入临床阶段，可提升疗效；需谨慎设计载荷配比，权衡疗效提升与治疗指数下降的风险，给药方案设计直接决定药物成败； ADC 领域未来的核心方向：新型载荷研发。 总结与临床决策全景图 (Take Away)ADC 演进方向核心机制与目标解决的临床痛点当前挑战与临床研发关键点 双特异性 ADC (Bispecific)结合两种不同抗原表位，提升药物在肿瘤内的富集与细胞内化率克服肿瘤抗原异质性导致的“漏网之鱼”，扩大有效获益人群需在临床试验中实际证明其体内抗肿瘤效能显著优于单特异性 ADC 双载药 ADC (Dual-Payload)偶联两种机制不同且毒性不重叠的载荷（如 TOP1i + 微管抑制剂）破解单一载荷诱导的获得性耐药，打破“序贯换药效能递减”的困局严禁简单1:1叠加；必须寻找最佳协同比例，警惕毒性叠加导致“治疗窗口”丧失 给药策略革命 (Dosing Reform)摒弃“按实际体重(TBW)”的给药传统，向“理想体重(IBW)”或固定剂量过渡避免肥胖患者因大分子药物不进入脂肪而导致的血浆药物过载及致命毒性响应 FDA Project Optimus，建立更科学的人体药代动力学（PK）给药模型 全新载荷 (Novel Payloads)开发靶向免疫（如 STING）、靶向 DNA 损伤修复（如 ATRi）等全新毒性分子终结微管抑制剂和 TOP1 抑制剂在现有 ADC 管线中的绝对垄断平衡新载荷的高效杀伤力与全身系统性安全性