关注并星标CPHI制药在线日前，深圳开悦生命科技有限公司的1类新药KY2液体硬胶囊在国内获得临床试验默示许可，用于治疗DHX33阳性的晚期实体瘤。 KY2是一款靶向RNA解旋酶DHX33的口服小分子药物，具有精准治疗、体内半衰期较长的技术特点。2025年2月，KY2获FDA临床试验默示许可，准许在美国开展针对晚期实体瘤的1期临床试验。 KY2是继KY1（KY386注射用浓溶液）之后，开悦生命第二款获批临床的产品。KY1也是一款靶向RNA解旋酶DHX33的小分子抑制剂，但是一款注射剂。2024年6月，KY1在国内获批临床，用于治疗DHX33阳性的复发/难治性晚期恶性肿瘤。值得一提的是，KY1曾先后被FDA授予两项孤儿药资格，分别用于治疗肝细胞癌和胃癌。 开悦生命是一家深耕RNA解旋酶小分子药物研发的创新型公司，2023年6月完成数千万人民币Pre-A轮融资。除了KY1和KY2，开悦生命还有一款针对晚期实体瘤的项目，即KY3，目前处于临床前阶段。RNA解旋酶抑制剂进展 RNA解旋酶是参与RNA代谢的最大的蛋白质家族，其功能涉及胚胎发育、细胞增殖、血细胞生成、代谢、癌症、免疫调控、炎症反应及自身免疫性疾病等。研究发现，很多解旋酶在癌症病理条件下会失调，表达量增高，或者在病理的条件下通过形成特殊的蛋白复合物发挥一些肿瘤特异性的促进作用。 目前，全球尚无RNA解旋酶靶向药获批上市，但RNA解旋酶家族内越来越多的药物靶点被发现，如eIF4A、DDX3X、DDX5、DHX9。其中，eIF4A，即RNA结合蛋白和翻译因子真核起始因子4A，是一种重要的RNA解旋酶，其能够解开mRNA 5'UTR的复杂结构，从而促进翻译起始。在多种癌症中，eIF4A的活性被发现与肿瘤的侵袭性密切相关。 2025年3月Cancer Cell上在线发表题为Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer的研究表明：eIF4A靶向小分子抑制剂zotatinfin通过重塑雄激素受体（AR）和HIF1α的5'UTR RNA结构，减少了这些关键癌基因的选择性翻译，且可增强前列腺癌细胞对雄激素阻断治疗和放疗的敏感性，有望为克服前列腺癌耐药性提供新的策略。 麦吉尔大学的Jerry Pelletier团队研发了第二代eIF4A RNA解旋酶抑制剂MG-002，其能降低癌基因c-MYC的蛋白表达量。研究发现，靶向c-MYC能抑制三阴乳腺癌的转移。这意味着MG-002有望通过降低c-MYC的mRNA翻译从而治疗三阴性乳腺癌。 值得一提的是，早在2020年1月，辉瑞就与Effector Therapeutics达成独家全球许可和合作协议，共同开发EIF4E小分子抑制剂以治疗多种癌症。 DHX33属于RNA解旋酶DEAH-box家族，其通过解旋RNA双链结构，调控核糖体生物合成与致癌基因转录两大核心进程。研究发现，DHX33在非小细胞肺癌、乳腺癌及胃癌等多种癌症中高表达。DHX33通过结合rDNA启动子，驱动核糖体RNA（rRNA）转录，为癌细胞提供指数级增长的蛋白质合成能力。DHX33抑制剂可直接切断癌细胞增殖所需的“弹药供应链”，实现“饿死”肿瘤。同时，DHX33抑制剂可解除对p53蛋白的磷酸化抑制，使p53恢复对DNA损伤的监控功能。 DHX9也属于RNA解旋酶DEAH-box家族，是一种ATP依赖性RNA解旋酶，可解旋RNA或DNA双链体，以及DNA：RNA杂交体，在转录、翻译和维持基因组稳定性中起着至关重要的作用。研究发现，DHX9基因敲除会导致病理性DNA/RNA 杂交体（R环）的积累，从而引起复制叉处的转录碰撞，造成单链和双链DNA断裂，并增加基因组的不稳定性。 DHX9被广泛报道可促进癌细胞的增殖、侵袭和转移，并与不良预后显著相关。研究发现其缺失或化学抑制会触发敏感肿瘤细胞中R环以及复制应激和DNA损伤标志物的积累。微卫星不稳定性（MSI）相关癌症（如MSI-H型结直肠癌）以及同源重组修复缺陷（HRD）型肿瘤对DHX9表现出强烈的依赖性。此外，DHX9在自身免疫性疾病的发生发展中也可能发挥一定作用，但具体机制尚不完全清楚。 Accent Therapeutics开发了两款DHX9抑制剂，即ATX-559和ATX968。其中ATX-559于2024年10月获FDA批准临床，治疗BRCA1或BRCA2缺陷型乳腺癌患者以及MSI-H和/或 dMMR 实体瘤，目前正在开展1/2期临床。ATX968是一种强效且选择性DHX9抑制剂，小鼠体内PK结果显示其口服300mg/kg，暴露量在12小时内高于EC90值。在MSI-H和dMMR结直肠癌异种移植小鼠模型中，ATX968以300 mg/kg一天两次进行给药，可以显著消退肿瘤，在给药28天后停止给药，肿瘤体积也几乎没有增大。 我国勤浩医药基于片段的药物设计策略也成功开发出一类全新分子结构的变构DHX9抑制剂GH3595，目前处于临床前阶段。体外实验表明，该系列化合物在ATP酶活性实验中显示出低纳摩尔级的抑制效力，并能特异性抑制MSI-H型结直肠癌和HRD型乳腺癌细胞的增殖。在体内实验中，GH3595系列化合物在小鼠体内具有良好的药代动力学特性及安全性特征。而且，GH3595-001通过每日口服给药方案，可显著诱导MSI-H型和HRD型移植瘤消退，且实验过程中未观察到动物体重下降等不良反应。总结 RNA解旋酶家族蛋白的成药性是国内外药企翘首期盼的领域，然而目前全球尚无针对RNA解旋酶的药物获批上市。不过，国内外已有部分药企开始布局该领域，我国药企开悦生命作为该领域的先驱，目前已有2款产品获批临床。期待RNA解旋酶抑制剂领域早日迎来重大突破。END来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
