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骨关节炎（OA）是全球最常见的关节疾病，影响着约6亿人的生活质量。 要说骨关节炎的药物治疗，说不好治，那是真不好治。本身发病原因多种多样，更是多因素叠加，可能涉及肥胖，年龄，关节损伤、遗传、机械应力、代谢异常。 到现在生物制剂都没进标准治疗方案，许多生物制剂确实一度展现出较好的疾病控制，但是到头来一比还是没比安慰剂和标准疗法强多少。随着全球人口老龄化和肥胖率上升，骨关节炎的患病率预计还将持续攀升。 不过，一项发表于Nature Communications上新的研究表明，或许利用疫苗产生的主动免疫疗法可以改变这个局面。 IL6主动免疫疗法 在上述尝试的生物制剂中，IL6抗体曾经被寄予厚望，从机制上，IL-6主要通过诱导促炎介质和细胞外基质降解酶，在OA病理生理学和软骨降解中起关键作用。 在关节软骨细胞中，IL-6诱导基质金属蛋白酶(例如MMP-3和MMP-13)的表达，以及具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶(例如ADAMTS-4和ADAMTS-5)的表达。随着年龄增长， 而这些酶专门能够降解构成软骨框架的胶原蛋白和提供弹性的蛋白聚糖。 可惜的是，针对IL-6及其受体而开发的单克隆抗体治疗效果均比较有限。这可能是因为骨关节炎是缓慢进展的慢性疾病，而单抗类药物作用时间较短，需要频繁给药。 在这里研究人员希望用主动免疫治疗来解决问题，患者通过接种特制疫苗，就能激发人体自身产生针对IL-6的抗体，从而形成长期、自源性的保护机制。这种方法只需初始免疫加后续加强注射，就能维持数月的治疗效果。 为了解决这一问题，研究人员开发了一种名为PPV-06的药物。PPV-06的核心是一个由18个氨基酸组成的环状肽（hIS203），它源自IL-6分子的关键区域。这个肽段与无毒的白喉类毒素载体蛋白（CRM197）结合，并辅以Montanide™ ISA 51 VG佐剂，共同组成完整的疫苗制剂。 PPV-06的临床研究 PPV-06很快进入了人体临床研究，在这项随机、双盲、安慰剂对照的1期临床试验（NCT04447898）中，24名受炎性膝关节骨关节炎困扰的参与者被随机分配到三个组：接受低剂量（10微克，n=9）、高剂量（50微克，n=9）PPV-06或安慰剂（n=6）。 研究结果显示，PPV-06在两个剂量组中均表现出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性或严重不良事件。不良事件的发生率在三个组之间相似，主要为轻度至中度的与疫苗相关的不良反应，如注射部位硬结、瘙痒、红斑和头痛。 所有接受PPV-06治疗的参与者均产生了抗IL-6抗体，且这些抗体具有中和IL-6与其受体结合的能力。值得注意的是，具有更高IL-6中和能力的参与者在KOOS（膝关节骨关节炎结果评分）问卷中显示出更好的临床改善。这表明PPV-06不仅安全，而且可能通过调节IL-6的生物活性来改善骨关节炎患者的症状。 小编总结 总的来说，这项研究主要是证明PPV-06的安全性，治疗患者中的KOOS评分分量表有改善的趋势。简单说就是有潜力，未来可期，研究人员预计会推进II期临床。 参考来源： Rannou, F., Desallais, L., Nguyen, C. et al. Safety and immunogenicity of PPV-06, an active anti-IL-6 immunotherapy targeting low-grade inflammation against knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical phase 1 study. Nat Commun 16, 9767 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64710-6

第四章：当代的进击：生物标志物与治疗策略的革新（2010s-至今）—— 精准的黎明理论的突破，迅速催生了技术的创新和临床的转化。我们正在见证一个从“理解疾病”迈向“征服疾病”的激动人心的时代。4.1 诊断革命：液体生物标志过去，确诊AD只能依靠脑组织病理。如今，我们已进入活体生物标志物的时代。脑脊液（CSF）检测：通过腰椎穿刺获取脑脊液，检测其中的磷酸化tau（p-tau181, p-tau217等）水平，已成为临床诊断和鉴别诊断（如区分AD与其他类型痴呆）的金标准之一。其中，p-tau217表现出极高的特异性。血液检测：这是更具颠覆性的突破。随着超灵敏检测技术（如Simoa、质谱）的发展，科学家们成功在血液中检测到p-tau蛋白的信号。血浆p-tau217等指标已被证实能极其准确地反映大脑中的tau病理负荷，甚至可用于预测未来认知下降的风险。这意味着，未来筛查AD风险可能像检测血糖一样简单、快速、无创，为大规模人群筛查和早期干预奠定了基础。4.2 眼见为实：Tau-PET成像如果说液体标志物提供了“化学证据”，那么Tau正电子发射断层扫描（Tau-PET）则提供了“视觉证据”。科学家们开发出了能特异性结合病理性tau蛋白的PET示踪剂：第一代Tau示踪剂：[^18F]Flortaucipir（AV-1451）是首个广泛应用的 tau-PET 示踪剂，但离靶结合显著、早期敏感性有限、对非 AD tauopathy（以tau 蛋白异常聚集为主要病理特征的一类神经退行性疾病的总称）无能为力。新一代Tau代示踪剂：新一代探针（MK-6240, PI-2620, RO-948 等）：背景低、特异性强、对早期 tau 更敏感，目前多数新一代探针仍处于 II–III 期临床试验阶段，有望覆盖非AD tau 病理。通过PET扫描，我们可以在活体人脑中直接“看到”tau病理的分布、负荷及其动态变化。自组织学年代起，NFT 的负荷与认知损害的相关性一直强于 Aβ 斑块；活体时代的 tau-PET 进一步在空间维度上印证：海马-内侧颞叶与顶下/颞下皮层的 tau 聚集与记忆、语义/执行功能的下降紧密耦合，并可预测随访期的萎缩与认知斜率。然而，“最强相关”并不必然等于“唯一毒性主体”。大量证据指向可溶性寡聚 tau 与突触病理才是症状的第一推动力，成熟缠结可能更多是细胞失败（细胞的功能失调或丧失）的“墓碑”（tombstone）。从公共卫生到临床试验，这一认识改变了终点选择与干预窗口的设计。4.3 治疗策略的百花齐放基于对tau病理机制的深刻理解，众多的治疗策略已被推向临床前沿，尤其是免疫疗法，已成为主战场。减少tau生成：使用反义寡核苷酸（ASO）或siRNA技术，在mRNA水平降低脑中总tau蛋白的表达。这是一种“釜底抽薪”的策略，已进入早期临床试验。抑制tau病理修饰：激酶抑制剂：锂盐（Lithium）作为抑制GSK-3β激酶的经典药物已有一定应用，可以减少tau的过度磷酸化，但因其广泛参与多种生理过程，面临选择性毒性的挑战，副作用较大。新一代 GSK-3β 抑制剂Tideglusib、CHIR99021、SB216763 等药物，有减缓tau病理和改善认知功能的潜力，但仍处于临床试验阶段，需要更多的研究数据来验证其疗效与安全性。。Tau聚集抑制剂：亚甲蓝衍生物LMTM，旨在阻止tau蛋白相互聚集形成纤维，是此类药物的代表。LMTM 通过与 tau蛋白的亲和性结合，有效阻止tau从可溶性单体转变为不溶性寡聚体和配对螺旋丝（PHFs）。LMTM相比于锂盐（GSK-3β抑制剂），LMTM 在临床试验中显示出较少的副作用，尤其是不影响肾脏或甲状腺功能，因此更适合长期使用。LMYM早期结果较为复杂，仍需更多临床证据。免疫疗法：主动免疫（疫苗）：注射含有tau片段抗原的疫苗，刺激患者自身免疫系统产生抗tau抗体。例如Avidity Biosciences公司的AAB-003疫苗、Accera Genentech公司的ACC-001疫苗、Fujifilm Diosynth Biotechnologies公司的FPI-157疫苗，他们的目的都是抑制或者消除Tau聚集。被动免疫（抗体）：直接向患者输注实验室制备好的、能特异性结合病理性tau的单克隆抗体。这是目前进展最快、最热门的领域。代表药物如下：Gosuranemab (戈奈单抗)特异性地靶向 tau蛋白的N末端区域。由Biogen（渤健） 开发，最初是从Bristol Myers Squibb（百时美施贵宝） 授权获得。在II期临床试验中未能显示出疗效，渤健已于2019年停止了其所有开发工作。Zagotenemab（泽格特奈单抗）特异性地靶向病理性tau蛋白的N末端区域中暴露的表位，由Eli Lilly（礼来公司） 研发，2021年基于II期临床研究（TRAILBLAZER-ALZ 2）的中期分析结果，礼来已决定停止其进一步开发。Semorinemab（西瑞奈单抗） 是一个专注于清除tau蛋白的阿尔茨海默病在研药物。主要针对tau蛋白的N末端区域，由于在III期临床试验中未能达到主要终点，2021年12月罗氏宣布终止其开发。Tilavonemab (替拉奈单抗)特异性地靶向 tau蛋白的N末端区域，最初由C2N Diagnostics和AbbVie（艾伯维） 共同开发，后期由艾伯维主导。在针对进行性核上性麻痹（PSP）和阿尔茨海默病（AD）的II期临床试验中均未达到主要终点，2020年艾伯维宣布终止开发。Bepranemab（贝瑞奈单抗）作为一种靶向tau蛋白中间区域的单克隆抗体，这种靶向中间区域的设计，理论上可能更有效地干扰致病性聚集的tau蛋白在细胞间的传播。由比利时生物制药公司 UCB 与日本药企 卫材（Eisai） 共同合作开发。尚未获批上市，仍处于研究阶段。笔者按：我们已身处 “精准靶向tau”的黎明。生物标志物的成熟使我们拥有了前所未有的“雷达”和“地图”，能够在症状出现前很久就锁定目标。治疗策略虽充满希望，但初期的挫折提醒我们，这仍是“最后一公里”的艰难跋涉。时间窗、入脑效率、靶点选择是横亘在前的三座大山。成功的钥匙，在于“早”：“早”检测、“早”诊断、“早”干预。第五章：批判性思考与未来方向在欢呼曙光的同时，我们必须保持清醒的批判性思维。前方仍有无数未解之谜和严峻挑战。5.1 未解之谜真正的毒性元凶：是那些巨大的、终末的NFTs，还是形成过程中的、可溶性的tau寡聚体？有证据暗示，寡聚体可能是更具毒性的形式，而NFTs的形成或许是细胞试图隔离毒性物质的一种“绝望”的自我保护。针对寡聚体的特异性疗法或许是更优策略。表型多样性之谜：为何同样都是AD，有些患者最早表现为记忆问题，而有些则是语言或视觉空间障碍？这可能与tau病理最初“播种”和传播的脑区差异有关，其背后的驱动因素仍是黑箱。Aβ与tau的精确对话：Aβ究竟通过怎样的分子信号通路触发了tau的病理变化？阐明这一“对话”细节，将是联合疗法的理论基础。5.2 当前挑战血脑屏障（BBB）：绝大多数治疗性大分子（如抗体）难以高效通过BBB，极大限制了药效。开发新型递送技术是当务之急。临床试验终点：传统的认知功能量表（如ADAS-Cog）是否足以敏感地捕捉早期、缓慢的疗效？如何将生物标志物的改善（如Tau-PET信号降低）转化为监管机构认可的、预示临床获益的终点，是一个法规和科学上的双重挑战。5.3 未来展望超早期干预与预防：未来图景可能是：个体在40-50岁时进行血浆p-tau筛查，高危者进一步接受Tau-PET确认，然后在症状出现前十年甚至更早，就开始接受抗tau治疗（如抗体或ASO），从而真正阻止疾病的发生。联合疗法：正如癌症和艾滋病的治疗之路，AD的最终攻克很可能需要鸡尾酒疗法：例如，用Aβ抗体“移除触发器”，同时用tau抗体“拆除炸药”，再辅以抗炎、营养神经等药物。新技术赋能：人源干细胞诱导的类脑器官可用于模拟tau传播并进行高通量药物筛选；单细胞测序能揭示在病变过程中不同神经元类型的特异性反应；人工智能可分析多模态数据（影像、液体标志物、基因组学），预测疾病进展和最佳干预方案。笔者按：回顾这条跨越百年的“Tau歧路”，我们看到的是一幅科学如何在其自身的曲折中不断自我校正、勇猛精进的壮阔画卷。从阿洛伊斯·阿尔茨海默医生显微镜下那几缕难以名状的“奇特纤维”，到今天我们能在活体大脑中精确绘制其分布地图；从对其化学成分的一无所知，到如今拥有靶向其生成、修饰、聚集和传播的多种精妙武器；从死后尸检的无奈，到一滴血即可预警的未来……这条路，是人类智慧与一种最复杂疾病不懈斗争的缩影。这条歧路，是Tau蛋白从生理走向病理的歧路，是无数患者家庭从希望跌入绝望的歧路，也曾是科学研究一度偏离重心的歧路。但今天，我们正努力将这条歧路，走成一条通往黎明彼岸的坦途。这条路的核心路标，正是对神经纤维缠结日益深刻的理解。我们开始明白，记忆的消散并非命运的突然劫掠，而是一个有迹可循的生物学过程。而凡是生物学过程，理论上都可以被干预、被阻止、被逆转。最终，我们战胜阿尔茨海默病的希望，或许并不在于找到一个一劳永逸的魔法子弹，而在于构建一个多层次、个体化、基于精准预测的早期干预体系。在这个体系中，对Tau病理的深刻洞察，将是我们手中最强大的武器之一。曙光已现，征程未止。科学的力量，终将照亮那些被记忆迷雾所笼罩的角落。——END——