SHP2 inhibitors(kanaph Therapeutics)

北京、上海和波士顿 2025年3月19日 /美通社/ -- 加科思药业（1167.HK）发布2024全年业绩报告，业绩期内营业收入1.6亿，研发费用3.3亿元。主要经营及融资资金流入3.2亿元，资金及银行授信余额14.5亿。加科思同时公布了近期业务进展及预期里程碑事件。 "2024年是加科思的变革之年，加科思提交了KRAS G12C抑制剂戈来雷塞提交新药上市申请，并达成后续临床试验及商业化的授权合作，这标志着加科思成功跨越早期研发阶段，进入创新驱动的价值兑现期，"加科思药业董事长兼CEO王印祥博士表示："展望2025年，戈来雷塞预计将正式获批上市，这将为加科思后续管线奠定现金流基础。" 临床项目加速推进 戈来雷塞（JAB-21822，KRAS G12C抑制剂）与sitneprotafib（JAB-3312，SHP2抑制剂） 戈来雷塞与Sitneprotafib在中国的商业化及进一步临床开发已于2024年8月30日与艾力斯达成授权合作 非小细胞肺癌 戈来雷塞单药治疗二线及以上非小细胞肺癌适应症已于2024年5月提交新药上市申请，并获得优先审评资格，预计将于2025年上半年在国内获批 戈来雷塞与sitneprotafib联用治疗一线非小细胞肺癌的三期试验已于2024年8月7日在中国完成首例患者入组 泛癌种 戈来雷塞单药治疗包括胰腺癌、胆道癌、胃癌、小肠癌、阑尾癌等适应症在内的泛癌种注册性临床试验已在中国展开。戈来雷塞胰腺癌适应症在美国和欧洲获得孤儿药认定（ODD） 结直肠癌 戈来雷塞单药或联合西妥昔单抗治疗三线及以上的KRAS G12C突变的结直肠癌症患者的三期试验已于2024年5月获CDE批准 JAB-23E73 （泛KRAS抑制剂） 2024年9月在中美获批新药临床试验申请（IND） 首例患者于2024年11月入组 预计于2025年下半年完成剂量递增试验 JAB-30355 （p53 Y220C激活剂） 分别于2024年3月及6月在美国和中国获批临床试验 首例患者于2024年7月入组 剂量递增试验预计于2025年下半年完成 JAB-8263 （BET抑制剂） 在中国和美国完成实体瘤和血液瘤的剂量递增试验，获得二期推荐剂量 骨髓纤维化剂量拓展试验正在进行中 目前正在探索具有特定生物标志物的实体肿瘤 JAB-2485 （Aurora A抑制剂） 全球I/IIa期试验正在中美进行 剂量递增试验将于2025年上半年完成 计划扩展单药及与化疗的联合疗法 积极布局临床前项目 JAB-BX467 （HER2-STING iADC） 于2024年提名HER2-STING iADC临床候选化合物 计划于2025年开展IND-enabling相关工作，2026年提交IND JAB-BX600 （KRAS G12D ADC） 计划于2025年下半年提名候选化合物 截至2024年12月31日，加科思全球发明专利申请累计360余件，其中授权发明专利126件。 电话会议相关信息 加科思药业将于北京时间2024年3月20日9:30-10:30召开2024年度业绩电话会。如需参加，请由此链接提前注册： https://s.comein.cn/hdqi2zrx 关于加科思药业 加科思药业（1167.HK）致力于为患者提供突破性治疗方案。加科思拥有诱导变构药物发现平台，核心项目围绕KRAS通路布局。公司愿景是与合作伙伴携手共进，成为全球认可的药物研发领导者。实验室位于中国北京、上海和美国波士顿，临床试验覆盖中国180余家、美国30余家、欧洲多国的十余个临床研究中心及临床科室。了解更多，请访问： www.jacobiopharma.com

近日，北京大学张亮仁教授/刘振明研究员团队与北京泰德制药Wang hongjun在国际顶级药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为“开发强效的SHP2变构抑制剂：设计、合成与抗肿瘤效果评估”的研究论文。该研究通过活性片段拼接策略，设计并合成了一系列新型SHP2变构抑制剂。其中，化合物B8展现出优异的SHP2抑制活性（IC50 = 9.0 nM）和抗肿瘤效果，并在体内外实验中表现出良好的药代动力学特性和生物利用度。这一成果为SHP2靶向抗癌药物的研发提供了重要基础。 图片来源：ACS 01 Background 研究背景 目前，SHP2抑制剂主要分为两类：正构抑制剂（作用于PTP催化位点）和变构抑制剂（通过稳定SHP2的关闭状态发挥作用）。正构抑制剂通常选择性较差且口服生物利用度低，而变构抑制剂在活性和药物代谢方面表现出更好的特性。近年来，基于变构抑制剂的研究取得了显著进展，例如SHP099的发现为SHP2变构抑制剂的开发奠定了基础。本研究旨在通过结构分析和活性片段拼接策略，设计和合成一系列新型的SHP2变构抑制剂，以期开发出具有更好药理特性的抗癌药物。 图片来源：ACS 02 Drug Design 药物设计与评价 ①药物设计 研究团队基于SHP2与已知变构抑制剂SHP099的复合物晶体结构，分析了SHP099在SHP2蛋白“隧道”口袋中的结合模式。该口袋由N-SH2、C-SH2和PTP结构域共同构成。基于此，作者提出了一种“活性片段拼接”策略，设计了两类新型的SHP2变构抑制剂：噻唑并[5,4-b]吡啶和咪唑并[1,2-c]嘧啶衍生物。这些化合物的核心结构由三个关键部分组成：(1) 中心杂环核心，与SHP2形成强氢键相互作用；(2) 一侧的卤代芳香基团，嵌入疏水口袋并与周围氨基酸残基形成π-π相互作用；(3) 另一侧的杂环胺，与蛋白骨架的羰基形成氢键并贡献范德华力。通过精确设计这些结构特征，新型抑制剂能够优化与SHP2的相互作用，稳定其关闭状态，从而抑制其磷酸酶活性，为癌症治疗提供潜在的药物候选物。 图片来源：ACS ②构效关系研究 作者通过一系列合成化合物的活性测试，深入探讨了SHP2抑制剂的构效关系（SAR）。研究发现，化合物的活性受到多个因素的影响，包括核心骨架的类型、取代基的性质以及分子的整体结构。具体而言，当核心骨架为噻唑并[5,4-b]吡啶时，活性优于其他类似结构（如噻唑并[5,4-b]吡嗪和苯并噻唑等）。此外，C-2位置的氮杂环胺基团和C-5位置的芳香基团对活性有显著影响，尤其是当C-4位置的哌啶基团被甲基化时，活性显著提高。进一步的结构优化表明，引入酰胺键的化合物（A21-A30）活性比未引入的化合物（A1-A20）提高了约10倍，这表明R3部分的羰基可能与周围氨基酸残基形成额外的氢键，从而增强活性。最终，通过调整R1、R2和R3部分的结构，化合物B8展现出最佳的SHP2抑制活性（IC50 = 9.0 nM），并且其活性是其他化合物的两倍以上，这表明引入的1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺基团和咪唑环上的额外氮原子有助于增强与SHP2的氢键相互作用，进一步提升抑制活性。 图片来源：ACS 03 In vitro In Vivo 体内外评价 ①B8抑制肿瘤细胞增生以及对p-ERG的调节 作者研究了化合物B8对肿瘤细胞增殖的抑制作用以及对p-ERK（细胞外信号调节激酶）的调节作用。实验结果表明，B8不仅能够显著抑制SHP2的活性，还能有效抑制肿瘤细胞的增殖，并调节p-ERK的水平。具体而言，B8在体外对肿瘤细胞的增殖抑制作用与SHP2抑制活性呈正相关，其对p-ERK的调节作用也与SHP2抑制活性一致。此外，B8在KYSE-520细胞中的增殖抑制活性和p-ERK调节活性均达到了与阳性对照化合物TNO155相当的水平，表明B8具有良好的抗肿瘤潜力。这些结果进一步证实了B8作为SHP2抑制剂在癌症治疗中的潜在应用价值。 图片来源：ACS ②化合物B8与SHP2蛋白之间的潜在结合模式 研究发现，B8能够有效地将SHP2稳定在一种自我抑制的非活性构象中，通过占据N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面形成的“隧道”位点来实现。与TNO155相比，B8的一部分结构深入口袋内部，而另一部分则靠近溶剂区域的蛋白表面，并与之形成相互作用。具体而言，B8中的杂环上的氧原子与SHP2中的H116形成氢键，而螺环结构则与口袋内的多个氨基酸残基产生疏水相互作用。此外，B8末端的氨基还与R111恢复氢键相互作用。这种结合模式显示出B8与SHP2的“隧道”变体具有良好的形状互补性，与其观察到的活性一致，进一步证实了B8作为SHP2抑制剂的高亲和力和选择性。 图片来源：ACS ③B8选择性的研究 作者通过全面的激酶谱分析实验，评估了化合物B8对186种肿瘤相关激酶的潜在抑制活性。实验结果显示，B8对这些激酶的抑制作用极小或可以忽略不计，表明其具有高度的选择性。此外，B8在正常肝细胞和肾细胞中也未表现出显著的细胞毒性。这些结果进一步证实了B8对SHP2的高度选择性，同时表明其在非癌细胞中具有良好的安全性，为后续的药物开发提供了有力支持。 图片来源：ACS ④B8对肿瘤细胞侵袭能力和增殖能力的影响 实验结果显示，B8能够显著抑制KYSE-520细胞的迁移能力，随着B8浓度的增加，细胞划痕愈合的速度变慢，表明其对细胞迁移的抑制作用增强。此外，B8还能减少细胞克隆形成的能力，随着浓度的增加，细胞克隆的数量明显减少。这些结果表明，B8不仅能够抑制肿瘤细胞的增殖，还能降低其侵袭能力，显示出其在抑制肿瘤生长和转移方面的潜力。 图片来源：ACS ⑤化合物B8的药代动力学特性 实验在雄性SD大鼠中进行，分别采用1 mg/kg静脉注射和10 mg/kg口服给药的方式。结果显示，B8具有较低的清除率（CL = 24.3 mL/min/kg），较长的半衰期（静脉注射T1/2 = 3.49小时，口服T1/2 = 3.32小时），以及较好的口服生物利用度（F = 26.4%）。此外，B8在体内的分布体积适中（AUC = 693 ng/mL·h，静脉注射；AUC = 1890 ng/mL·h，口服），且在给药后能够达到较高的血浆峰浓度（Cmax = 212 ng/mL，静脉注射；Cmax = 243 ng/mL，口服）。这些药代动力学特性表明B8具有良好的体内稳定性和吸收特性，为其作为潜在的口服抗癌药物提供了有力支持 图片来源：ACS ⑥B8在体内抑制食道癌肿瘤生长 作者通过KYSE-520细胞异种移植小鼠模型评估了化合物B8对食管癌肿瘤生长的抑制效果。实验中，小鼠被分为四组，分别接受不同剂量的B8（25 mg/kg和50 mg/kg）或阳性对照药物TNO155（25 mg/kg）处理，持续给药20天。结果显示，B8在体内展现出显著的抗肿瘤活性，与对照组相比，肿瘤体积显著减小，且在50 mg/kg剂量下，B8的抗肿瘤效果与TNO155相当。此外，所有治疗组的小鼠在治疗期间体重未出现下降，且未观察到其他异常表现，表明B8具有良好的耐受性。组织病理学分析也未发现B8对主要器官造成明显毒性，进一步证实了其在体内的安全性和有效性。这些结果表明，B8作为一种潜在的SHP2靶向抑制剂，在食管癌治疗中具有显著的临床应用潜力。 图片来源：ACS 总结 研究团队通过合理的药物设计、合成和全面评估，开发了一系列新型的噻唑并[5,4-b]吡啶和咪唑并[1,2-c]嘧啶衍生物作为SHP2变构抑制剂。这些化合物在体外表现出对SHP2的强效抑制活性，其中化合物B8尤为突出，不仅具有显著的抗肿瘤效果和对p-ERK的调节能力，还能够抑制肿瘤细胞的侵袭能力。B8的药代动力学特性表明其具有良好的口服生物利用度和体内稳定性，使其成为具有临床应用潜力的药物候选物。此外，B8在KYSE-520异种移植小鼠模型中表现出显著的肿瘤生长抑制效果，且未观察到明显的毒性。这些综合数据表明，B8作为一种SHP2靶向抑制剂，具有高效性、选择性和生物利用度的优良组合，是开发SHP2靶向抗癌药物的有前景的先导化合物。未来的研究将集中在进一步优化B8的药理特性，并探索其在肿瘤治疗中的应用前景。 参考来源： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02100 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓