The KRAS^G12C mutation, which occurs in approximately 14 % of lung adenocarcinomas, has recently become a crucial target for therapy via small molecules that covalently bind to the mutated cysteine. In this study, a novel series of pyrrolopyrimidine derivatives was rationally designed and synthesized, employing a structure-based drug design strategy. Through structure-activity relationship (SAR) analysis, compound SK-17 emerged as a direct and highly potent inhibitor of KRAS^G12C. Cellular assays illustrated that SK-17 exhibits potent antiproliferative effects, induces apoptosis, possesses anti-tumor metastasis properties, and effectively inhibits the downstream KRAS pathway in a dose-dependent manner. Moreover, the synergistic enhancement observed when SK-17 is combined with SHP2 inhibitors in vitro underscores its innovative potential in combinatorial therapies. In the xenograft mouse model, SK-17 demonstrated outstanding tumor growth suppression with good safety. Importantly, the in vivo test results show that compound SK-17 has a superior PK profile and lower toxicity in zebrafish test. These results demonstrated the potential of SK-17 with novel scaffold as a promising lead compound targeting KRAS^G12C to guide in-depth structural optimization.

2025-04-01·Phytotherapy research : PTR

Promising natural products targeting protein tyrosine phosphatase SHP2 for cancer therapy

Review

作者: Chen, Hongzhuan ; Li, Hongtao ; Chen, Lili ; Yu, Danmei ; Lu, Jiani ; Qin, Pengcheng

Abstract:

The development of Src homology‐2 domain containing protein tyrosine phosphatase‐2 (SHP2) inhibitors is a hot spot in the research and development of antitumor drugs, which may induce immunomodulatory effects in the tumor microenvironment and participate in anti‐tumor immune responses. To date, several SHP2 inhibitors have made remarkable progress and entered clinical trials for the treatment of patients with advanced solid tumors. Multiple compounds derived from natural products have been proved to influence tumor cell proliferation, apoptosis, migration and other cellular functions, modulate cell cycle and immune cell activation by regulating the function of SHP2 and its mutants. However, there is a paucity of information about their diversity, biochemistry, and therapeutic potential of targeting SHP2 in tumors. This review will provide the structure, classification, inhibitory activities, experimental models, and antitumor effects of the natural products. Notably, this review summarizes recent advance in the efficacy and pharmacological mechanism of natural products targeting SHP2 in inhibiting the various signaling pathways that regulate different cancers and thus pave the way for further development of anticancer drugs targeting SHP2.

2025-03-17·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Synthesis and Evaluation of Optical Properties, SHP2 Inhibitory Activity, and Cellular Imaging for Novel 2-Quinolone Derivatives

Article

作者: Gan, Suya ; Li, Jia ; Wang, Xin ; Wang, Wen-Long ; Gao, Li-Xin ; Zhang, Chun ; Zhou, Yu-Bo ; Yang, Yuting

Introduction::

Although the development of SHP2 inhibitors has made striking progress, there is no inhibitor in clinical evaluation because of the potential side effects induced by poor drug distribution. Fluorescence imaging technology is widely used in the process of diagnosis and treatment of diseases because of the advantages of rapid imaging and non-destructive detection and might provide a new way to explore the mechanism of drug-target interactions in intact tissue.

Method::

A series of 2-quinolone derivatives as fluorescent inhibitors against SHP2 were designed and synthesized, and their spectral properties and biological activities were evaluated in this report. The representative compound 8A had excellent fluorescence properties (λ : 562 nm, Stokes shift: 170 nm, fluorescence quantum yield: 0.072) and optical stability.

Results::

Moreover, compound 8A emitted a blue signal in SHP2WT U2OS cells and inhibited the SHP2 enzyme abilities (IC50: 20.16 ± 0.95 μM) without the extra combination of suitable fluorophores, linker, or selectiveactivated molecules.

Conclusion::

Therefore, we hope that compound 8A could act as a lead to develop novel, convenient, and bifunctional chemical tools to explore the mechanism of drug-target interactions in intact tissue and promote the integrated research progress of diagnosis and treatment of SHP2 related diseases.

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项与 SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2025-03-27

·汇聚南药

国产创新药被退货事件频发！

得益于近年来医药政策改革、药审改革以及药品注册管理办法修订等一系列政策出台，国产创新药的研发陆续进入收获期。在此背景下，“出海”开始成为众多中国医药企业扩增收入、提升竞争力和品牌价值的重要发展战略。但值得注意的是，拓展海外市场荆棘丛生，不少药企遭遇了终止合作、以及退货。　　近日，三叶草生物发布公告，其全资附属公司三叶草香港，收到全球疫苗免疫联盟(Gavi)发出的单方面终止预购协议与索偿函。据了解，三叶草生物主要致力于开发新型疫苗及生物治疗候选产品。　　2021年6月，三叶草生物与Gavi订立了一份预购协议。根据协议，三叶草生物将提供多达4.14亿剂的重组蛋白新冠候选疫苗。2022年9月，三叶草生物与Gavi订立并签署预购协议的修订本。修订公告透露，三叶草生物已收到Gavi支付的2.24亿美元(约合人民币16.27亿元)，作为购买6400万剂订单所需的不可退回材料的预付款。　　当下，三叶草生物已明确表示将坚决抵抗Gavi的还款要求，但未来能否成功捍卫自身权益，还得看事件后续发展。　　实际上，退货、终止合作一直创新药及其产业链合作中的常态，石药集团、百济神州、君实生物、诺诚健华、基石药业等中国药企，都曾遭遇过License out合作终止的事情。如石药集团ADC创新药出海两年多，就于近期已被“退货”。　　2025年3月20日，美国一家做精准肿瘤药物的创新药企Elevation Oncology(以下简称“Elevation”)发布公告，宣布终止Claudin18.2 ADC新药EO-3021的开发项目，将资源集中投入到HER3 ADC新药EO-1022的推进中。据悉，EO-3021引自石药集团，为该集团自主研发的首款ADC药物，为创新(同类首创)的抗Claudin 18.2单克隆抗体药物偶联物。　　公告显示，Elevation终止E0-3021临床开发的决定是基于其临床Ⅰ期试验剂量递增和扩展阶段的数据未达到成功标准，不足以提供患者具有竞争力的获益风险比。　　2024年初，君实生物的TIGIT单克隆抗体被美国Coherus公司终止合作。随后在8月，和铂医药发布公告称，公司接到合作方Cullinan有关终止协议的通知，终止关于HBM7008在授权区域内的开发和商业化。　　2023年7月4日加科思于公告宣布，跨国药企艾伯维终止与公司签署的SHP2抑制剂许可及合作协议。艾伯维做出终止合作的决策主要原因是其内部资产及战略调整。7月11日，百济神州公告，全资间接子公司百济神州瑞士与诺华制药签署了《共同终止和释放协议》，百济神州瑞士重新获得了TIGIT抑制剂欧司珀利单抗开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。　　总的来说，企业内部调整、市场竞争格局变化、临床数据进展，或某个突发的不可抗力因素，都有可能成为协议终止的因素。在此背景下，中国创新药企未来在合作中，需要更加关注协议的科学性、严谨性，以及为应对授权终止所预设的条款。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：制药网往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

抗体药物偶联物引进/卖出疫苗并购临床2期

2025-03-22

·同写意

化茧成蝶｜从谷底起飞，加科思的转折之年

财报上市批准

2025-03-19

·美通社

加科思发布2024年度业绩报告

北京、上海和波士顿 2025年3月19日 /美通社/ -- 加科思药业（1167.HK）发布2024全年业绩报告，业绩期内营业收入1.6亿，研发费用3.3亿元。主要经营及融资资金流入3.2亿元，资金及银行授信余额14.5亿。加科思同时公布了近期业务进展及预期里程碑事件。 "2024年是加科思的变革之年，加科思提交了KRAS G12C抑制剂戈来雷塞提交新药上市申请，并达成后续临床试验及商业化的授权合作，这标志着加科思成功跨越早期研发阶段，进入创新驱动的价值兑现期，"加科思药业董事长兼CEO王印祥博士表示："展望2025年，戈来雷塞预计将正式获批上市，这将为加科思后续管线奠定现金流基础。" 临床项目加速推进戈来雷塞（JAB-21822，KRAS G12C抑制剂）与sitneprotafib（JAB-3312，SHP2抑制剂）戈来雷塞与Sitneprotafib在中国的商业化及进一步临床开发已于2024年8月30日与艾力斯达成授权合作非小细胞肺癌戈来雷塞单药治疗二线及以上非小细胞肺癌适应症已于2024年5月提交新药上市申请，并获得优先审评资格，预计将于2025年上半年在国内获批戈来雷塞与sitneprotafib联用治疗一线非小细胞肺癌的三期试验已于2024年8月7日在中国完成首例患者入组泛癌种戈来雷塞单药治疗包括胰腺癌、胆道癌、胃癌、小肠癌、阑尾癌等适应症在内的泛癌种注册性临床试验已在中国展开。戈来雷塞胰腺癌适应症在美国和欧洲获得孤儿药认定（ODD）结直肠癌戈来雷塞单药或联合西妥昔单抗治疗三线及以上的KRAS G12C突变的结直肠癌症患者的三期试验已于2024年5月获CDE批准 JAB-23E73 （泛KRAS抑制剂） 2024年9月在中美获批新药临床试验申请（IND）首例患者于2024年11月入组预计于2025年下半年完成剂量递增试验 JAB-30355 （p53 Y220C激活剂）分别于2024年3月及6月在美国和中国获批临床试验首例患者于2024年7月入组剂量递增试验预计于2025年下半年完成 JAB-8263 （BET抑制剂）在中国和美国完成实体瘤和血液瘤的剂量递增试验，获得二期推荐剂量骨髓纤维化剂量拓展试验正在进行中目前正在探索具有特定生物标志物的实体肿瘤 JAB-2485 （Aurora A抑制剂）全球I/IIa期试验正在中美进行剂量递增试验将于2025年上半年完成计划扩展单药及与化疗的联合疗法积极布局临床前项目 JAB-BX467 （HER2-STING iADC）于2024年提名HER2-STING iADC临床候选化合物计划于2025年开展IND-enabling相关工作，2026年提交IND JAB-BX600 （KRAS G12D ADC）计划于2025年下半年提名候选化合物截至2024年12月31日，加科思全球发明专利申请累计360余件，其中授权发明专利126件。电话会议相关信息加科思药业将于北京时间2024年3月20日9:30-10:30召开2024年度业绩电话会。如需参加，请由此链接提前注册： https://s.comein.cn/hdqi2zrx 关于加科思药业加科思药业（1167.HK）致力于为患者提供突破性治疗方案。加科思拥有诱导变构药物发现平台，核心项目围绕KRAS通路布局。公司愿景是与合作伙伴携手共进，成为全球认可的药物研发领导者。实验室位于中国北京、上海和美国波士顿，临床试验覆盖中国180余家、美国30余家、欧洲多国的十余个临床研究中心及临床科室。了解更多，请访问： www.jacobiopharma.com

优先审批临床3期孤儿药财报抗体药物偶联物

100 项与 SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics) 相关的药物交易

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