作者: Kruhlak, Michael ; Salazar-Cavazos, Emanuel ; Sim, Minji ; Tran, Andy D ; Barnhill, Raymond ; Tosato, Giovanna ; Wang, Dunrui ; Feng, Jing-Xin ; Ohnuki, Hidetaka ; Wang, Yuyi ; Sargen, Michael R ; Ha, Taekyu ; Lugassy, Claire

Allosteric inhibitors of the tyrosine phosphatase Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2 (SHP2) hold therapeutic promise in cancers with overactive RAS/ERK signaling, but adaptive resistance to SHP2 inhibitors may limit benefits. Here, we utilized tumor cells that proliferate similarly with or without endogenous SHP2 to explore means to overcome this growth independence from SHP2. We found that SHP2 depletion profoundly altered the output of vascular regulators, cytokines, chemokines, and other factors from SHP2 growth-resistant cancer cells. Tumors derived from inoculation of SHP2-depleted, but SHP2 growth-independent, mouse melanoma and colon carcinoma cell lines displayed a typically subverted architecture, in which proliferative tumor cells surrounding a remodeled vessel formed "vascular islands", each limited by surrounding hypoxic and dead tumor tissue, where inflammatory blood cells were limited. Although vascular islands generally reflect protected sanctuaries for tumor cells, we found that vascular island-resident, highly proliferative, SHP2-depleted tumor cells acquired an increased sensitivity to blockage of MEK/ERK signaling, resulting in reduced tumor growth. Our results show that the response to targeted therapies in resistant tumor cells was controlled by tumor cell-induced vascular changes and tumor architectural reorganization, providing a compelling approach to elicit tumor responses by exploiting tumor- and endothelium-dependent biochemical changes.

2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis and biological evaluation of pyrrolopyrimidine urea derivatives as novel KRASG12C inhibitors for the treatment of cancer

Article

作者: Shang, Yanguo ; Chen, Boxuan ; Wang, Jinxin ; Zhang, Yaoyao ; Pang, Miaomiao ; Shen, Tao ; Fu, Shengnan ; Fei, Wenjuan

The KRAS^G12C mutation, which occurs in approximately 14 % of lung adenocarcinomas, has recently become a crucial target for therapy via small molecules that covalently bind to the mutated cysteine. In this study, a novel series of pyrrolopyrimidine derivatives was rationally designed and synthesized, employing a structure-based drug design strategy. Through structure-activity relationship (SAR) analysis, compound SK-17 emerged as a direct and highly potent inhibitor of KRAS^G12C. Cellular assays illustrated that SK-17 exhibits potent antiproliferative effects, induces apoptosis, possesses anti-tumor metastasis properties, and effectively inhibits the downstream KRAS pathway in a dose-dependent manner. Moreover, the synergistic enhancement observed when SK-17 is combined with SHP2 inhibitors in vitro underscores its innovative potential in combinatorial therapies. In the xenograft mouse model, SK-17 demonstrated outstanding tumor growth suppression with good safety. Importantly, the in vivo test results show that compound SK-17 has a superior PK profile and lower toxicity in zebrafish test. These results demonstrated the potential of SK-17 with novel scaffold as a promising lead compound targeting KRAS^G12C to guide in-depth structural optimization.

2025-03-13·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Development of Potent SHP2 Allosteric Inhibitors: Design, Synthesis, and Evaluation with Antitumor Effects

Article

作者: Huang, Han ; Lyu, Weiping ; Zhao, Yanping ; Zhang, Liangren ; Lu, Dehua ; Shi, Cheng ; Chen, Yanming ; Liu, Zhenming ; Wang, Hongjun ; Zhou, Jiaxu

Src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase (PTP) 2 (SHP2) is a pivotal PTP that modulates key cellular processes including proliferation, differentiation, and migration. Its overexpression is implicated in the pathogenesis of various malignancies, highlighting the need for effective SHP2 inhibitors. Herein, we report the design and synthesis of a novel series of thiazolo[5,4-b]pyridine and imidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives as SHP2 allosteric inhibitors identified through active fragment splicing. The synthesized compounds exhibited potent SHP2 inhibition, with IC₅₀ values ranging from 9.0 to 34.5 nM. Notably, compound B8 demonstrated superior potency, with an IC₅₀ of 0.04 μM for p-ERK modulation. Compound B8 also displayed favorable drug-like properties and significant antitumor activity in a KYSE520 xenograft mouse model, underscoring its potential as a lead candidate for further development. Our findings provide a foundation for the advancement of SHP2-targeted therapeutics.

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项与 SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2025-05-23

·药渡

大爆发！国产创新药三箭齐发：解析三大原研药同日获批的行业里程碑

来源：药渡撰文：Pharmadeep 编辑：活力哈哈5月22日，国家药品监督管理局（NMPA）集中批准了三款国产1类创新药上市，覆盖流感、肿瘤和糖尿病三大高发疾病领域。众生药业的昂拉地韦片、加科思药业与艾力斯医药联合研发的戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂），以及恒瑞医药的瑞格列汀二甲双胍片同日获批，标志着国产原研药在靶点创新、临床价值及国际化布局上迈出关键一步。这一事件不仅是国内医药行业的里程碑，更向全球展示了中国药企从“跟随”到“引领”的潜力。1抗流感新药：昂拉地韦片——全球首款PB2抑制剂，重塑治疗格局图片来源：国家药监局官网突破性价值：从机制到疗效的全面升级众生药业的昂拉地韦片（商品名：安睿威）是全球首款流感病毒RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，其作用机制通过抑制病毒RNA的“夺帽”过程阻断复制，对奥司他韦耐药株、玛巴洛沙韦耐药株及高致病性禽流感病毒株均表现出强效抑制作用。临床数据：显著缩短病程，安全性更优根据Ⅲ期临床试验EPOCH201结果，昂拉地韦组的中位七项流感症状缓解时间为38.83小时，较安慰剂组（63.35小时）缩短39%；发热缓解时间同样显著缩短39%。与奥司他韦相比，两者病程均缩短近10%，且昂拉地韦组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率与奥司他韦组近似，安全性表现更优。行业意义：填补全球空白，打破进口垄断目前全球仅有6款PB2靶点药物在研，昂拉地韦作为首款获批药物，不仅填补了流感治疗领域的机制空白，更有望改变中国抗流感市场长期依赖奥司他韦等进口药的格局。其对抗耐药株的潜力，也为应对未来流感大流行提供了新武器。2肿瘤治疗新突破：戈来雷塞——攻克“不可成药”靶点的曙光图片来源：国家药监局官网KRAS G12C：从“无药可用”到精准治疗KRAS基因突变被称为“不可成药”靶点，在非小细胞肺癌、结直肠癌等高发实体瘤中占比显著。加科思与艾力斯医药联合开发的戈来雷塞（商品名：艾瑞凯）是国内首个获批的KRAS G12C抑制剂，其通过精准靶向突变蛋白的“开关口袋”，为晚期非小细胞肺癌患者带来生存希望。临床数据：客观缓解率近50%，生存期显著延长基于II期注册临床研究（NCT05276726），戈来雷塞单药治疗二线非小细胞肺癌的确认客观缓解率（ORR）达47.9%，疾病控制率（DCR）86.3%，中位无进展生存期（mPFS）8.2个月，中位总生存期（mOS）13.6个月。这一数据与国际同类药物（如Sotorasib）相当，且联合用药研究（如与SHP2抑制剂、西妥昔单抗联用）已进入关键临床阶段，未来适应症有望进一步扩展。行业意义：国产药企跻身全球创新第一梯队戈来雷塞的获批不仅打破了KRAS靶点药物依赖进口的局面，其全球化布局（包括与跨国药企的合作）更彰显了国产创新药的国际竞争力。艾力斯与加科思达成的1.5亿元首付款+7亿元里程碑协议，也为行业提供了“研发-商业化”协同创新的范本。3糖尿病治疗新范式：瑞格列汀二甲双胍片——复方制剂的“中国智慧”图片来源：国家药监局官网复方组合：从机制协同到依从性提升恒瑞医药的瑞格列汀二甲双胍片是DPP-4抑制剂与二甲双胍的固定剂量复方制剂（FDC），通过双重机制（抑制DPP-4酶延缓肠促胰素降解+改善胰岛素抵抗）协同降糖。该药解决了2型糖尿病患者多药联用导致的漏服难题，显著提高治疗依从性。临床价值：个体化治疗的新选择我国二型糖尿病患者占所有糖尿病患者的比例超过90%。国内外指南推荐二甲双胍为一线治疗，但单药治疗血糖达标率不足50%。瑞格列汀二甲双胍片的上市，为二甲双胍单药控制不佳的患者提供了便捷的二联方案，其复方设计可减少服药次数，降低漏服率。行业意义：从仿制到创新的转型标杆恒瑞医药凭借该药成为国内少数掌握DPP-4抑制剂自主研发能力的药企。此前，磷酸瑞格列汀（单药）已于2023年6月获批，此次复方制剂的成功进一步巩固了其在糖尿病领域的领先地位，也为其他慢病药物的研发提供了“老药新用”的创新思路。4行业启示：国产创新药的“三重跨越”靶点创新：从“Fast Follow”到“First-in-Class”三大药物分别针对流感病毒PB2蛋白、KRAS G12C突变和DPP-4/二甲双胍复方组合，覆盖全新机制、难成药靶点及剂型创新，标志着国产药企正从“仿制追赶”转向“源头创新”。临床效率：从“漫长周期”到“加速突破”昂拉地韦的Ⅲ期临床试验仅用3年完成，戈来雷塞通过优先审评快速获批，反映出国内临床研究效率及监管审评体系的成熟，为创新药上市按下“加速键”。国际化布局：从“本土市场”到“全球竞争”戈来雷塞的全球多中心临床试验、恒瑞与跨国药企的合作模式，表明国产药企正通过License-out、联合开发等方式参与国际分工，提升全球影响力。结语三款原研药同日获批，不仅是技术层面的突破，更是政策支持、资本投入与产业积累共同作用的结果。未来，随着更多“中国智造”创新药走向全球，国产药企有望在重大疾病领域掌握话语权，真正实现从“医药大国”向“医药强国”的跨越。这一里程碑事件，值得被铭记为中国医药创新史上的重要一页。（消息来源：国家药监局官网、众生药业、加科思、恒瑞医药发布公开信息。）*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ADC浪潮下，多肽药物偶联物（PDC）开发几何？潜在首款！科济药业CAR-T疗法拟纳入优先审评诺诚健华「坦昔妥单抗」国内获批上市，CD19单抗市场迎新玩家

临床3期上市批准临床2期临床结果

2025-05-23

·生物制品圈

艾伯维挥起拳头

艾伯维，作为昔日药王的拥有者，面临专利悬崖压境，举起拳头挥向新战场！自免领域并购提速、神经科学重金押注、ADC赛道连出重拳，艾伯维以一场战略大突围，向市场宣告：断腕求生，只为更凶猛的进攻。 01 深陷泥潭艾伯维近年来深陷多重危机，修美乐（阿达木单抗）作为艾伯维的“现金牛”，曾连续十一年蝉联全球药品销售冠军，累计销售额超2000亿美元。然而，随着其在主流市场的专利保护陆续到期，生物类似药的冲击导致其收入断崖式下滑。2024年修美乐销售额同比骤降37.6%至89.93亿美元，较2023年的144亿美元大幅缩水。表1.艾伯维免疫领域核心产品这一颓势直接拖累艾伯维2024年净利润下跌12.03%。尽管艾伯维通过加速推广Rinvoq（乌帕替尼）和Skyrizi（利生奇珠单抗）等自免新药试图填补缺口（表1），但其市场表现仍难以匹敌修美乐的巅峰水平，还要面临强生、赛诺菲等巨头的激烈竞争。在血液瘤领域，艾伯维依赖的BTK抑制剂Imbruvica（伊布替尼）同样陷入增长困境。作为全球首个上市的BTK抑制剂，伊布替尼曾以先发优势占据市场主导地位，2021年销售额高达111.68亿美元。表2.艾伯维肿瘤领域核心产品然而，随着百济神州的泽布替尼、阿斯利康的阿卡替尼等二代BTK抑制剂通过“头对头”试验证明更优疗效与安全性，伊布替尼市场份额被快速瓜分。2024年，伊布替尼销售额同比下滑6.9%至33.47亿美元。尽管Bcl-2抑制剂Venclexta（维奈克拉）仍保持12.9%的增速，但其作为全球唯一获批产品的优势即将被打破，百济神州、亚盛医药等企业的同类药物已进入临床后期，竞争格局日趋严峻（图1）。图1.各BTK抑制剂产品上市时间及销售情况更为严峻的是，艾伯维在血液瘤领域长达七年的产品空窗期进一步加剧了危机。继2016年维奈克拉上市后，直至2023年5月才推出第三款血液瘤产品Epkinly（CD3/CD20双抗），但其上市一年半仅实现1.46亿美元收入（表2），且需直面罗氏同类产品Glofitamab的竞争。与此同时，艾伯维在CAR-T疗法领域的布局屡屡受挫，2023年终止与Caribou Biosciences的通用型CAR-T合作，被诺华、强生等对手拉开差距。尽管2024年初以14.4亿美元与Umoja Biopharma合作开发原位生成CAR-T疗法，试图通过技术创新弯道超车，但其错失CAR-T第一波商业化红利的现实已难以逆转。 02 频繁动刀为了走出“泥潭”，艾伯维在肿瘤领域多次挥刀，转而瞄准自免与神经科学等赛道。2023年以来，艾伯维在肿瘤领域接连终止多个外部合作与内部管线，涉及ADC、CAR-T、CD47等多个前沿技术方向。仅ADC领域，艾伯维便终止了包括ABBV-154、ABBV-011和ABBV-647在内的7款候选药物开发，其中ABBV-011虽在I期临床中显示出25%的客观缓解率，但其疗效未达差异化优势，最终被战略性放弃。此外，艾伯维还终止了与Caribou Biosciences的通用CAR-T合作项目，退回Harpoon Therapeutics的BCMA三抗HPN217及天境生物的CD47单抗，反映出其对高风险前沿疗法的谨慎态度。这一系列调整的背后，是艾伯维对肿瘤领域资源投入的重新评估。其肿瘤管线当前聚焦于血液肿瘤领域，依赖BTK抑制剂Imbruvica（伊布替尼）和BCL-2抑制剂Venclexta（维奈克拉）两大成熟产品；而外部合作项目的终止则暴露出其在实体瘤领域协同联用方案的短板，其与加科思合作的SHP2抑制剂因缺乏内部KRAS或PD-1抑制剂等联用搭档而终止，凸显了管线协同性的不足。艾伯维通过“减法”策略，将资源集中于确定性更高的领域，规避早期项目的高失败率与长周期风险。面对修美乐（Humira）专利悬崖的压力，艾伯维加速通过并购与许可合作扩充自免管线（表3）。2022年至2024年，其自免领域交易频繁，包括以17.1亿美元获得明济生物临床前TL1A抗体FG-M701的全球权益，收购Nimble Therapeutics的口服多肽IL-23R抑制剂，以及2.5亿美元收购Celsius Therapeutics的TREM1抗体CEL383。TL1A靶点因其在炎症性肠病（IBD）等领域的广谱治疗潜力成为布局重点，艾伯维试图通过差异化工程化改造建立竞争优势。表3 艾伯维在自免领域license-in交易汇总数据来源：公开资料整理更为关键的是，神经科学领域则成为艾伯维的第二增长引擎。2024年以87亿美元收购Cerevel Therapeutics后，其神经科学管线覆盖精神分裂症、阿尔茨海默病精神病等适应症，尽管核心资产emraclidine的II期临床数据不及预期，但该领域整体收入仍实现16.6%增长，成为业绩重要支撑。此外，艾伯维持续剥离非核心资产，如将囊性纤维化（CF）项目转让给Sionna Therapeutics，进一步聚焦优势赛道。 03 ADC亮剑与此同时，艾伯维聚焦ADC领域，两次“亮剑”。2023年11月，艾伯维以101亿美元收购ADC领域先驱ImmunoGen，核心目标是其重磅产品Elahere（mirvetuximab soravtansine）。Elahere是全球首个靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月获FDA加速批准用于铂类耐药卵巢癌（PROC）治疗，并于2024年3月获得完全批准。Elahere填补了PROC治疗的空白，其在III期临床试验中显示出显著的总生存期（OS）获益，为FRα阳性患者提供了首个有效治疗方案（图2）。图2.Elahere 的作用机制（左）及NCT04296890临床数据（右）Elahere的商业表现同样亮眼，2023年前三季度销售额达2.12亿美元，2024年销售额增至4.79亿美元，全年增长潜力强劲。此外，ImmunoGen的研发管线还包括十余项ADC项目（图3），如针对CD123的血液瘤药物IMGN-632及下一代FRα ADC药物IMGN-151，进一步丰富了艾伯维在实体瘤和血液瘤领域的布局。图3.ImmunoGen管线图5月14日，艾伯维的c-Met靶向ADC药物Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）获FDA加速批准上市（图4），用于治疗c-Met高表达、EGFR野生型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该药物是全球首个获批的c-Met ADC，针对约占NSCLC患者18%的c-Met高表达群体，解决了此类患者缺乏有效靶向治疗的难题。图4.Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）获FDA批准上市临床数据显示，ABBV-399在II期试验中对高表达患者的客观缓解率（ORR）达34.6%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，尽管总生存期（OS）提升有限（高表达组14.6个月）（图5），但其差异化定位，避开EGFR突变耐药的内卷市场，专注于野生型患者，为其赢得了独特的市场空间。图5.ABBV-399的LUMINOSITY 临床II期的数据此外，艾伯维还推进了下一代c-Met ADC药物ABBV-400的研发，该药物采用新型TOP1抑制剂载荷，在结直肠癌和胃癌的早期临床试验中表现出更高缓解率（ORR≥35%），进一步拓展了c-Met靶点的应用场景。目前，c-Met靶点在ADC领域的开发尚处早期，艾伯维凭借先发优势及ABBV-400的多适应症布局，有望在未来进一步确立领导地位。与此同时，全球c-Met ADC领域竞争加剧，罗氏就曾以10.5亿美元引进宜联生物的c-Met ADC项目，但艾伯维凭借成熟的商业化表现与临床推进效率，仍占据显著优势。结语从专利悬崖的泥潭中跃起，艾伯维用减法聚焦核心，以加法拓宽边界。尽管前路强敌环伺，但巨头的拳头既已挥出，便注定要重塑战场规则！参考资料[1]https://news.abbvie.com/2025-05-14-U-S-FDA-Approves-EMRELIS-TM-telisotuzumab-vedotin-tllv-for-Adults-With-Previously-Treated-Advanced-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC-With-High-c-Met-Protein-Overexpression[2] https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.24.00720[3]艾伯维官网、中信建投证券、各种公开资料等识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物免疫疗法细胞疗法生物类似药并购

2025-05-09

·加科思

SHP2抑制剂与PD-1等药物联用研究数据发表于学术期刊

北京、上海、波士顿，2025年5月8日——加科思药业（1167.HK）宣布其自主研发的SHP2抑制剂sitneprotafib相关研究见刊Clinical Cancer Research（《临床肿瘤研究》）。在文章中，加科思公布了SHP2抑制剂与PD-1抗体以及靶向RTK/RAS/MAPK通路的联合疗法中的临床前体内外数据和对联合疗法有响应的代表性患者病例。点击文末“阅读原文”查看以上研究数据研究表明，在联合疗法中，JAB-3312显著增强了KRAS G12C抑制剂戈来雷塞在未接受治疗和耐药模型中的抗肿瘤活性。JAB-3312与MEK抑制剂联合用药可显著延缓RTK信号的再激活，并增强KRAS突变癌症模型中的肿瘤生长抑制。JAB-3312与奥希替尼联合用药在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌模型中表现出优异的疗效。此外，JAB-3312通过促进抗肿瘤微环境增强了 PD-1抗体的疗效。目前，加科思正在开展sitneprotafib与戈来雷塞联用的三期临床试验，这标志着JAB-3312是全球首个进入三期临床试验的SHP2抑制剂。关于Sitneprotafib Sitneprotafib（JAB-3312）是一种高选择性的SHP2抑制剂，具有同类最佳潜力。加科思目前正在中国、美国和欧洲进行多项sitneprotafib的临床试验，包括和KRAS G12C抑制剂戈来雷塞等项目的联合用药试验。与戈来雷塞联合用药的三期临床试验于2024年2月在中国获批。关于戈来雷塞戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。加科思目前已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的临床试验，包括与SHP2抑制剂JAB-3312联用治疗非小细胞肺癌，戈来雷塞与西妥昔单抗在结直肠癌的联合用药，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。胰腺癌适应症在美国和欧洲获得孤儿药认定，并在中国获得突破性治疗药物认定。关于加科思加科思药业(1167.HK)致力于为患者提供突破性治疗方案。公司在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，核心项目以全球前三为目标。公司的愿景是与合作伙伴携手共进，成为全球认可的药物研发领导者。加科思的实验室坐落于中国北京、上海和美国波士顿，拥有诱导变构药物发现平台和iADC药物研发平台。了解更多，请访问: www.jacobiopharma.com前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确定性及其他因素的影响，有些超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、中国政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述之任何义务；及 (b) 倘因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确。滑动查看更多点击“阅读原文”查看研究数据

临床3期孤儿药突破性疗法临床2期申请上市

100 项与 SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics) 相关的药物交易

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