The KRAS^G12C mutation, which occurs in approximately 14 % of lung adenocarcinomas, has recently become a crucial target for therapy via small molecules that covalently bind to the mutated cysteine. In this study, a novel series of pyrrolopyrimidine derivatives was rationally designed and synthesized, employing a structure-based drug design strategy. Through structure-activity relationship (SAR) analysis, compound SK-17 emerged as a direct and highly potent inhibitor of KRAS^G12C. Cellular assays illustrated that SK-17 exhibits potent antiproliferative effects, induces apoptosis, possesses anti-tumor metastasis properties, and effectively inhibits the downstream KRAS pathway in a dose-dependent manner. Moreover, the synergistic enhancement observed when SK-17 is combined with SHP2 inhibitors in vitro underscores its innovative potential in combinatorial therapies. In the xenograft mouse model, SK-17 demonstrated outstanding tumor growth suppression with good safety. Importantly, the in vivo test results show that compound SK-17 has a superior PK profile and lower toxicity in zebrafish test. These results demonstrated the potential of SK-17 with novel scaffold as a promising lead compound targeting KRAS^G12C to guide in-depth structural optimization.

2025-04-24·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Novel SHP2 ATTEC Degraders against Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Harboring KRAS(G12D) Mutations

Article

作者: Meng, Xiqi ; Shao, Jieyu ; Li, Jiahui ; Zhong, Yue ; Qian, Hai ; Ren, Qiang ; Lu, Yan ; Fan, Yiqing

Aberrant expression of the phosphatase SHP2 is implicated in numerous cancers, including KRAS G12D mutation driven PDAC. Although several SHP2 inhibitors have been reported, specific inhibitors with potent efficacy are not yet available. Given the elevated autophagy in PDAC, herein, we first designed novel SHP2 degraders through autophagosome-tethering compound strategy. Among them, the preferred 11n formed hydrogen bonds with Arg 111 and Glu 250 residues of SHP2 to enhance interactions between SHP2 and LC3. 11n also possessed great efficacy and selectivity against KRAS G12D mutant cancer cells versus the wild type. Moreover, the degradation caused by 11n manipulated the signaling pathways associated with cell apoptosis, metastasis, and invasion to inhibit the tumor growth both in vitro and in vivo. These findings not only generated a useful tool for exploring the potential of targeting SHP2 degradation but also offered promising candidates to develop novel drugs based on the autophagy mechanism.

2025-03-13·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Development of Potent SHP2 Allosteric Inhibitors: Design, Synthesis, and Evaluation with Antitumor Effects

Article

作者: Huang, Han ; Lyu, Weiping ; Zhao, Yanping ; Zhang, Liangren ; Lu, Dehua ; Shi, Cheng ; Chen, Yanming ; Liu, Zhenming ; Wang, Hongjun ; Zhou, Jiaxu

Src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase (PTP) 2 (SHP2) is a pivotal PTP that modulates key cellular processes including proliferation, differentiation, and migration. Its overexpression is implicated in the pathogenesis of various malignancies, highlighting the need for effective SHP2 inhibitors. Herein, we report the design and synthesis of a novel series of thiazolo[5,4-b]pyridine and imidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives as SHP2 allosteric inhibitors identified through active fragment splicing. The synthesized compounds exhibited potent SHP2 inhibition, with IC₅₀ values ranging from 9.0 to 34.5 nM. Notably, compound B8 demonstrated superior potency, with an IC₅₀ of 0.04 μM for p-ERK modulation. Compound B8 also displayed favorable drug-like properties and significant antitumor activity in a KYSE520 xenograft mouse model, underscoring its potential as a lead candidate for further development. Our findings provide a foundation for the advancement of SHP2-targeted therapeutics.

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项与 SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2026-05-15

·泛生子基因

【药精准33期精彩回顾】从“不可成药”到中国突破：RAS靶向疗法的创新突围与全球竞速

5月7日，《药精准》第33期有幸邀请到了阿诺医药药物发现负责人何南海、安进中国诊断策略负责人姚鸣、加科思临床高级副总裁丁瑜莉、泛生子产品总监曹丹丹四位深耕一线的产业与技术专家，深度解析RAS药物研发生态、临床转化挑战与诊断协同逻辑。本期回放现已上线，带您全景透视中国如何在这场关乎未来肿瘤治疗格局的关键战役中，打出自己的“破局之牌”。 👇回放现已上线，欢迎扫码观看！👇 直播精彩回顾主题：Adlai Nortye's Strategy for Discovering and Developing pan-Ras(on) Inhibitor Programs 嘉宾：何南海阿诺医药药物发现负责人何南海博士系统分享了阿诺医药在pan-Ras(on)抑制剂领域的双轨创新策略。阿诺医药深耕Ras靶点超五年，布局了两个核心项目：口服小分子抑制剂AN9025和基于pan-Ras(on)机制的新型ADC药物AN4035。AN9025通过形成Ras–CypA–小分子三元复合物，阻断Ras与下游效应蛋白（如Raf）的结合，从而抑制信号通路。该机制不同于传统酶活性抑制，具有泛Ras突变覆盖潜力。数据显示，AN9025在生化、细胞及动物模型中活性显著优于Revolution Medicine的RMC-6236，尤其在持续抑制Ras信号通路和克服适应性耐药方面表现突出。目前该药已进入I期临床，首例患者于2026年2月入组。针对泛Ras抑制剂常见的“on-target, off-tumor”毒性（如皮疹），阿诺医药另辟蹊径，将高活性pan-Ras(on)分子转化为ADC毒素，开发出靶向CEACAM5的ADC药物AN4035。该靶点在结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中高表达。AN4035在体外展现出皮摩尔至纳摩尔级活性，旁杀效应优于拓扑异构酶类ADC。在PDX模型中，客观缓解率高达：结直肠癌82%、胰腺癌86%、非小细胞肺癌50%。该项目预计于2026年6月提交IND申请。何南海博士强调，小分子与ADC两条路径互为补充，可针对不同瘤种的Ras依赖性和耐受性特征，最大化治疗窗口与临床价值，彰显中国创新药企在“不可成药”靶点上的源头突破能力。主题：From "Undruggable" to "Druggable": Development of Sotorasib in KRASG12C Mutant Tumors 嘉宾：姚鸣安进中国诊断策略负责人姚鸣博士回顾了KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）从“不可成药”到成功上市的研发历程。 KRAS作为人类癌症中最常见的驱动基因之一，因缺乏传统药物结合口袋、极高的GTP亲和力且存在旁路信号通路反馈激活机制等原因，长期被视为“Undruggable”的靶点。转折点出现在2013年，UCSF研究团队发现KRAS G12C突变在GDP结合的“关闭态”下会形成一个可靶向的Switch-II口袋，为共价抑制剂设计提供了结构基础。安进据此开发出全球首个KRAS G12C共价抑制剂——索托拉西布，其通过特异性结合该口袋并与12位半胱氨酸共价连接，锁定KRAS于非活性状态，有效阻断下游MAPK等信号通路。临床前研究显示，索托拉西布能显著抑制下游p-ERK水平并在小鼠动物模型中显著缩小肿瘤体积。在I期CodeBreaK 100试验中，59例经多线治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者索托拉西布单药治疗的客观缓解率（ORR）达32.2%，疾病控制率（DCR）88.1%，中位无进展生存期（PFS）6.3个月。基于此开展的II期单臂研究进一步确认后线NSCLC患者中单药治疗的ORR为37.1%，PFS 6.8个月，总生存期（OS）达12.5个月，促使FDA于2021年加速批准其用于KRAS G12C突变的后线NSCLC单药治疗。后续在结直肠癌（CRC）领域，III期CodeBreaK 300研究显示，索托拉西布联合帕尼单抗较标准治疗在后线KRAS G12C突变的CRC患者中显著延长PFS（5.6 vs 2.0个月），OS获益明显，推动其于2025年获批用于KRAS G12C突变CRC后线治疗。姚鸣还分享了索托拉西布在NSCLC治疗中的生物标记物探索研究的初步结果：TTF-1低表达或特定免疫微环境（如INFγ主导型）的NSCLC患者对索托拉西布响应较差。他强调，索托拉西布的成功不仅验证了KRAS G12C的可药性，更开启了RAS靶向治疗的新纪元，为后续泛RAS抑制策略奠定基础。主题：复杂RAS突变的精准检测与伴随诊断策略嘉宾：曹丹丹泛生子产品总监曹丹丹博士围绕“复杂RAS突变的精准检测与伴随诊断策略”进行了系统分享。她指出，随着KRAS G12C抑制剂获批及泛RAS（on）靶向药物的推进，RAS检测已从单一热点突变识别迈向对共突变、复合变异、肿瘤异质性及耐药机制的多维解析。曹丹丹强调，RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）在不同癌种中具有显著组织特异性：KRAS突变主导于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC），以G12/G13为主；NRAS多见于黑色素瘤和AML，富集于Q61位点；HRAS则分布更散。更重要的是，约8%的KRAS G12C患者存在复合KRAS突变（如G12C+G12V），且共突变可显著降低药物敏感性，需通过高深度测序（500–1000×以上）实现精准检出。此外，RAS常与抑癌基因共突变，形成不同预后亚型：KP型（KRAS+TP53）免疫响应较好，OS较长；而KL型（KRAS+STK11）或KEAP1共突变则表现为“冷肿瘤”，OS显著缩短。NCCN等指南已明确推荐在RAS检测中纳入STK11、KEAP1、TP53等共突变分析，以指导治疗分层。在技术平台选择上，曹丹丹指出：qPCR适用于已知热点突变的快速筛查和CDx开发，灵敏度达1%；而NGS大Panel（如泛生子Onco Panscan™）可全面覆盖RAS亚型、共突变及耐药通路，支持组织和液体活检。其ctDNA产品Onco Sonar™测序深度达6000–7000×，LOD低至0.1%，有效应对肿瘤异质性与晚期患者样本获取难题。目前，泛生子已布局多款RAS检测产品：KRAS qPCR试剂盒覆盖G12/G13/Q61热点，适用于肺癌、肠癌、胰腺癌，正推进CDx注册；NGS平台则同步支持临床试验入组（CTA）与伴随诊断开发，为RAS靶向治疗提供全周期精准检测支撑。圆桌讨论：从G12C到Pan-RAS，我们离攻克RAS还有多远？主持人：曹丹丹讨论嘉宾：丁瑜莉加科思临床高级副总裁何南海、姚鸣圆桌讨论中，主持人曹丹丹与嘉宾丁瑜莉、何南海、姚鸣围绕RAS靶向治疗的最新进展、技术跨越、未来靶点、联合策略、检测需求及中国创新药全球化等议题展开深入探讨。 1 当前最令人兴奋的RAS研发进展：从“有药可用” 到“显著生存获益” 丁瑜莉率先聚焦Revolution Medicines的RMC-6236——这款泛RAS抑制剂在III期临床中将非胰腺癌患者的中位OS提升至13.2个月（HR=0.4），几乎翻倍于化疗对照组。这一数据不仅验证了Pan-RAS策略的临床可行性，更标志着在胰腺癌治疗上长期依赖化疗，无靶向治疗可用的局面将得到改变。何南海则从靶点可及性角度指出，RAS已彻底告别“无药可用”的时代，无论是选择性抑制还是泛靶点策略，技术路径均已打通。姚鸣进一步强调，当前是“百花齐放”的创新生态：除小分子外，PROTAC、分子胶、共价抑制剂等多种模态正同步探索，为不同耐药场景和患者亚群提供定制化可能。曹丹丹指出，RAS驱动的肿瘤演化具有显著的通路冗余性与代偿激活特征，单一靶点抑制极易触发旁路信号（bypass signaling）逃逸。从"Pan-RAS"乃至"RAS-MAPK通路整体调控"的系统层面突破适应性耐药瓶颈，对实现持久性肿瘤控制至关重要。 2 从G12C到Pan-RAS，最大的科学与技术跨越体现在哪里？何南海认为，这并非依赖某项颠覆性新技术，而是科学家数十年对RAS结构与功能持续探索的累积成果。他指出，G12C走的是共价结合的小分子路径，而Pan-RAS多采用分子胶或三元复合物机制，虽机制不同，但都建立在对RAS蛋白动态构象的深入理解之上。姚鸣呼应道，2013–2014年Switch-II口袋的发现是关键转折点，它首次为化学家提供了设计共价抑制剂的结构基础；而后续Pan-KRAS药物的开发，则依赖于对KRAS不同突变体构象差异、GTP/GDP结合状态及蛋白-蛋白相互作用的更精细解析。丁瑜莉则从临床研发视角补充：G12C抑制剂实现了“0到1”的突破，但第一代药物（如Sotorasib）存在肝毒性等安全性挑战，限制了其联合用药潜力；而第二代分子（如礼来医药的G12C抑制剂）通过优化结构显著改善安全性，目前已推进至一线NSCLC的III期注册研究，与PD-1+化疗头对头对比。这种“临床反馈驱动药物迭代”的模式，正加速整个RAS管线的成熟。曹丹丹总结道：正因为我们有预见、洞见和坚持，才得以推进Pan-KRAS/Pan-RAS抑制剂的临床实验和上市，并强调蛋白构象解析与三维复合体结构为Pan-RAS提供了可能性。 3 下一个最可能成功的RAS突变亚型与适应症是哪些？丁瑜莉看好G12D，因其在胰腺癌和结直肠癌中高频突变，已有多个候选药物进入临床，下一代的KRAS G12D ADC也即将进入临床，同时提醒RMC-6236虽疗效显著，但皮疹（>90%）和黏膜炎（>30%）等毒性挑战需关注，尤其在中国患者中的耐受性尚无数据支持。何南海同样认为G12D是下一重点，并预测G12V等亚型将跟进，关键在于小分子与分子胶两种路径在疗效-安全性间的平衡。姚鸣则提出更具战略性的观点：随着泛RAS药物在胰腺癌取得阳性结果，未来趋势或将从单亚型转向“一网打尽”的Pan-RAS策略，尤其在患者群体有限的背景下更具价值。曹丹丹对此表示认同，并进一步强调：RAS抑制剂的成药性评估不能局限于单药疗效，其联合用药潜力也非常关键。鉴于当前RAS抑制剂单药获益尚不及EGFR/ALK-TKI，具备充足安全窗口的药物，能与化疗或免疫治疗实现有效联合，从而真正释放其临床转化价值。 4 联合治疗：从“经验联用”走向“机制驱动” 面对RAS抑制剂单药疗效有限的现实，联合策略成为必然。丁瑜莉分享加科思的差异化路径：KRAS G12C抑制剂避开与PD-1/化疗的常规组合（因毒性叠加风险），转而选择SHP2抑制剂这一RAS上游靶点，通过阻断负反馈激活增强疗效，早期数据显示ORR与PFS显著提升。姚鸣则以安进Sotorasib+帕尼单抗在CRC的成功为例，说明联合策略必须基于肿瘤生物学特性——CRC依赖EGFR信号，故需联合抗EGFR抗体；而NSCLC则更适合IO组合。这预示着未来RAS联合方案将高度瘤种特异性，甚至患者个体化。何南海更直言：RAS抑制剂有望成为新一代平台型药物，如同PD-1一样，成为多种联合方案的基石。曹丹丹进一步引导思考：联合治疗的设计可借鉴TKI发展历程中的经验，通过基因组学与分子谱分析系统解析耐药逃逸机制；她特别强调，冷肿瘤向热肿瘤的免疫微环境转化、旁路信号激活（如PI3K-AKT-mTOR通路）等关键生物学事件，应在临床试验设计初期即纳入考量，进一步实现基于机制驱动的理性联合，而非简单的药物堆砌。 5 伴随诊断：从“突变检测”升级为“通路画像” 随着治疗策略复杂化，检测需求也同步升级。姚鸣指出，Pan-RAS时代要求检测覆盖KRAS全谱变异（包括G12/G13/Q61等热点及罕见融合/扩增），并纳入通路相关基因（如NRAS、HRAS、PIK3CA、NF1等）以评估旁路激活风险。丁瑜莉则从实操层面提醒：检测需兼顾全面性与时效性——胰腺癌患者病情急迫，大Panel可能延误入组，应开发聚焦在研靶点（如MTAP缺失）的快速检测方案。何南海进一步呼吁推动ctDNA作为动态监测工具，用于评估耐药演变。曹丹丹总结道，诊断公司正从“被动响应”转向“主动共建”——在临床试验早期即与药企共同定义生物标志物策略，为未来伴随诊断获批积累关键证据。 6 中国创新药的全球化：从“出海”到“共融” 在全球化议题上，嘉宾视角互补：何南海与丁瑜莉强调中国Biotech已在G12D、Pan-KRAS等领域实现“并跑甚至领跑”，并通过对外授权（如加科思与阿斯利康合作）加速全球开发；姚鸣则代表MNC立场，主张通过将中国患者纳入全球I期研究、同步收集PK/PD数据，实现全球同步开发、同步上市。更深层的趋势在于：中国创新药正从me-too跟随转向first-in-class引领，而监管机构（如CDE）若能引导资源向差异化靶点倾斜，避免同质化内卷，将进一步释放创新动能。正如曹丹丹在总结中所言：今天的中国创新药在RAS领域已呈现惊人表现，而精准诊断是连接药物开发与临床应用的桥梁。未来，随着更多Pan-RAS数据披露、联合策略优化及伴随诊断完善，这场始于G12C的革命，或将真正迎来一网打尽RAS驱动肿瘤的新时代——而这一切，离不开药企、诊断公司、监管机构与临床医生的深度协同。药精准｜往期回放点击“蓝色链接”即可观看往期精彩回顾药精准第32期： MRD驱动下的淋巴瘤诊疗革新：从深度缓解到精准治愈药精准第31期： DNA+RNA联检：重塑生物标志物开发与药物研发效率药精准第30期：聚焦药靶：KRAS靶向药物研发及进展药精准第29期：制药与诊断跨界融合 | 从药物研发到诊断合作管理药精准第28期： “立足中国，放眼全球”伴随诊断政策解析与药企全球化战略研讨药精准第27期： IDH 靶向药物研发及进展研讨会药精准第26期：全球新药研发靶点布局与应用研讨会药精准第25期：探索与创新-HER2 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2026-05-15

·药明康德赋能前沿

聚焦ER突变与耐药：新型降解剂研发策略与全流程临床前评估

引言雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）阳性是乳腺癌患者中最常见的亚型。内分泌疗法通过抑制或阻断雌激素-ER信号通路，成为这一癌症类型的基石疗法。然而，面对ESR1多种突变亚型导致临床中日益凸显的耐药问题，如何开发覆盖不同突变类型的新一代抑制剂、有效克服耐药问题，已成为提升ER靶向治疗临床价值的关键方向。 ESR1突变：传统乳腺癌疗法面临挑战在乳腺癌治疗领域，ER是至关重要的治疗靶点。约70%的乳腺癌患者为ER阳性，其肿瘤细胞的生长高度依赖雌激素-ER信号通路。数十年来，内分泌治疗通过抑制雌激素合成或阻断ER功能，成为这类患者的基石疗法。然而，耐药问题始终是临床上面临的核心挑战，其中编码ERα的ESR1基因突变是导致获得性耐药的关键机制之一 [1]。 ESR1突变主要发生在配体结合域（如Y537S、D538G），导致ER在无雌激素刺激下仍持续激活，驱动肿瘤生长 [2]。临床数据显示，在接受芳香化酶抑制剂等内分泌治疗的晚期患者中，ESR1突变检出率可达20%-40%，与不良预后密切相关。传统选择性雌激素受体降解剂（Selective Estrogen Receptor Degrader, SERD）如氟维司群，虽能降解ER，但对部分ESR1突变体的效力有限，且需肌肉注射，患者依从性面临挑战。 PROTAC药物ARV-471：带来乳腺癌治疗新希望 2026年5月1日，由辉瑞与Arvinas合作的蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）ER降解剂Vepdegestrant（ARV-471）获美国FDA批准上市，用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌，成为全球首款获批上市的PROTAC药物，标志着ER靶向治疗进入了全新的范式[3]。 ARV-471作为一款口服PROTAC降解剂，其分子设计使其能够同等高效地结合野生型与多种ESR1突变型ER蛋白。临床前研究显示，其在多种ER阳性乳腺癌细胞系中不仅能降解野生型ER，对包括Y537S、D538G、Y537C、Y537N、E380Q、L536P及V422del在内的关键临床突变体同样展现出强效降解能力，降解率可达90%以上。这种“事件驱动”的降解机制，从蛋白水平彻底清除了致癌驱动因子，而非仅仅抑制其功能，为克服ESR1突变介导的耐药性提供了根本性解决方案。关键III期VERITAC-2研究的数据，充分验证了其突破性疗效。在270例携带ESR1突变的患者中，ARV-471组的中位无进展生存期（Median Progression-Free Survival, mPFS）达到5.0个月，显著优于氟维司群对照组的2.1个月，疾病进展或死亡风险降低了43%（HR = 0.57）。此外，ARV-471的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）为18.6%，是对照组（4.0%）的4倍以上；临床获益率（Clinical Benefit Rate, CBR）达到42.1%，也显著高于对照组20.2%。在安全性方面，ARV-471耐受性良好，最常见的不良反应为疲劳（27%）、转氨酶升高（14%）等，多为1-2级，因不良反应导致的停药率较低（2.9%）[4,5]。 ARV-471的成功，不仅为ESR1突变这一难治性患者群体提供了高效口服新选择，其更深层意义在于首次临床验证了PROTAC这一革命性技术平台的巨大潜力，或将引领肿瘤治疗的新方向。 ER+乳腺癌耐药逆转方案开发：从筛选、表征到体内评估及案例分享针对ER+乳腺癌的传统内分泌疗法受到耐药性的制约，治疗效果有限。ER+乳腺癌的耐药性可分为两类：ER相关突变和生长因子/激酶通路调节： 1. ER相关突变：主要是ESR1基因突变，在ER配体结合域中的激活性突变（如Y537S、D538G）导致ER具有配体非依赖性活性，使肿瘤在没有雌激素的情况下也能生长，产生部分耐药性和雌激素独立性[6]。这些突变体在临床上仍可被内分泌疗法如氟维司群部分抑制，但通常需要更高效的拮抗剂或新一代选择性雌激素受体降解剂（SERDs）/选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs）。另一种ER相关突变是ER丧失或重编程。部分对氟维司群耐药的模型会下调ER信号通路并变为雌激素独立，且对他莫昔芬的交叉耐药性表现不一。 2. 生长因子/激酶通路调节的情况更为复杂，已经报道的有以下几种[7]： 1）HER2突变：在转移性ER+疾病中获得性HER2激酶活化突变会导致雌激素独立性，并对他莫昔芬、氟维司群和CDK4/6抑制剂产生耐药,将ER治疗与HER2抑制剂neratinib联合应用可恢复敏感性。 2）FGFR/FGF改变：FGFR/FGF扩增或突变通过ER“重编程”和MAPK激活，驱动氟维司群和CDK4/6抑制剂耐药，使用FGFR、MEK或SHP2抑制剂可逆转此过程。 3）更广泛的PI3K/AKT/mTOR、RAS–MAPK、EGFR/HER2、IGF及相关通路的激活也能够介导他莫昔芬/芳香酶抑制剂/SERD耐药，并支持肿瘤不依赖内分泌激素生长。基于对ER靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台打造了覆盖ER不同突变和内分泌耐药的苗头化合物发现、体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程的服务平台，致力于一站式赋能ER相关乳腺癌药物研发，助力全球合作伙伴加速新一代ER靶向疗法的发现与转化。案例分享1：苗头化合物发现药明康德生物学平台构建了一体化药物发现能力，加速新型PROTAC发现。首先，通过高通量筛选（High-Throughput Screening, HTS）结合强大的DNA 编码化合物文库（DNA-Encoded Library, DEL）技术，快速发现结合靶点蛋白以及E3连接酶的靶向配体（warhead）。紧接着利用Direct-to-Biology（D2B）技术，在微孔板中进行纳摩尔级的高通量化学反应，直接在微孔板中批量合成PROTAC，并用于生物测试。在显著减少原料和试剂投入的同时，仅需2-3周时间就可以完成上千个PROTAC的设计、合成、测试以及初筛结果分析（Design-Make-Test-Analyze, DMTA cycle）, 显著缩短了苗头化合物发现和药物结构优化周期（图1）。图1. Direct-to-Biology 平台加速PROTAC发现及优化案例分享2：蛋白降解体外检测平台药明康德团队构建了针对ER蛋白的体外降解检测平台，通过时间分辨荧光共振能量转移（Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, TR-FRET）和细胞内蛋白印迹分析（In-Cell Western Blotting, In-Cell WB）等实验，为ER靶向药物研发提供高质量数据支持（图2）。图2. 蛋白降解体外检测平台案例分享3：传统内分泌疗法和新型降解剂在MCF-7 ERα 突变模型中的药效评价药明康德团队构建了MCF-7 ERα Y537S和MCF-7 ERα D538G突变模型。利用这些模型，团队系统验证了多种ER+乳腺癌疗法（如氟维司群、他莫昔芬、ARV-471等）的体内抗肿瘤活性（图3）。图3. 传统内分泌疗法和新型降解剂在MCF-7 ERα Y537S和D538G模型中的药效评价案例分享4：氟维司群和他莫昔芬诱导的MCF-7耐药模型药明康德团队通过他莫昔芬药物诱导，构建了他莫昔芬耐药的MCF-7模型。在此基础上，又进一步用氟维司群药物诱导，构建了氟维司群/他莫昔芬双重耐药的MCF-7模型（图4），为克服ER靶向治疗耐药提供关键临床前平台。图4. 氟维司群和他莫昔芬诱导的MCF-7耐药模型药明康德团队通过工程改造与长期给药诱导，成功构建了多种ER相关的突变和耐药模型（表1）。这些模型可用于解析耐药机制，并评估下一代抑制剂或联合用药方案在耐药背景下的抗肿瘤活性，为ER+乳腺癌和克服ER靶向治疗耐药提供关键临床前研发平台。除此之外，团队已成功建立多种针对热门靶点药物的耐药模型，欢迎随时垂询。表1. ER相关突变和耐药模型参考文献 [1] Andrew Octavian, S., & Ying Pei, W. (2018). Organoids as Reliable Breast Cancer Study Models: An Update. International Journal of Oncology Research, 1(2). [2] Bhushan, A.; Gonsalves, A.; Menon, J.U. Current State of Breast Cancer Diagnosis, Treatment, and Theranostics. Pharmaceutics 2021, 13, 723. [3] FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. News release. US Food and Drug Administration. May 1, 2026. Accessed May 1, 2026. https://tinyurl.com/zjm3x8rp. [4] Arvinas announces FDA acceptance of the new drug application for vepdegestrant for the treatment of ESR1m, ER+/HER2− advanced breast cancer. News release. Arvinas, Inc. August 8, 2025. Accessed May 1, 2026. https://tinyurl.com/3u6csmv9. [5] Hamilton EP, De Laurentiis M, Jhaveri KL, et al. Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor (ER) degrader, vs fulvestrant in ER-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: results of the global, randomized, phase 3 VERITAC-2 study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 17):LBA1000. [6] Brett, J.O., Spring, L.M., Bardia, A. et al. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res 23, 85 (2021). [7] Ferrari, P.; Schiavone, M.L.; Scatena, C.; Nicolini, A. Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies to Overcome Resistance to Endocrine Therapy and CDK4/6 Inhibitors in Advanced ER+/HER2− Breast Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 3438. 如您对本篇文章推介的相关业务感兴趣请长按扫描上方二维码联系我们

2026-05-12

·邱立新医生

KRAS G12C突变患者必读：治疗现状、耐药突破与临床新药

KRAS靶点曾因表面缺乏理想的小分子药物结合口袋、与激活信号分子的亲和力极高，长期被学界公认为“不可成药”靶点，也因此造成了数十年的KRAS靶向药物研发空窗期。直到以索托拉西布（Sotorasib）、阿达格拉西布（Adagrasib）为代表的第一代KRAS G12C共价抑制剂成功获批上市，才彻底打破这一研发僵局，实现了KRAS靶向治疗的历史性破冰。 KRAS G12C也是第一个在RAS突变实现靶向药上市的位点。（kras靶向药发展图）然而，即便多款靶向药物已落地临床，KRAS G12C靶向治疗仍存在诸多固有短板与现实局限，尚未实现真正的临床破局，核心治疗困境仍有以下四大方面。 (RAS下游信号通路）困境一：信号通路高度复杂，单靶点抑制难以阻断肿瘤逃逸。现有KRAS G12C抑制剂仅可特异性结合并锁定KRAS蛋白的失活构象，阻断突变型KRAS的基础致癌信号。但RAS信号网络具有极强的代偿性与复杂性，单一靶点抑制无法完全截断上下游交叉调控、平行旁路联动的信号通路体系，无法彻底压制肿瘤细胞的增殖与侵袭潜能，为肿瘤细胞的耐药逃逸提供了天然条件。困境二：单药疗效存在固有天花板，耐药高发且生存获益窗口有限单药疗效不足、获得性耐药频发，是当前KRAS G12C靶向治疗最核心的临床痛点，也是限制患者长期生存获益的关键瓶颈。 KRAS G12C抑制剂单药治疗存在难以突破的疗效上限，且存在显著的癌种异质性。其中，经治转移性结直肠癌患者单药治疗获益有限，荟萃分析数据显示其客观缓解（ORR）仅16.7%；即便在疗效相对更优的晚期非小细胞肺癌中，单药ORR也仅维持在35%左右，仍有近半数患者存在原发治疗无效、疾病无法有效控制的问题。同时，STK11、KEAP1等高频共突变会进一步削弱药物敏感性，加剧原发耐药，进一步压缩单药治疗的获益空间。其次，获得性耐药具有普遍性与突发性，是临床治疗的必然难题。其核心机制主要分为两类：一是靶点源性耐药，KRAS基因发生Y96D、G13D、Q99L等二次突变，破坏药物结合位点，导致靶向药物彻底失效；二是旁路通路激活，也是临床最常见的耐药类型，肿瘤细胞可通过上游EGFR、MET受体激活，或下游PI3K/AKT、YAP/TAZ等平行通路代偿性重启致癌信号，摆脱KRAS单靶点抑制的束缚。临床研究证实，绝大多数患者在接受KRAS G12C抑制剂单药治疗6~12个月内即会出现获得性耐药，进而发生疾病进展。耐药后患者缺乏标准化挽救治疗方案，只能选择预后更差的传统化疗等手段，极大缩短了有效生存获益窗口。困境三：联合治疗是破局关键，但存在疗效与毒性的双重权衡难题为突破单药治疗的固有局限，各类联合治疗方案成为当前临床研究的核心探索方向，但联合治疗是一把典型的“双刃剑”，临床落地难度极大。在疗效获益层面，联合靶向方案可有效抵消通路代偿激活、克服原发与继发耐药，显著提升治疗有效率。结直肠癌领域的研究证实，KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗）可实现显著疗效跃升，例如，加科思药业的Glecirasib联合西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的临床数据显示，客观缓解率高达62.8%，疾病控制率（DCR）达到93%。这远高于单药治疗约20%的客观缓解率，强有力地证明了通过联合用药阻断旁路激活，可以极大提升疗效。（戈来雷塞+sitneprotafib双靶联合方案总体疗效数据）非小细胞肺癌领域，KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂可阻断RTK-SHP2-KRAS信号轴的反馈激活，有效改善耐药问题，在经治晚期患者中可获得稳定的抗肿瘤应答。但是在临床安全性层面，联合方案的毒性叠加问题显著制约其广泛应用。相较于G12C单药治疗，靶向联合方案的3~4级严重治疗相关不良反应发生率显著升高，重度腹泻、肝功能损伤、皮疹、间质性肺病等高危并发症风险明显增加。毒性耐受问题不仅导致部分老年、体能状态差、合并基础疾病的患者无法接受联合治疗，还常引发药物剂量下调、治疗中断，最终削弱联合方案的预期疗效。此外，患者伴随突变状态的个体差异，也进一步增加了联合治疗的决策难度，难以形成统一的标准化治疗范式。困境四：长期治疗经济负担较重，药物临床可及性受限尽管国内外多款KRAS G12C抑制剂已获批上市，且部分药物纳入国家医保目录，大幅降低了治疗门槛，但长期靶向治疗的经济压力仍是制约临床普及的重要现实问题。此类靶向药物单价较高，患者需长期持续口服维持治疗，即便经过医保谈判降价与比例报销，长期累积的药物费用、复查监测费用仍对普通家庭构成沉重负担。对于晚期肿瘤患者而言，长期、持续性的治疗支出难以规避，导致部分患者无法坚持足疗程靶向治疗，间接影响整体治疗效果，限制了KRAS G12C靶向治疗的临床普及与长期获益。因此新一代12C的靶向临床希望通过以下几个方向探索来提高疗效或克服耐药问题： 1.切换作用机制的“迭代”新药靶向活化状态（ON）的抑制剂：早期的G12C抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）主要靶向处于“OFF”状态的KRAS蛋白。而新一代药物如Elironrasib (RMC-6291) 则直接靶向其“活化”状态，有望突破因KRAS蛋白在失活与活化状态间动态变化而产生的获得性耐药。临床试验中，该药在大量经过多线治疗（92%的患者对既往G12C抑制剂已耐药）的肺癌患者中，仍展现出较高的客观缓解率（ORR）。 2.更优化的下一代抑制剂一些新药通过优化分子结构，试图提高疗效与覆盖耐药突变。 1）MK-1084 (Calderasib)：作为默沙东新一代选择性G12C抑制剂，在I期KANDLELIT-001研究中，单药治疗经治的结直肠癌患者，ORR达到了36%；与西妥昔单抗联用时，ORR提升至50%。其III期研究(KANDLELIT-012)已在2025年启动。 2）D3S-001：在2026年美国AACR年会上，D3S-001公布了针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键临床数据，在初治患者中刷新了第一代抑制剂的疗效上限，在耐药患者中也展示出可观的抗肿瘤活性。在既往未接受过任何KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为58.8%，意味着超过一半患者肿瘤显著缩小，疾病控制率（DCR）为98.5%，几乎全部患者疾病得到有效控制。中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月，中位缓解持续时间（mDOR）为16.5个月，这两个指标远超第一代KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）的历史数据（第一代抑制剂mPFS约5-6个月，mDOR约8-11个月）。超过70%患者在治疗开始后6周内观察到肿瘤缩小，表明D3S-001起效迅速，为晚期患者争取了宝贵的治疗时间窗口。对于第一代KRAS G12C抑制剂已耐药的患者，D3S-001仍然交出了令人鼓舞的成绩，ORR为32.3%，DCR为83.9%，mPFS为8.1个月，mDoR为15.6个月。 3. 联合用药，多靶点阻断信号通路耐药往往伴随着肿瘤细胞激活其他信号通路来“绕过”KRAS抑制。联合用药的策略旨在同时阻断主要和“逃逸”通路。联合EGFR抑制剂：这是目前最成熟的联合策略之一,已有组合获FDA批准。KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞与西妥昔单抗联合用于晚期NSCLC一线治疗。（氟泽雷塞联合西妥昔单抗）客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）：在45例可评估的患者中ORR达到80.0%（36/45），其中57.8%（26/45）的患者肿瘤缩小≥50%。DCR为100%（45/45），显示出该联合方案在控制疾病进展方面的显著优势。此外，14例基线存在脑转移的患者中，71.4%患者达到系统性ORR。索托拉西布+帕尼单抗：在针对化疗耐药的转移性结直肠癌的III期CodeBreaK 300研究中，该联合方案显著延长了患者的无进展生存期。联合PD1/L1免疫治疗：将KRAS靶向药与PD-1抑制剂联用，旨在激活免疫系统协同抗肿瘤。阿达格拉西布+ 帕博利珠单抗：II期KRYSTAL-7试验显示该组合在未经治疗的晚期G12C突变肺癌中表现出有希望的疗效和安全性。联合FAK抑制剂：通过靶向肿瘤微环境中的关键因子，克服耐药。 IN10018 (FAK抑制剂) + D-1553 (KRAS G12C抑制剂)：一项III期临床试验正在评估该组合对比标准治疗方案，用于一线治疗G12C突变型非鳞非小细胞肺癌的效果。其目的之一就是通过新的机制延缓耐药。根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的最新数据，截至2024年5月10日，共有33名受试者参与该项研究。在31名可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到90.3%。31例患者中共计28例达到部分缓解（PR），2例达到稳定疾病（SD）。疾病控制率（DCR）达到96.8%，表明几乎所有患者的病情都得到了控制。 12C突变患者可参加临床项目汇总当前临床探索聚焦于药物迭代、耐药逆转、疗效增强与联合策略优化，展现出更优的治疗潜力。甚至许多药物都是用的已经上市的靶向药做联合，有很多优秀选择。一、初治患者 1）SY-5933片联合FAK抑制剂CT-707片（II期研究） SY-5933：从源头阻断。它是一种高活性、高选择性的KRAS G12C抑制剂，直接作用于致癌驱动基因。CT-707：从通路封堵。它是一种高效的FAK抑制剂，精准打击代偿性激活的FAK-YAP通路，从侧面瓦解肿瘤的耐药。（FAK-YAP信号通路的异常激活是导致获得性耐药的核心机制之一）受试患者：非小细胞肺癌、肠癌患者 2）IN10018联合D-1553 （III 期研究） D-1553（格索雷塞）24年已上市与FAK抑制剂IN10018（Ifebemtinib），上文已介绍过此组合在非小细胞肺癌中的数据。而在针对后线结直肠癌患者的随机对照II期研究中，联合治疗组的ORR达到44.4%，显著高于D-1553单药的16.7% 。此外，联合治疗组的中位PFS也延长至7.7个月，优于单药组的4.0个月；联合组的疾病控制率（DCR）更是达到100%. 受试患者： 3）GH21 (SHP2抑制剂) + D-1553 (KRAS G12C抑制剂) SHP2是位于KRAS上游的关键信号节点。抑制SHP2可以将KRAS蛋白“锁定”在更有利于G12C抑制剂结合的失活状态，起到增强协同作用，产生抗肿瘤效应。受试患者：二、经治患者 1）ABSK043（口服小分子PD-L1抑制剂）联合枸橼酸戈来雷塞（上市药）治疗携带KRAS G12C（II期研究） ABSK043 (单药)的I期结果：在2024年ESMO Asia大会上公布的数据显示，它单药就已展现出良好的安全性和抗肿瘤活性，尤其是在PD-L1高表达、EGFR或KRAS突变的患者中，有效率更高。戈来雷塞已于2025年5月获得NMPA批准上市治疗NSCLC，并在胰腺癌等适应症中获得了美国和中国的孤儿药/突破性疗法认定，其单药疗效和安全性已经过验证。受试患者：非小细胞肺癌二三线 2）JAB-21822（上市药）单药治疗晚期实体瘤（II期研究）自研发以来，该药已经多次获CDE 认可，曾在三大癌种上都被纳入突破性治疗品种名单，分别针对：既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC；既往经过吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX 方案治疗后出现疾病进展的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性胰腺癌；联合西妥昔单抗注射液拟用于经2 线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶，联合或不联合抗 VEGF 单抗）失败、KRAS G12C 突变阳性的手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌。目前在拓展适应症阶段：晚期小肠癌（壶腹癌、回盲肠癌、十二指肠癌）、妇瘤、泌尿肿瘤（尿路上皮癌）、胃癌的经治患者均可尝试入组。三、既往使用靶向药耐药队列目前有少量下一代12C抑制剂正在聚焦既往使用靶向药耐药的患者，有需要了解的患者可以私信详细了解。想优先用上这些新疗法的长按二维码识别进群发病史或报告申请或会诊全国顶级专家免费多学科会诊群更多学习资源免费共享以及互帮互助、全国顶级专家免费多学科会诊平台，实时更新万份肿瘤 PPT、最新肿瘤指南、各种手册宝典、晋升考试资料及科研论文干货等等，尽在防治肿瘤，赢在整合！如何领先用上抗肿瘤新药？绿色通道已开通，详情请点击下方全国抗癌新药地图 ▼ 全国抗癌新药地图 ★★★★★ 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项。邱立新医生门诊地点及时间。邱立新医生出诊时间及地点(近期门诊时间变动较大，请加邱医生微信号qiuyisheng22申请，前面微信发生故障时才能加备用的qiuyisheng222请不要同时加，耐心等待回复，提前确认，避免白跑一趟) 邱立新医生门诊挂号操作指南复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号挂号流程：微信搜索：复旦大学附属肿瘤医院周五上午徐汇院区1号楼6楼606 鼓励优先选择周六上午徐汇院区1号楼6楼606（特需门诊）鼓励优先选择周一下午浦东院区门诊三楼H103 鼓励优先选择周一下午浦东院区门诊三楼H103 （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号）周二下午徐汇院区2号楼2楼203 （可以直接来诊室加号）周三上午徐汇院区2号楼2楼203 (可以直接来诊室加号) 周四下午徐汇院区2号楼2楼203 （可以直接来诊室加号）周五上午徐汇院区1号楼6楼606 鼓励优先选择周六上午徐汇院区1号楼6楼606（特需门诊）（可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号）出诊地点1：上海市徐汇区东安路270号复旦大学附属肿瘤医院（总院区或徐汇院区）仅周一下午在出诊地点2：上海市浦东新区康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区）复旦大学附属肿瘤医院邱立新副主任医师门诊挂号指南晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗? TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额，肿瘤完全消失已近3年肿瘤TCR-T细胞疗法效果更上一层楼，连“癌王”病灶都能缩小72% 肿瘤学资料之多、更新之快，想不想一分钟内就随心所欲地查到想要的最新资料？想不想有个一站式的、集成化的平台，让肿瘤医生或患者需要的工具都有？想不想几秒钟就定位到厚厚一本肿瘤指南中你最想要的那段内容？想不想再智能化一点直接帮你定好方案或智能化推送你想要的药物或者先进的免费的临床试验项目？肿瘤领域的ChatGPT诞生了（点击链接进入和免费使用）！肿瘤领域ChatGPT。大家帮忙多提点改进建议，小程序里面还缺哪些资料或你想要的功能？众人拾柴火焰高！欢迎大家把你收藏的资料分享给我们整合进小程序里面，让大家更方便！一旦改进建议或资料被采纳，会有超级大红包奖励，请点击肿瘤领域ChatGPT封面分享出去，让更多病友看到

100 项与 SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics) 相关的药物交易

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