Recombinant humanized anti-CD25 monoclonal antibody(Sunshine Guojian Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.)

编者按 新质生产力已成为上市公司高质量发展的内在要求和重要着力点。当前，沪市公司正积极通过发展新质生产力推动公司投资价值提升，尤其是科创板开市5年来，已经在集成电路、生物医药、新能源、智能制造等细分赛道涌现出一批隐形冠军。本报联合上交所，今起推出“探寻科创高地 解码行业先锋——沪市新质生产力巡礼”系列报道，近距离观察沪市细分赛道公司加快发展新质生产力、支持高水平科技自立自强的实践，敬请关注。 穿上防尘服，证券时报记者进入三生国健位于上海张江药谷的生产基地，每一个布满了瓶瓶罐罐的隔间，都是一道道生产工艺：细胞株从冷库取出后，进行扩增、培养……最终分泌出称为“抗体”的药物。 从生产基地走出的“生物制剂”，正是被称为“抗体三剑客”的创新药——益赛普、赛普汀和健尼哌。其中，益赛普当年填补了中国市场上强直性脊柱炎和类风湿关节炎无生物制剂的空白；健尼哌是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗，用于治疗移植后的排异反应；赛普汀打破了当年进口产品在抗HER2单抗市场的垄断。 作为国内首批自主开发抗体药物的企业，三生国健成立20多年来持续攻坚自身免疫系统疾病这一临床需求迫切的治疗领域，已具备从药物发现、临床研究到商业化的全链条成熟体系和能力，被业内称为“自免王者”。 自身免疫系统疾病，是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态，包括银屑病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等。这类自免疾病很难根治，被称为“不死的癌症”，患者需要长期甚至终身用药。长期以来，缓解自免疾病多采用激素类药物，副作用较大且复发概率高，更安全且精准的生物制剂较为缺乏。 目前，公司正在开展14个自免临床项目和研发一系列早研品种，有望在多个细分领域填补无生物制剂使用的空白。未来，三生国健会继续聚焦临床需求，探索新靶点、新技术、新剂型、新方案，不断丰富医患群体的用药选择。 拳头产品——抗体“三剑客”构筑坚固护城河 细胞转染、细胞分析、细胞提取……三生国健早研实验室内，被洁净服和口罩包裹着的科研人员正在有条不紊地工作着。不远处的仪器内，细胞正在几何级生长着，待成长到一定阶段即可收获、筹划、提取，进入下一阶段的实验。 “看，那位科研人员正在超净台进行细胞转染，就是把蛋白用细胞作为载体表达出来，再转移到仪器内进行细胞培养。”该实验室相关负责人给记者介绍，“早研实验室的产品，发展到一定阶段会转移到隔壁的下游CMC研发实验室进一步试验。” 这样的研发攻关，是三生国健的工作常态。时针回拨至2002年，彼时我国抗体类药物几乎完全依赖进口。一群年轻人毅然来到张江，开启了自免、肿瘤等疾病的攻坚战。直至今天，三生国健已在抗体领域深耕了20多年。 2005年，经过三年攻坚，益赛普正式上市。作为我国首个上市的全人源抗体类药物，益赛普可用于治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病，填补了我国市场风湿免疫领域没有生物制剂的空白。 2019年，健尼哌上市，这是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗，用于治疗移植后的排异反应；2020年，赛普汀上市，打破了进口产品在抗HER2单抗市场的垄断，成为《CSCO乳腺癌诊疗指南》HER2阳性晚期乳腺癌治疗的I级推荐药物。 “这些产品在上市后也在不断拓展新的研究、新的循证医学证据，使其应用更贴合不断发展的临床实践。”相关负责人表示，“其中，益赛普上市19年来，依然是肿瘤坏死因子抑制剂中治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的领先产品之一，2023年，益赛普的预充针剂型上市，让患者的使用更加便利，患者依从性和接受度持续提升。” 上市多年后，“三剑客”依然是三生国健的拳头产品，为三生国健构筑了坚固的护城河。今年上半年，益赛普国内销售3.3亿元，同比增长9.4%；赛普汀实现销售收入1.6亿元，同比增长48.9%，连续多年实现高增长；健尼哌上半年收入同比增长47.8%。 早在2016年，三生国健即建成了国内最大的3万升商业化抗体药物生产线，开国内制药行业之先河，目前已建成生物反应器合计规模超4万升，可实现生产线全过程的自动化、信息化，产品出口海外十几个国家。 在研产品——今年起陆续进入报产收获期 自免是全球第二大疾病领域。随着生活水平的提高以及对生命质量要求的提高，人们更倾向于使用安全有效的生物制剂药物。 近年来，自身免疫及炎症药物市场规模快速攀升，目前已列全球第二位。在全球，2022年自免疾病药物市场规模总体达到1323亿美元，全球增长咨询公司弗若斯特沙利文预计至2030年，全球市场规模可以达到1767亿美元。中国自免疫病药物市场增长显著高于全球，年均增速有望突破20%。 事实上，我国目前仍有很多细分的适应症处于生物制剂空白阶段。也就是说，生物制剂在自免领域的渗透率还较低，这将是自免赛道的机遇。 目前，三生国健正全力推动核心产品的临床进度。据透露，该公司研发管线中共开展14个自免项目，包括5个临床III期项目，5个临床II期项目，2个临床I期项目，2个处于IND获批阶段项目。同时，在早期的研发布局中，有更多前沿的技术和产品储备。 据相关负责人介绍，公司在自免领域中有着较为全面和完整的布局，多个在研品种中进入II期、III期，预计今年开始每年都会有项目报产。 近几年外企相关自免类药物进入中国市场后实现翻倍增长，进一步认证了自免领域中有很多未被满足的领域，急需相关药物的开发和治疗。基于20多年在自免领域的布局和积累，三生国健具有先发优势，并在该领域持续深耕细作，以满足未来临床未被满足的需求。 创新产品——探索具有首创性或最佳性的新药 创新药领域一直流传着“三“十”定律”的说法，即一款创新药研发平均需要耗时10年，耗资至少10亿美元，成功率不足10%。其中有诸多难点需要被克服，例如：既要提升抗体的亲和力，提高血药浓度，又要提高分子的稳定性和靶向的精确性，减少不良反应。同时，一款候选药物即使在动物模型中表现优异，进入人体后也存在失败的风险，最终的临床结果存在很大的不确定性。 因而，如何更科学地进行早期立项就成了赢得全局的关键。对此，三生国健的研发策略集中在两个维度：一是在已被验证的成熟靶点上的布局，在剂型、疗效等方面进行优化探索，确保每年有新产品申报和上市，保障稳定的收益；二是在早研层面上，探索具有首创性的新药，以期在临床疗效上实现突破。 对于前者，三生国健目前有IL-17A、IL-4R、IL-5、IL-1β等单抗已经进入III期临床，都处于国内的第一梯队，产品的确定性较强，上市后预计能快速为公司带来收入增量。而对于后者，公司则精心挑选差异化潜力靶点，旨在通过研发具有首创性的新药，解决临床未满足的需求。 例如，近期三生国健递交了一款以BDCA2为靶点的药物的IND申请，用于治疗系统性红斑狼疮和皮肤型红斑狼疮，获国家药监局受理。 据悉，目前在全球范围内尚没有针对这一靶点的药物上市，在国内，三生国健也是第一个提交BDCA2抗体的企业。相关负责人表示，由于红斑狼疮现有的治疗方法还有不少局限性，表明治疗手段还有改进和提升的空间。BDCA2这一靶点具有与以往药物不同的作用机制，可以通过抑制炎症介质的产生来降低病程的活动性，因此是一种非常具有潜力的潜在疗法。 相关负责人表示，公司致力于开发具有临床需求和创新性的新靶点和新分子，着力打造国内具有竞争力的差异化自免管线。除自研外，公司未来也会考虑通过许可引进、投资并购等多种模式，多维度布局自免领域新技术、新产品和新平台。

近日，三生国健发布2024年半年度报告。2024年上半年实现收入5.97亿元，同比增长24.9%；归母净利润1.3亿元，同比增长36.7%；扣非净利润1.26亿元，同比增长50.81%。 这是三生国健自2019年以来，首次重回巅峰，并创下历史半年最高营收纪录。 自2022年决定剥离肿瘤管线开始，三生国健全力梭哈自免赛道，到如今轻装上阵，多款创新管线步入收获期，有望在即将爆发的中国自免赛道取得先机。 无惧竞争，三大核心产品持续放量 三生国健成立于2002年，前身是中信集团和兰生国健共同投资的生物医药高新技术企业。2014年-2016年，三生制药通过多次收购获得其97.78%的股份，并更名为三生国健。 作为中国第一批专注于抗体药物的创新型生物医药企业，三生国健拥有研、产、销一体化成熟平台，专注于单抗、双抗、多抗及多功能重组蛋白等新技术研究。 2019年，三生国健创下了11.77亿元的营收峰值，并于2020年成功登陆A股科创板，上市首日市值超过300亿元。 然而受疫情影响，上市后的三生国健业绩一蹶不振，2020年-2022年，营收分别为6.55亿元、9.29亿元、8.26亿元，其中2020年净利润甚至大幅亏损2.18亿元。 情况在2023年出现转机，当年实现了营收10.14亿元，同比增长22.84%；净利润2.95亿元，同比增长497.63%。业绩回暖的态势延续到了2024年，在竞争加剧的背景下，5.97亿元的营收创下了历史半年最高营收纪录，1.3亿元的净利润也是上市以来最高盈利水平。 三生国健2018年以来营收情况 图片来源：同花顺 推动业绩增长的因素有很多，最主要的原因是三大核心产品益赛普、赛普汀和健尼哌销量的增长。 益赛普用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病，是辉瑞原研药“依那西普”的生物类似药。2005年上市的益赛普比原研药获批时间早了5年，从而始终占据市场领先地位。 随着“3+N”集采政策的落地执行，近两年益赛普集采扩面执行范围逐步扩大。面对挑战，三生国健一方面主动下调价格拥抱集采，通过集采提高市场渗透率，惠及更多患者；另一方面推出预充针剂型，带动患者依从性和接受度提升。2024年上半年，益赛普实现3.3亿销售收入，同比增长9.4%。 赛普汀（伊尼妥单抗）是首个获批上市的国产HER-2单抗，属于曲妥珠单抗的me-too产品。上市以来，赛普汀已被纳入包括《中国临床肿瘤学会（COSO）乳腺癌诊疗指南》在内的多项诊疗指南与专家共识，不断积累的循证医学证据。2024年上半年，赛普汀实现销售收入1.6亿元，同比增长48.9%。 此外，赛普汀在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗、晚期一线治疗及HER2阳性肺癌、胃癌等泛HER2领域的应用均取得积极的研究进展，多项研究入选2024 ASCO年会。 健尼哌是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗产品，可用于预防肾移植引起的急性排斥反应，可与常规免疫抑制方案联用，能显著提高移植器官存活率，改善患者生存质量。2024年上半年实现了47.8%的收入增长。 三生国健的三款产品虽然已上市多年，还在创新药和生物类似药市场面临大量竞争，但依旧在上半年实现了强劲增长，其市场推广销售能力之强可见一斑。 但不可否认，其核心产品正在面临集采风险，主动降价也导致了整体毛利率下降。2024年上半年，毛利率73.33%，同比下降2.31%。因此，为实现业绩持续增长，三生国健必须尽快找到新的业绩点。 剥离肿瘤管线，梭哈千亿自免赛道 在资本市场持续低迷之下，国内医药领域投融资下滑，资本震荡传递到产业链上，让创新药企不得不重新考虑创新效率是否足够，回报是否充足，在研发管线布局上也变得更加聚焦，以追求更高的效率。 同时，国内创新药行业研发同质化、热门靶点管线内卷、源头创新能力不足等问题日渐突出。国内创新药在研管线高度集中在以EGFR、VEGF、HER2和PD-1为主的肿瘤靶向药物。以PD-1为例，目前国内获批上市的PD-1/L1单抗已达到了15款，同时还有数十款在研管线。 继续内卷已严重威胁到了中国创新药的生存。因此，在2022年初，三生国健提出聚焦自免领域战略，并决定剥离抗肿瘤管线。 与肿瘤相比，自身免疫性疾病的患病率虽然较低只有5-8%，但其病程长，无法被根治，一旦确诊就将伴随患者终生，是继糖尿病、心血管疾病外第三大慢性病。 根据美国自身免疫相关疾病协会统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病等。但是大多数自免疾病致病机制尚不明确，长期缺乏有针对性的治疗药物，存在极大的市场需求。 随着近年来自免领域创新药不断取得突破，全球自免药物市场规模快速增长，2022年达到1323亿美元，预计2030年全球市场规模将达到1767亿美元，成为仅次于肿瘤的第二大疾病市场。 但在国内，自免创新药尚处于起步阶段，根据弗若斯特沙利文数据，截止2020年，中国自免药物市场规模仅30亿美元。随着国内自免药物商业化进程的推进，国内自免市场有极大的提升空间。 中国自免药物市场规模（十亿美元） 来源：弗若斯特沙利文 在聚焦自免领域的战略下，三生国健通过对外授权，将非自免领域管线转让： 2023年4月，以首付款4.2亿元及后续权利金，将抗肿瘤项目602、609、705、眼科601A项目及丹生医药707项目独家授予给沈阳三生；同时还将重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（304R项目）所产出的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权力转让给沈阳三生，技术转让费9930万元。 2024年6月，三生国健再次发布公告，拟与沈阳三生签署《排他性许可协议》，拟将公司706、709、HBT-2002、QY-F10、QY-F11、QY-F07、QY-F02项目独家授予给沈阳三生。 在不断剥离管线的过程中，三生国健的研发投入也相应减少，2022年及2023年研发投入分别为3.3亿元及3.14亿元，较2021年的4.73亿元大幅收缩。但在2024年上半年，三生国健研发投入又恢复到2.09亿元，同比26.5%，其原因就是主要在研产品进入到了关键的临床后期阶段。 发力自免，4款在研管线步入收获期 半年报显示，三生国健研发管线中共开展14个自免项目，其中包括4款产品5个临床III期项目，5个临床II期项目，2个临床I期项目，2个处于IND获批阶段项目。 临床阶段产品主要开发的适应症和研发进展 图片来源：三生国健半年报 608（IL-17A） IL-17A单抗针对斑块状银屑病，尚无国产品类获批，与诺华制药的司库奇尤单抗及礼来的Ixekizumab为相同靶点的同类药物，市场空间广阔。目前治疗成人中重度斑块状银屑病的关键注册性III期临床达到主要终点，即将递交上市申请。相较于同靶点已上市产品，其诱导治疗（12周）和维持治疗（52周）疗效数据均具有有力的竞争优势。 610（IL-5） IL-5单抗针对18岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘维持治疗的附加治疗，具有全新的抗体可变区序列，目前尚无相同靶点抗体药物在国内上市。II期临床研究结果显示，疗效优于同靶点产品美泊利珠单抗和Reslizumab，上市后有望快速抢占市场。 611（IL-4R） IL-4R单抗能够通过特异性的结合IL-4Rα，阻断IL-4和IL-13的信号传导达到缓解特应性皮炎等疾病的作用。全球范围IL-4Rα靶点上市药物仅有普利尤单抗，同等剂量下611疗效有高于普利尤单抗的趋势，目前同靶点药物611进度领先，预计2026年申报上市。 613（IL-1β） IL-1β单抗针对急性痛风性关节炎，患者基数大，市场竞争格局良好。目前国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市，存在极大未满足需求，与同类靶点药物相比，613临床研究进度处于第一梯队，有望在2025年申报上市。 这四款自免领域创新药均有望在未来三年步入收获期，靶点对应的市场潜力大，竞争格局良好，目前要做的就是与时间赛跑，早一步上市就能获得更多的市场先机，更好地实现创新价值。 除此以外，三生国健还布局了具有临床需求和创新性的新靶点和新分子，并将通过 License in、投资并购等多种模式，打造有差异化、梯次合理的自免管线研发体系。2024年8月，早研项目抗BDCA2单抗626治疗系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤型红斑狼疮（CLE）适应症IND获得国家药监局受理，这也是国内首款申报临床的BDCA2抗体。 结语 在国内创新药整体浮躁、内卷的当下，三生国健在找准定位后，果断舍弃在肿瘤领域的同质化竞争，专攻自免领域，其研发战略值得国内创新药企借鉴。未来能否在自免领域取得先机，值得持续关注。 参考资料 1.三生国健半年报、公告 2.《自身免疫疾病｜千亿赛道风口再起，本土企业崛起在即》，猎药人俱乐部，2024年04月13日 3. 《三生国健：聚焦自免赛道，产品+管线并举构筑自免矩阵》，华福医药，2024年06月26日