PF-07264660

辉瑞（Pfizer）的PF-07275315注射液作为全球首款靶向IL-4、IL-13和TSLP的三特异性抗体药物，自2023年启动临床研究以来，其研发进展持续受到行业关注。4月10日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，该药物在国内获批新增适应症临床，拟用于成人中度至重度哮喘的治疗。图源：CDE官网PF-07275315的核心亮点在于它能同时精准打击IL-4、IL-13和TSLP这三种关键的炎症介质，IL-4和IL-13作为2型炎症反应的核心驱动因子，直接参与哮喘和特应性皮炎（AD）的发病过程。其中，IL-4通过激活B细胞生成IgE，并促进嗜酸性粒细胞的浸润；而IL-13则直接作用于气道上皮细胞，引发黏液分泌增加和气道高反应性。TSLP（胸腺基质淋巴生成素）作为一种由上皮细胞释放的“警报素”，在炎症级联反应的早期阶段扮演着关键角色。它能够激活树突状细胞，并推动Th2细胞的分化，从而进一步放大IL-4和IL-13的效应，加剧炎症反应，这种多靶点的设计使得PF-07275315在阻断炎症信号传导方面具有潜在的优势。现有单靶点药物，比如度普利尤单抗（针对IL-4和IL-13）和Tezepelumab（针对TSLP），虽然在治疗中表现出一定效果，但它们只针对单一炎症通路，可能在覆盖疗效范围上存在局限。相比之下，PF-07275315通过同时作用于IL-4、IL-13和TSLP三个关键靶点，理论上能够从炎症的早期启动阶段（TSLP）到下游效应阶段（IL-4和IL-13）全面阻断炎症信号。临床前研究表明，这种三靶点协同设计可以显著减少过敏相关的免疫反应（如Th2细胞活化）、降低过敏抗体（IgE）的生成，并抑制炎症细胞（如嗜酸性粒细胞）的聚集。PF-07275315的研发方向展现了辉瑞在炎症性疾病领域的战略规划。2024年6月，该药物首次在中国获得临床试验批准，用于治疗成人中度至重度特应性皮炎（AD）。随后在同年7月，辉瑞启动了一项国际范围的II期临床试验（NCT05995964）。这项研究采用随机、双盲、安慰剂对照的方式，计划招募340名国际受试者和40名中国患者，主要目标是评估第16周时湿疹面积和严重程度指数（EASI）改善≥75%的效果。辉瑞还推进了另一种药物PF-07264660（靶向IL-4/IL-13/IL-33）进入II期临床试验，这两种药物通过不同的炎症通路组合形成互补，进一步拓展了辉瑞在炎症性疾病领域的覆盖范围。IL-33作为一种与皮肤相关的炎症因子，在特应性皮炎中与瘙痒症状密切相关；而TSLP在哮喘中的作用更为突出，这种差异化的设计为未来适应症的扩展提供了可能性。在三抗药物领域，PF-07275315跑得相当快，已经在全球范围内处于领先地位。目前，只有赛诺菲的Sonelokimab（一种IL-17A/IL-17F双抗，处于临床III期）和罗氏的Restoret（靶点尚未公开，处于临床II/III期）比它更进一步。不过，这两款药物主要针对银屑病和眼科疾病，而PF-07275315则专注于呼吸和皮肤两大领域，形成了与众不同的竞争策略。在哮喘治疗方面，现有的生物制剂，比如奥马珠单抗（抗IgE）、美泊利珠单抗（抗IL-5）和Tezepelumab（抗TSLP），虽然已经上市，但它们都是单靶点药物。如果PF-07275315能在头对头的研究中证明自己在降低FeNO（一种炎症标志物）方面有更高的比例，或者在症状控制上更持久，那它可能会彻底改变哮喘治疗的游戏规则。哮喘患者常常同时患有特应性皮炎或过敏性鼻炎，而PF-07275315的多靶点特性可能对这些共病的管理也有额外的好处。市场前景方面，PF-07275315的目标适应症均属于高发慢性病领域。特应性皮炎全球患者约2.3亿，其中中重度患者占20%-30%；哮喘患者总数超过3.39亿，约5%-10%属于重度难治型。目前，度普利尤单抗（Dupixent）作为IL-4Rα抑制剂，在特应性皮炎和哮喘两个适应症上已实现年销售额超90亿美元（赛诺菲2022年报），这证明了多靶点策略的商业潜力。如果PF-07275315能在III期临床中证明其相对于现有疗法的优效性，特别是在对单抗/双抗应答不足的患者群体中展现突破，它有望快速占据市场份额。另外哮喘患者常常同时患有特应性皮炎或过敏性鼻炎，而PF-07275315的多靶点特性可能对这些共病的管理也有额外的好处。这意味着它不仅能治疗单一疾病，还能改善患者的整体健康状况，进一步扩大其市场潜力。从经济性角度看，三抗药物可能通过减少联合用药需求降低医疗成本。例如，中重度哮喘患者常需同时使用ICS-LABA（吸入性糖皮质激素-长效β2受体激动剂）和生物制剂，而PF-07275315若实现单药多效，可简化治疗方案并减少不良反应叠加风险。此外，其适应症拓展至哮喘，有望与辉瑞现有的呼吸道产品线（如肺炎疫苗、COPD药物）形成协同效应，增强市场竞争力。同其他药物一样，PF-07275315挑战依然存在。首先就是安全性问题，同时打击多个靶点的药物可能会带来一些风险，比如免疫抑制相关的风险。虽然I期试验（CTR20244855）在中国健康受试者中显示，单次静脉给药的耐受性良好，但长期用药对感染风险（比如疱疹病毒或呼吸道感染）的影响还需要更大样本的验证。然后是给药方式的问题。现在这个药物是静脉注射液，如果未来能开发出皮下注射或吸入剂型，可能会让患者更容易接受治疗，从而提高患者的依从性。还有一个难点是药效学研究。要找到一个平衡点，让三种靶点的抑制强度合适，避免过度免疫抑制。比如，如果完全抑制TSLP，可能会削弱黏膜屏障的免疫监视功能；而过度阻断IL-4/IL-13，可能会影响抗寄生虫的免疫反应。PF-07275315的研发历程体现了从机制创新到临床验证的科学逻辑，其跨适应症拓展则为慢性炎症疾病的治疗提供了新思路。随着II期数据的逐步披露和III期试验的推进，该药物有望成为哮喘和AD领域的重磅疗法。对于患者而言，这一创新药物的出现不仅意味着更多治疗选择，也象征着精准医学时代下多靶点治疗的无限可能。未来，随着三抗技术的成熟和适应症的扩大，我们或将见证更多“一药多效”的突破，重新定义复杂疾病的管理模式。信息来源：[1]CDE官网[2]A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Third-Party Open, Placebo-Controlled, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Pharmacodynamics Following Intravenous Dose of PF-07275315 in Chinese Healthy Adult Participants. AdisInsight. 2024-11-11.药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿